| GABA A receptor | |
|---|---|
| Jelölés | |
| EKT | 4COF |
| Információ a Wikidatában ? | |
A GABA A receptor egy ligandumfüggő ioncsatorna az idegrendszer kémiai szinapszisaiban , amely gátolja az idegi gerjesztés átvitelét, és amelyet a GABA (az agy fő neurotranszmittere ) szabályoz. Ez a GABA C receptor mellett egyike annak a két ionotróp GABA receptornak , amelyek felelősek a szervezet gamma-aminovajsavra adott válaszáért . A GABA-kötőhelyen kívül a receptorkomplex alloszterikus szegmenseket is tartalmaz, amelyek képesek megkötni a benzodiazepineket , barbiturátokat , etanolt , furoszemidet , neuroszteroidokat és pikrotoxint .
Az ionotróp GABA A receptorokat először 1987-ben izolálták a szarvasmarha agyából, majd megállapították, hogy szerkezetük két alegységből áll . Később azonban a molekuláris klónozási technikáknak köszönhetően számos különböző alegységet izoláltak, amelyek ennek a receptornak a részei lehetnek. Az alegységek listája hét különálló családot tartalmaz, amelyek közül sok egynél több fehérjét tartalmaz. Ezek a családok: α (6 izoforma ), β (három izoforma), γ (három izoforma) és δ , ε, π és θ (egy-egy izoforma). Az azonos családba tartozó izoformák aminosavszekvenciájában a homológia (hasonlóság) legalább 70%, míg a különböző családok tagjai között kevesebb, mint 40%; Az alegységek különféle kombinációiból kialakított receptorok tulajdonságainak részleteit lásd az 1. táblázatban.
Mindegyik működő GABA A receptor egy heteropentamer, ahol mind az öt alegység azonos tercier szerkezettel rendelkezik. Ez a struktúra egy nagy N-terminális domén jelenlétéből áll , amelynek jellemzője az ilyen típusú receptorok esetében a két ciszteinmaradék közötti diszulfidhíd ( az úgynevezett "cys-cys-hurok") - ez egy jellemző. minden ioncsatorna receptorra jellemző. Az N-terminális doménen is számos kötőhely található a különböző ligandumok számára , és egy hely, amely aktiválja a receptort, amikor GABA molekulák kötődnek hozzá .
Az N-terminális domént négy transzmembrán domén (TM1-4) követi, amelyek közül a TM2 bevezeti az ioncsatorna lumenének belső bélését. A TM3 és TM4 domének között egy nagy intracelluláris régió található, amely a protein kinázok általi foszforilációhoz használt szegmenseket, valamint számos rögzítő és vezető fehérje kapcsolódási helyeit tartalmazza. A TM4 tartomány mögött egy nagyon rövid C-terminál található. Általánosságban elmondható, hogy egy alegység harmadlagos szerkezetét alkotó aminosavak száma körülbelül 400.
A GABA A receptor alegységtípusok nagy száma (összesen 16) nagyszámú, szerkezetileg eltérő GABA A receptort eredményez, amelyek elméletileg ezek által képződhetnek. De gyakorlatilag in vivo a funkcionális GABA A receptorok sokfélesége sokkal kisebb. Az összetett molekuláris biológiai vizsgálatoknak köszönhetően kiderült, hogy az alegységek mely kombinációi alkothatnak működőképes GABA A receptorokat – lásd 1. táblázat. Megjegyzendő, hogy a táblázatban felsorolt receptorok mesterségesen szintetizált, normálisan működő formája jelenleg nem található meg az agyban.
A rekombináns GABA A receptorokkal végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a GABA A receptorok funkcionális tulajdonságait nagymértékben meghatározza a receptor alegységek összetétele. Általában a következő törvényszerűségek tekinthetők bizonyítottnak:
Jelenleg úgy gondolják, hogy a GABA A receptor GABA-kötő szegmense mind az α, mind a β alegység aminosavait tartalmazza. Ugyanakkor a β-alegység összetételében a GABA kötőhely kialakításához két domén kritikus, amelyek az Y G Y T aminosavakat tartalmazzák (egybetűs kód, lásd az " aminosav " cikket) - a β 2 alegység 157-160. oldalláncai (a továbbiakban a betű az egybetűs kódú aminosavakat jelöli, a szám a molekula láncában lévő aminosavak száma, az N-terminálistól kezdve); és Y G S Y a 202-205. Egyes elméletek szerint azonban ez utóbbi domén az ioncsatorna nyitása során a konformációs transzfer mechanizmusához köthető, és nem magához a GABA kötőhelyhez. A fent felsorolt aminosavak kölcsönhatásba lépnek az α 1 alegység F 64, R 66, S 68, R 120 aminosavaival - így az α- és α-alegységek érintkezési felületén képződik a GABA-kötő szegmens.
Rekombináns receptor vizsgálatok kimutatták, hogy az α- és γ-alegységek egyidejű jelenléte szükséges az GABA A receptor alloszterikus szabályozásának lehetőségéhez a benzodiazepinek által . Számos kritikus aminosav-oldalláncot azonosítottak, a H 101-et az α 1 alegységben és az F 77 γ 2 alegységet, amelyek befolyásolják a kötési aktivitást.
Emellett a γ 2 alegység T 142 maradéka is fontos szerepet játszik , ami befolyásolja a benzodiazepinek hatékonyságát. Érdekes módon a γ 2 alegység F 77 maradéka homológ az α 1 alegység F 64 aminosavával , amely aktívan befolyásolja a GABA hatását. Így az α- és y-alegységek közötti felületen elhelyezkedő benzodiazepin-kötő szegmens egy agonista kötőhelyből (azaz GABA-ból) fejlődhetett ki.
A natív receptort alkotó alegységek halmaza, különös tekintettel a γ és α alegységek különböző izoformáira , szintén befolyásolhatja a benzodiazepinek farmakológiáját. A benzodiazepin sorozat ligandumai részleges vagy teljes agonistákként működhetnek, fokozva a GABA hatását; antagonistákként, amelyek nincsenek hatással a GABA hatására, de megakadályozzák a benzodiazepin agonisták hatását; és részleges vagy teljes inverz agonistákként, amelyek gátolják a GABA általi receptoraktivációt azáltal, hogy a benzodiazepin helyre hatnak. Az inverz agonisták hatása benzodiazepin antagonistákkal gátolható. Az α1 és β i γ 2 alegységeket tartalmazó receptorok (ahol i=1-3) nagy affinitással rendelkeznek a benzodiazepinek, a diazepam , a CL218872 és a zolpidem iránt (gyakran nevezik első típusú receptoroknak vagy ligandumoknak). A CL218872 és a zolpidem sokkal kisebb affinitást mutat az α 2 -α 3 és α 5 β és γ 2 alegységeket tartalmazó receptorokhoz (II. típusú receptorok). A receptorok következő csoportja, az α4- és α6βіγ2 receptorok diazepam-érzéketlenek, de képesek megkötni a részleges inverz agonistát, a Ro-15-4513-at. Az α 4 és α 6 alegységekből hiányzik az α1 számára kritikus H101 aminosav , amelyet agrinin helyettesít . Az ilyen diazepam-érzékeny receptorokat 3-as típusú receptoroknak nevezik.
Először azt hitték, hogy a receptor β-alegységei farmakológiailag inaktívak; a legújabb vizsgálatok azonban kimutatták, hogy jelenlétük a natív receptorban kritikus feltétele annak működésének, és a β-alegységek különböző konformációi befolyásolhatják azon ligandumok hatását, amelyek nem kapcsolódnak közvetlenül ezekhez az alegységekhez (például a loreclesol hatásai). ). A GABA A receptor ligandumok β-alegységei által a GABA A receptor ligandumok hatását jelenleg ismert összes olyan esetben, amikor a receptorválasz különbsége ugyanazon aminosav - a TM 290. pozíciójában lévő - mutációiból (vagyis szubsztitúcióiból) adódik. 2 szegmens . A β 1 alegység esetében ezt a helyet a szerin foglalja el , és a loreklesol hatása nem változik vagy gátolja; a β 2 alegység esetében ezen a helyen található az aszparagin , ami jelentősen felerősíti (növeli) a loreklesol és számos más vegyület hatását.
Egy másik aminosav, amely erősen befolyásolja az αβ-t körülvevő GABA A receptorok érzékenységét, a H 267, amely a TM 2 domén külső részén található . Ez a hisztidin a Zn 2+ kötő szegmens részét képezi , így a receptor érzékeny a cinkionok gátlására körülbelül 100 nM koncentrációban. Ennek az aminosavnak a lokalizációja a receptor kloridcsatornájában, valamint az a tény, hogy a kétértékű cinkkation bejuthat az egyértékű anionok átjutására alkalmas csatornába, függetlenül attól, hogy a receptor aktiválva van-e vagy sem, a receptor lokalizációjának jele. a receptor molekula ionszelektív része és a csatorna nyitó mechanizmusa a receptor ellentétes végén.
| Alegység kombináció | Eloszlás és tulajdonságok |
| α 1 βγ 2 | A leggyakoribb izoforma, az összes GABA A receptor ~40%-a; széles körben elterjedt az idegrendszer kémiai szinapszisaiban . |
| α 2 βγ 2 | Elég gyakori, szintén elterjedt. |
| α 3 βγ 2 | Nem olyan gyakori, mint az előző kettő, de elterjedt. |
| α 4 βγ 2 /δ | Viszonylag ritka, a hippocampusban és a thalamusban található. Esetleg extraszinaptikus receptor. |
| α 5 βγ 2 | Viszonylag ritka, a hippocampusban található. |
| α6βγ2/δ | Csak a kisagy szemcsés rétegében és a cochlea idegsejtjeiben található. Esetleg extraszinaptikus receptor. |
| α 1 α 2-6 βγ 2 | Az α-alegység két különböző formáját tartalmazó receptorok valószínűleg nagyon ritkák, ha egyáltalán, egy ilyen kombináció képes funkcionális receptor kialakítására. Létezésük a szelektív szérumot használó immunreakciók eredményei alapján vitatható. |
| α 2 α 3-6 βγ 2 | Viszonylag ritka, ha egyáltalán képes funkcionális receptorok kialakítására. |
| α 3 α 4-6 βγ 2 | Viszonylag ritka, ha egyáltalán képes funkcionális receptorok kialakítására. |
| természetes agonista | GABA |
| Szelektív agonista | izoguvacin |
| Antagonista | Pikrotoxin |
| Szelektív antagonista | Bikukullin |
| Modulátorok: benzodiazepinek | Potencírozás |
| Barbiturátok | Potencírozás |
| Zn 2+ (IC 50 ) | Gátlás (αβ - 100-500 nM; αβγ - 100-500 mM) |
| Neuroszteroidok | Potencírozás/gátlás |
| GABA hatékonyság ( EU 50 ) | 2-30 μM |
| A csatornán áthaladó ionok | Cl - és HCO 3 - |
| Receptor aktiválása | Gyors (ezredmásodperc) |
| Deszenzitizáció | gyors és mély |
| Csatorna vezetőképesség | 25-32ps |
A következő alegységek léteznek [1] :