A paramutáció ugyanazon lókusz két alléljének kölcsönhatása , amelyben az egyik allél a másik allélben öröklődő változásokat okoz [1] . Ezek a változások a DNS-metiláció mintázatának megváltozását vagy a hisztonok módosulását jelenthetik [2] . Az ezeket a változásokat kiváltó allélt paramutagénnek, az epigenetikailag változó allélt pedig paramutálhatónak nevezzük [1] . Egy paramutálható allél megváltozott expressziós szinttel rendelkezhet , ami megmaradhat az adott allélt öröklő utódokban, még a paramutagén allél hiányában is [1] . Paramutációk előfordulhatnak például genetikailag azonos növényekben , amelyek teljesen eltérő fenotípust mutatnak [3] .
Bár a parmutáció jelenségét főként kukoricán tanulmányozták , más szervezetekben is leírtak parmutációt, köztük olyan állatokat , mint a Drosophila melanogaster gyümölcslégy és az egér [1] [4] . Bár széles körben elterjedt, a parmutációra kevés példa van, és mechanizmusaik nem teljesen ismertek.
Az első leírást arról, amit parmutációnak nevezhetünk, William Batson és Caroline Pellew írt 1915-ben . Leírtak egy "törpe" ( angol rogue ) borsót, amely "törpeségét" továbbadta az utódoknak [5] . A parmutáció első hivatalos leírását azonban R. A. Brink ( eng. RA Brink ) készítette a Wisconsin-Madison Egyetemről 1950-ben kukoricanövényeken [5] . Megfigyelte, hogy a kukorica red1 ( r1 ) lókuszában lévő specifikus alacsony expressziójú allélok, amelyek a kukoricának vörös színt adó transzkripciós faktort kódolnak , örökletes változásokat okozhatnak a magasan expresszált allélekben, amelyek alacsony expressziójúakká teszik őket. Gyenge expressziós szintek maradnak fenn, amikor ezeket az allélokat továbbadják az utódoknak, és ezek viszont csökkenthetik más allélok expressziós szintjét (ezt a jelenséget másodlagos paramutációnak nevezik). Brink kimutatta, hogy egy paramutagén allél hatása több következő generációra is átörökíthető [1] .
Azokat az allélokat, amelyek más allélekben öröklődő változásokat okozhatnak, paramutagénnek, a megváltozó alléleket pedig paramutálhatónak nevezik. Azokat az allélokat, amelyek nem vesznek részt ezekben a kölcsönhatásokban, semlegesnek nevezzük. Ha ugyanabban az organizmusban paramutagén és paramutálható allélek vannak jelen, a paramutabilis allél paramutagénné válik, és több generáción keresztül megőrzi parmutagén hatását. A leírt transzformáció során a DNS -ben nem történik változás , azonban a paramutagén és a paramutálható allélek epigenetikai jellemzőiben (ideértve a DNS- metilációt is) különböznek. Jellemzően a paramutálható allél aktívan íródik át , míg a paramutagén allél alig vagy egyáltalán nem íródik át. A parmutáció első leírt és legjobban tanulmányozott példája a kukorica r1 lókusz. Az ezen a lókuszon található gén , amikor átíródik, transzkripciós faktort hoz létre, amely serkenti az antocianinok termelődését , amitől a szemek lilás színűvé válnak. Ennek a lókusznak az egyik B' allélja a másik allél, a BI metilációját okozhatja. A metilezés csökkenti a transzkripciót és ennek megfelelően az antocianin szintézis szintjét. Ezek az allélok nem különböznek a DNS-szekvenciákban, de különböznek a DNS-metiláció mértékében. A többi paramutációhoz hasonlóan a BI allél B' alléllá történő átalakulása stabil és örökölhető. További hasonló példák a parmutációra néhány más kukoricalókusz, valamint az Arabidopsis thaliana modellnövény és a transzgénikus petúnia esetében [6] [7] [8] . Paramutációkat írtak le a Drosophila melanogaster , a Caenorhabditis elegans féreg és az egér [1] [4] [9] esetében is .
A parmutációk példájaként tekintsük a Kit parmutációt egereknél . A Kit gén egy tirozin kináz receptort kódol , amely olyan fejlődési folyamatokban vesz részt, mint a vérképzés , a csírasejt- differenciálódás és a melanogenezis . A Kit homozigóta deléciója halálos, a heterozigóta egereknek fehér a farka. A heterozigóta szülők fehér farka megmarad a vad típusú genotípussal (Kit +/+ ) rendelkező utódaikban . Kimutatták, hogy ebben az esetben a parmutáció az RNS -nek köszönhető: a fehérfarkú homozigóta spermájából származó, vad típusú RNS- t tartalmazó, megtermékenyített petesejtbe injektálás vagy a Kit átiratból képződött RNS egy fehérfarkú fenotípus [10] .
Bár a paramutációk előfordulásának specifikus mechanizmusai a különböző organizmusokban eltérőek, ezek epigenetikai módosulásokon és RNS elnémításon alapulnak [1] .
A kukorica r1 lókusz esetében a paramutagén B' allélt a kódoló régió közelében lévő tandem ismétlődések régiójának DNS-metilációja jellemzi , és amikor a paramutálható BI allél paramutagénné válik, jellegzetes DNS-metilációs mintázatot kap [11]. . A DNS-metiláció sikeres átviteléhez számos, RNS-függő RNS-polimerázokat kódoló génre van szükség és az RNS-csendesítési útvonal más fehérjéire, így megerősítve, hogy a paramutációt az endogén RNS-csendesítés közvetíti [1] . Ezt a hipotézist alátámasztja a kis interferáló RNS -transzkripció jelenléte a tandem ismétlődő régióból. Az olyan állatokban, mint a D. melanogaster , a parmutációkat a piRNS közvetítheti [4] . Azt is kimutatták, hogy bizonyos esetekben a DNS-metiláció mellett a metilált DNS hisztonmódosításai is szükségesek a parmutációk megvalósításához, így a parmutációkhoz hisztonmódosító fehérjékre is szükség lehet [2] [9] . Felmerült, hogy hiszton módosításokra lehet szükség a parmutációk fenntartásához [2] . Meg kell azonban jegyezni, hogy lehetetlen megmagyarázni a paramutációk összes tulajdonságát az RNS-elnémítás fogalmával, így más mechanizmusok is szerepet játszhatnak a parmutációkban [7] .
Feltételezték, hogy viszonylag kevés gén mutat parmutációt egyetlen populációban , mivel a paramutagén allélok nagy penetranciája akár egy paramutagén, akár egy paramutálható allél megtartásához vezethet. A paramutációk azonban fennmaradhatnak azokon a lókuszokon, ahol a paramutagén allél alacsony penetranciája van. Ezt a növénynemesítőknek figyelembe kell venniük [3] .
Mivel parmutációkat és azokhoz hasonló jelenségeket írtak le olyan állatokban, mint a Drosophila és az egerek, feltételezhető, hogy a parmutációk hozzájárulhatnak a nem mendeli öröklődésű emberi örökletes betegségek kialakulásához [12] .