Neuregulin-1

A neuregulin-1 ( Eng.  Neuregulin 1 ; NRG1 ) egy fehérje, amelyet az izoformok és a szervezetben végzett funkciók bősége jellemez. A fehérje szerkezetét a 8. kromoszómán található azonos nevű gén (NRG1) határozza meg. A neuregulin-1 mellett léteznek a neuregulin-2 , neuregulin-3 és neuregulin-4 fehérjék, amelyeket az NRG2 , NRG3 és NRG4 gének kódolnak, és egyesülnek a neuregulin családban . A neuregulin-1 izoformák a legtöbbet tanulmányozott és számos fehérje ebbe a családba. Számos funkciót látnak el az embriogenezis során , részt vesznek a szív fejlődésében, a Schwann-sejtek és oligodendrociták differenciálódásában , valamint az idegsejtek fejlődésének egyéb folyamataiban; részt vesznek a neuromuszkuláris csomópontok létrehozásában is . [1] Feltételezték, hogy a neuregulin-1 megvédi az agyat a stroke következményeitől , valamint az NRG1 gén valószínűsíthető összefüggését a skizofrénia kialakulásával. [2] A neuregulin-1 aktiválja az ErbB receptorcsaládot .

A neuregulin-1 izoformáinak sokféleségét az alternatív RNS - splicingnek köszönheti . 2004-re 6 típusú fehérjét ismertek, római számokkal I-től VI-ig. A neuroregulinok első három típusának saját neve van:

• I-es típusú NRG1  – Heregulin, NEU differenciációs faktor (NDF) vagy acetilkolin receptort indukáló aktivitás (ARIA)
• II. típusú NRG1  – glia növekedési faktor-2 (GGF2);
• III. típusú NRG1  – Szenzoros és motoros neuronokból származó faktor (SMDF);

A fennmaradó három típust 2004-ben azonosították, és nincs saját nevük. [3]

A felfedezés és a kutatás története

A NEU/ERBB2 proto-onkogén egy olyan molekula szintézisét kódolja, amely szorosan kapcsolódik az epidermális növekedési faktor receptorhoz ( EGFR ). A NEU-t eredetileg a perifériás idegrendszer daganataiban a domináns transzformáló génként azonosították, amelyet patkányembriók transzplacentális N-etil-nitrozil-karbamidnak való kitettsége okozott. A NEU karcinogenezisre való fogékonyságának időszaka, amely a terhesség közepére esik, egybeesett ennek a génnek az idegrendszerben történő expressziós időszakával, ami arra utalt, hogy létezik egy endogén ligand, amely aktiválja a NEU-t egy bizonyos fejlődési szakaszban. Ezt a ligandumot, amelyet heregulinnek (más néven I-es típusú NRG1) neveznek, egy 44 kilodaltonos (kDa) glikoprotein, Holmes és munkatársai írták le. 1992-ben. [4] Felfedezték a heregulin fehérje splice variánsait, az úgynevezett "béta-heregulineket". 1997-ben Meyer és munkatársai megjegyezték, hogy az NRG1 gén alternatív splicingje a neuregulin fehérje három fő izoformáját eredményezi, amelyek eltérő doménszerkezettel rendelkeznek. [5] Valamennyi neuregulinnek van EGF - szerű doménje.

2004-ben 10 új NRG1 splice variánst azonosítottak felnőtt és magzati emberi agyszövetek kiegészítő DNS-elemzései során. [3] Az eredeti N-terminálisokkal rendelkező, felfedezett fehérjék közül hármat NRG1 IV. típusnak, NRG1 V. típusnak, NRG1 VI. típusnak neveztek el.

2005 novemberéig 13 tanulmányt publikáltak, amelyek az NRG1 gén 6 egynukleotidos polimorfizmusát kapcsolták össze a skizofrénia kialakulásának kockázatával. E vizsgálatok metaanalízise megerősítette a gén és a betegség közötti összefüggést. [2]

Szerep a betegségekben

Erős bizonyíték van arra, hogy az NRG1 csak egy a sok gén közül, amelyek részt vesznek a skizofrénia patogenezisében . [2] [6] A megnövekedett betegségkockázattal összefüggő deCODE (izlandi) haplotípust Stefanson és munkatársai azonosították. 2002-ben a génszekvencia 5' végén. [7] 2006-ban összefüggést találtak a haplotípusban szereplő SNP8NRG243177 deCODE allél és a neuregulin-1 4-es típusú fehérje (IV. típusú NRG1) fokozott expressziója között a skizofrén betegek agyszövetében. [8] [9]

Egy 2243 egészséges újonc bevonásával végzett vizsgálatban két NRG1 gén polimorfizmust társítottak a mozgó tárgyak gördülékeny nyomon követésének csökkenésével. [10] A mozgó tárgyak nyomon követése során tapasztalt károsodott szemmozgás a skizofrénia egyik feltételezett endofenotípusa . A legvalószínűbb, hogy ez a fehérje az idegsejtek szinaptikus kapcsolatainak növekedéséhez kapcsolódik.

Jegyzetek

1. ↑ Vartanian T, Fischbach G, Miller R. (1999) A gerincvelői oligodendrociták fejlődésének kudarca neuregulin hiányában egerekben. Proc Natl Acad Sci USA. 96(2):731-5. PMID 9892702 a cikk teljes szövege közkincs  (eng.)
2. ↑ 1 2 3 Li D, Collier DA, He L. (2006) A metaanalízis a neuregulin 1 (NRG1) gén erős pozitív kapcsolatát mutatja a skizofréniával. Hum Mol Genet; 15(12):1995-2002. PMID 16687441
3. ↑ 1 2 Steinthorsdottir, V.; Stefansson, H.; Ghosh, S.; Birgisdottir, B.; Bjornsdottir, S.; Fasquel, AC; Olafsson, O.; Stefansson, K.; Gulcher, JR (2004) Az NRG1 több új transzkripciós iniciációs helye. Gene 342: 97-105 PMID 15527969
4. ↑ Holmes, W.E.; Sliwkowski, M.X.; Akita, RW; Henzel, WJ; Lee, J.; Park, JW; Yansura, D.; Abádi, N.; Raab, H.; Lewis, GD; Shepard, HM; Kuang, W.-J.; Wood, W.I.; Goeddel, DV; Vandlen, RL (1992) A heregulin azonosítása, a p185(erbB2) specifikus aktivátora. Science 256: 1205-1210 PMID 1350381
5. ↑ Meyer, D.; Yamaai, T.; Garratt, A.; Riethmacher-Sonnenberg, E.; Kane, D.; Theill, L. E.; Birchmeier, C. (1997) A neuregulin izoform-specifikus expressziója és funkciója. Development 124:3575-3586 PMID 9342050
6. ↑ Az NRG1 összes publikált skizofrénia-szövetségi tanulmányának génáttekintése Archiválva : 2007. szeptember 27. - "Az összes genetikai asszociációs tanulmány áttekintése az NRG1 szerepével kapcsolatban a skizofrénia kialakulásában", SchizophreniaGene adatbázis, Schizophrenia Research Forum webhely .
7. ↑ Stefansson H, Sigurdsson E, Steinthorsdottir V, Bjornsdottir S, Sigmundsson T, Ghosh S, Brynjolfsson J, Gunnarsdottir S, Ivarsson O, Chou TT, Hjaltason O, Birgisdottir B, Jonsson H, Gudnadottir VG, Bjornsdottir, Gudnadottir VG, Gudnadottir VG, Ghosh A A B, Ingason A, Sigfusson S, Hardardottir H, Harvey RP, Lai D, Zhou M, Brunner D, Mutel V, Gonzalo A, Lemke G, Sainz J, Johannesson G, Andresson T, Gudbjartsson D, Manolescu A, Frigge ML , Gurney ME, Kong A, Gulcher JR, Petursson H, Stefansson K. (2002) Neuregulin 1 and susceptibility to schizophrenia. Am J Hum Genet. 71(4):877-92 PMID 12145742 nyílt hozzáférésű teljes szövegű cikk 
8. ↑ Law AJ, Lipska BK, Weickert CS, Hyde TM, Straub RE, Hashimoto R, Harrison PJ, Kleinman JE, Weinberger DR. (2006) A neuregulin 1 transzkriptumok eltérően expresszálódnak skizofréniában, és a betegséghez kapcsolódó 5' SNP-k szabályozzák. Proc. Natl. Acad. Sci. US A. 103(17):6747-52. PMID 16618933 teljes szöveg nyilvánosan archiválva : 2007. október 1. a Wayback Machine -nél 
9. ↑ Hall J, Whalley HC, Job DE, Baig BJ, McIntosh AM, Evans KL, Thomson PA, Porteous DJ, Cunningham-Owens DG, Johnstone EC, Lawrie SM. (2006) A neuregulin 1 variáns kóros kérgi funkcióval és pszichotikus tünetekkel társul. Nat Neurosci . 9(12):1477-8. doi:10.1038/nn1795 PMID 17072305
10. ↑ Smyrnis N., Kattoulas E., Stefanis NC, Avramopoulos D., Stefanis CN, Evdokimidis I. A  skizofréniával kapcsolatos neuregulin-1 egynukleotidos polimorfizmusai hiányos sima szemek követéséhez vezetnek:  fiatal  férfiak nagy mintája . - 2009. - december. - doi : 10.1093/schbul/sbp150 . — PMID 19965935 .

Linkek

• NEUREGULIN 1; NRG1 - oldal az OMIM  genetikai katalógusában
• Stroke és  neuregulin – A neuregulin-1 hatásai stroke-ban.  (Angol)
• A pszichózishoz, a kóros agyaktivációhoz és az  IQ -hoz kapcsolódó funkcionális neuregulin-variáns A neuregulint skizofréniával összekapcsoló tanulmányok áttekintése. A Skizofrénia Kutató Fórum honlapja .
•  Megtalálták a skizofrénia génkapcsolatát
• A neuregulin-1 asszociációja a skizofréniával: metaanalízis  - hírek a molbiol.ru-ról.