| Leflunomid | |
|---|---|
| Kémiai vegyület | |
| IUPAC | 5-metil- N- [4-(trifluor-metil)-fenil]-izoxazol-4-karboxamid |
| Bruttó képlet | C12H9F3N2O2 _ _ _ _ _ _ _ _ _ |
| Moláris tömeg | 270,207 g/mol |
| CAS | 75706-12-6 |
| PubChem | 3899 |
| gyógyszerbank | APRD00205 |
| Összetett | |
| Osztályozás | |
| ATX | L04AA13 |
| Farmakokinetika | |
| Biológiailag hozzáférhető | 80% |
| Plazmafehérje kötődés | >99,3% |
| Anyagcsere | Máj, gasztrointesztinális nyálkahártya |
| Fél élet | 2 hét |
| Kiválasztás | Epe, vese |
| Adagolási formák | |
| Anyag-por; filmtabletta | |
| Az adagolás módjai | |
| belül | |
| Más nevek | |
| Arabloc, Elafra, Lunava, Repso, Arava, Leflide, Leflunomide, Ralef, Elafra. | |
| Médiafájlok a Wikimedia Commons oldalon | |
A leflunomid (eredeti kereskedelmi név Arava ) egy betegségmódosító (kiindulási) reumaellenes gyógyszer, amelyet a rheumatoid arthritis és az arthritis psoriatica kezelésére használnak . Antiproliferatív, immunmoduláló ( immunszuppresszív ) és gyulladáscsökkentő hatása van. Szerepel a létfontosságú és esszenciális gyógyszerek listáján .
A leflunomid aktív metabolitja , a teriflunomid (más néven A771726 ) gátolja a dihidroorotát-dehidrogenáz enzimet, és antiproliferatív hatású. A teriflunomid in vitro gátolja a T-limfociták mitogén által kiváltott proliferációját és DNS-szintézisét. A teriflunomid antiproliferatív hatása nyilvánvalóan a pirimidin bioszintézis szintjén nyilvánul meg, mivel uridin hozzáadása a sejttenyészethez megszünteti a teriflunomid gátló hatását. Radioizotóp ligandumok felhasználásával kimutatták, hogy a teriflunomid szelektíven kötődik a dihidroorotát-dehidrogenáz enzimhez, ami megmagyarázza, hogy képes gátolni ennek az enzimnek a munkáját és a limfociták proliferációját a G 1 stádiumban . Ugyanakkor a teriflunomid gátolja az interleukin-2 receptorok, valamint a sejtciklushoz kapcsolódó Ki-67 és PCNA magantigének expresszióját.
A leflunomid terápiás hatását az autoimmun betegségek, köztük a rheumatoid arthritis számos kísérleti modelljében kimutatták.
Orális beadás után a gyógyszer 82-95%-a felszívódik. Az étkezés nem befolyásolja a leflunomid felszívódását. A leflunomid gyorsan metabolizálódik a teriflunomid aktív metabolitjává (A771726). A teriflunomid Cmax-értéke az egyszeri adag bevétele után 1-24 órán belül alakul ki. A plazmában a teriflunomid gyorsan kötődik az albuminhoz. A teriflunomid kötetlen frakciója 0,62%. A teriflunomid kötődése változékonyabb és enyhén csökkent rheumatoid arthritisben vagy krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél.
A teriflunomid hosszú felezési ideje (T1 /2 ) miatt a kezelés kezdetén 100 mg-os telítő adagot kell alkalmazni 3 napig. Ez lehetővé teszi, hogy gyorsan elérje a teriflunomid plazmakoncentrációjának egyensúlyi állapotát. A teriflunomid farmakokinetikai paraméterei lineárisak, ha 5 mg és 25 mg közötti dózisokban alkalmazzák. Ezekben a vizsgálatokban a klinikai hatás szorosan összefügg a teriflunomid plazmakoncentrációjával és a leflunomid napi adagjával. 20 mg/nap dózis mellett a teriflunomid átlagos plazmakoncentrációja egyensúlyi állapotban 35 µg/ml.
A leflunomid gyorsan metabolizálódik a bélfalban és a májban egy fő metabolittá, a teriflunomiddá és számos kisebb metabolittá, beleértve a 4-trifluor-metil-alanint. A leflunomid teriflunomiddá történő biotranszformációját és magának a teriflunomidnak az ezt követő metabolizmusát számos enzim szabályozza, és mikroszomális és más sejtfrakciókban fordul elő.
A plazmában, vizeletben és székletben nyomokban meghatározzák a leflunomidot. A teriflunomid kiválasztása lassú, és 31 ml/óra clearance-e jellemzi. T 1/2 - körülbelül 2 hét.
Hemodializált betegeknél a gyógyszer kiválasztódása gyorsabb, a T 1/2 pedig rövidebb. Nincsenek adatok a gyógyszer farmakokinetikájáról májelégtelenségben szenvedő betegeknél. A 18 év alatti betegek farmakokinetikáját nem vizsgálták. Idős betegeknél (65 éves és idősebb) a farmakokinetikai adatok megközelítőleg megfelelnek az átlagos korcsoportnak.
Alapvető gyógyszerként aktív rheumatoid arthritis kezelésére a betegség tüneteinek csökkentése és az ízületek szerkezeti károsodásának késleltetése érdekében [1] [2] .
A kezelés napi 100 mg telítő adaggal kezdődik 3 napon keresztül. Fenntartó adagként 10 mg-tól 20 mg-ig terjedő adagokat írnak fel naponta egyszer. A terápiás hatás a beadás kezdetétől számított 4-6 hét elteltével jelentkezik, és 4-6 hónapon belül fokozódik. A tablettákat egészben kell lenyelni, elegendő mennyiségű folyadékkal. A 65 év feletti betegeknél nincs szükség dózismódosításra.
A mellékhatások becsült gyakoriságának osztályozása: tipikus - 1-10%, atipikus - 0,1-1%, ritka - 0,01-0,1%, nagyon ritka - 0,01% vagy kevesebb.
A szív- és érrendszer oldaláról: jellemző - emelkedett vérnyomás. Az emésztőrendszer részéről: jellemző - hasmenés, hányinger, hányás, étvágytalanság, szájnyálkahártya elváltozások (aphtos szájgyulladás, ajkak fekélyesedése), fájdalom a hasüregben, megnövekedett májenzimszint (különösen ALT, ritkábban) - GGT, alkalikus foszfatáz, bilirubin); ritka - hepatitis, sárgaság, kolesztázis; nagyon ritka - májelégtelenség, akut májelhalás. A mozgásszervi rendszerből: tipikus - tendovaginitis; atipikus - a szalagok szakadása. Bőrgyógyászati reakciók: tipikus - hajhullás, ekcéma, száraz bőr; atipikus - Stevens-Johnson szindróma, Lyell-szindróma, erythema multiforme.
A vérképző rendszer részéről: tipikus - leukopenia (leukociták több mint 2000/mkl); atipikus - vérszegénység, thrombocytopenia (a vérlemezkék száma kevesebb, mint 100 000 / μl); ritka - eosinophilia, leukopenia (leukociták kevesebb, mint 2000/µl), pancytopenia; nagyon ritka - agranulocitózis. A hematológiai rendellenességek kialakulásának kockázata megnő a mielotoxikus gyógyszerek közelmúltbeli, egyidejű és későbbi alkalmazásakor.
Allergiás reakciók: tipikus - bőrkiütés (beleértve a makulo-papulárist is), viszketés; atipikus - csalánkiütés; nagyon ritka - anafilaxiás reakciók.
Az anyagcsere folyamatok részéről: enyhe hyperlipidaemia, hypophosphataemia, csökkent húgysavszint. Laboratóriumi adatok (klinikailag nem igazolt) a laktát-dehidrogenáz, kreatin-foszfokináz enyhe növekedését jelzik. Egyéb: nagyon ritka - súlyos fertőzések és szepszis kialakulása; rhinitis, bronchitis és tüdőgyulladás kialakulása lehetséges. Immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásakor megnő a rosszindulatú és egyes limfoproliferatív folyamatok kialakulásának kockázata. Nem zárható ki a spermiumkoncentráció, a spermiumok összszámának és mozgékonyságának reverzibilis csökkenése.
A gyógyszer ellenjavallt olyan fogamzóképes korú nőknél, akik nem alkalmaznak megfelelő fogamzásgátlást. A leflunomiddal kezelt férfiakat figyelmeztetni kell a gyógyszer lehetséges magzattoxikus hatására és a megfelelő fogamzásgátlók alkalmazásának szükségességére.
A gyógyszer nem írható fel terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nőknek, akik nem használnak megbízható fogamzásgátlót . A kezelés megkezdése előtt meg kell győződni arról, hogy nincs terhesség. A betegeket tájékoztatni kell, hogy ha terhesség gyanúja merül fel, azonnal forduljon orvoshoz és végezzen terhességi tesztet. Ha a teszt pozitív, az orvosnak tájékoztatnia kell a beteget a magzatot érintő lehetséges kockázatokról. Azoknak a nőknek, akik leflunomidot szednek és teherbe szeretnének esni (vagy már terhesek), javasolt a gyógyszer „mosása” eljárása, amely gyorsan csökkenti az aktív metabolit szintjét a vérplazmában (a leflunomid-kezelés leállítása után, A kolesztiramin 8 g-os adagban 3-szor / nap 11 napig vagy 50 g porított aktívszén 4-szer / nap 11 napig). Ezután meg kell határoznia a teriflunomid koncentrációját kétszer 14 napos időközönként. Attól a pillanattól kezdve, amikor a gyógyszer koncentrációját először 20 mcg / l alatt rögzítik, a megtermékenyítés pillanatáig 1,5 hónapnak kell eltelnie. Nem szabad megfeledkezni arról, hogy a gyógyszer „kimosási” eljárása nélkül a metabolit koncentrációja 20 μg / l alá csökken 2 év elteltével. A kolesztiramin és az aktív szén megzavarhatja az ösztrogén és a progeszteron felszívódását oly módon, hogy a megbízható orális fogamzásgátlók nem garantálják a szükséges fogamzásgátlást az elvonási időszak alatt. Alternatív fogamzásgátlási módszerek alkalmazása javasolt. Állatkísérletek kimutatták, hogy a leflunomid vagy metabolitjai kiválasztódnak az anyatejbe. Ezért, ha szoptatás alatt fel kell írni, meg kell oldani a szoptatás leállításának kérdését.
Nem szabad megfeledkezni arról, hogy a leflunomid csak alapos orvosi vizsgálat után írható fel. A leflunomid-kezelés megkezdése előtt tisztában kell lenni a mellékhatások számának lehetséges növekedésével azoknál a betegeknél, akik korábban a reumás ízületi gyulladás kezelésére más alapvető gyógyszereket kaptak, amelyek hepatotoxikus és hematotoxikus hatásúak.
A leflunomid aktív metabolitja, a teriflunomid felezési ideje hosszú, így a gyógyszer abbahagyása után is előfordulhatnak mellékhatások. Ha ilyen toxicitási esetek fordulnak elő, vagy ha a leflunomiddal végzett kezelést követően egy másik alapvető reumaellenes gyógyszerre váltanak, „mosási” eljárást kell végezni (a leflunomid-kezelés abbahagyása után a kolesztiramin napi háromszor 8 g-os adagban írható fel. 11 nap vagy 50 g aktív szén, porba törve, naponta 4 alkalommal 11 napig).
Nem szabad megfeledkezni arról, hogy súlyos bőrgyógyászati mellékhatások, súlyos fertőzések kialakulása esetén a leflunomid alkalmazását le kell állítani, és azonnal meg kell kezdeni a „mosási” eljárást. A tuberkulinreaktivitásban szenvedő betegeket monitorozni kell a tuberkulózis aktiválódásának kockázata miatt. Tekintettel a teriflunomid hosszú eliminációs periódusára, a leflunomid-kezelés alatt nem javasolt élő vakcinákkal történő vakcinázás.
Jelenleg nincs olyan információ, amely megerősítené a kapcsolatot a leflunomid férfiaknál történő alkalmazása és a gyógyszer magzattoxikus hatása között. Ilyen irányú kísérleti tanulmányokat nem végeztek. A kockázat minimalizálása érdekében a gyermeket tervező férfiaknak abba kell hagyniuk a leflunomid szedését, és napi 3-szor 8 mg kolesztirmint kell alkalmazniuk 11 napon keresztül, vagy 50 g porított aktívszenet naponta négyszer 11 napon keresztül.
Nincsenek adatok a leflunomid túladagolására vonatkozóan. 10 egészséges önkéntesnél napi 100 mg leflunomidot figyeltek meg 14 napon keresztül. Közülük kettőt egy hét után kizártak a megnövekedett plazma transzaminázszintek miatt. Túladagolás vagy toxicitás esetén kolesztiramin vagy porított aktív szén alkalmazása javasolt. A 3 egészséges önkéntes által naponta háromszor 8 mg-os orálisan 24 órán át alkalmazott kolesztiramin 24 óra elteltével körülbelül 40%-kal, 48 óra elteltével pedig 49-65%-kal csökkentette az A771726 plazmaszintjét.
Kimutatták, hogy az aktív szén szájon át vagy gyomorszondán keresztül történő beadása (nappal 6 óránként 50 g) a leflunomid A771726 aktív metabolitjának (teriflunomid) plazmakoncentrációját 37%-kal csökkentette 24 óra elteltével és 48%-kal. % 48 óra elteltével Lehetőség van a „mosás” eljárás megismétlésére klinikai indikációk szerint.
A mellékhatások számának növekedése fordulhat elő hepatotoxikus vagy hematotoxikus gyógyszerek közelmúltbeli vagy egyidejű alkalmazása esetén, vagy ha ezeket a gyógyszereket a leflunomid-kezelést követően, kimosási eljárás nélkül kezdik. Nem találtak farmakokinetikai kölcsönhatást a leflunomid (10-20 mg/nap) és a metotrexát (10-25 mg/hét) között. Nem állapítottak meg klinikailag jelentős kölcsönhatást a leflunomid és a háromfázisú orális fogamzásgátlók, NSAID-ok, cimetidin, rifampicin egyidejű alkalmazásával.
In vitro vizsgálatok kimutatták , hogy a leflunomid fő metabolitja, a teriflunomid gátolja a citokróm P450 2C9 aktivitását. A leflunomidot óvatosan kell felírni ezen enzimrendszer által metabolizált gyógyszerekkel (fenitoin, warfarin, tolbutamid).