A sejtciklus-ellenőrző pontok az eukarióta sejtciklus megfelelő fejlődését biztosító szabályozási mechanizmusok. Mindegyik ellenőrzőpont potenciális sejtciklus- végpontként szolgál, amely során a sejtkörülményeket felmérik, és a sejtciklus különböző fázisaiban való előrehaladás csak kedvező feltételek teljesülése esetén következik be. A cellaciklusban számos ellenőrzőpont található [1] , de a három fő a következő: a G1 ellenőrzőpont, más néven kezdő- vagy határellenőrzőpont vagy főellenőrzőpont ; ellenőrzési pont G2/M ; valamint a metafázisból az anafázisba való átmenet, más néven orsó-ellenőrzőpont [2] . Az ezeken az ellenőrző pontokon való áthaladást nagymértékben meghatározza a ciklin-függő kinázok aktiválása a szabályozó fehérje-alegységek , az úgynevezett ciklinek által, amelyek különböző formái a sejtciklus minden szakaszában termelődnek, hogy szabályozzák a benne előforduló specifikus eseményeket [3] [4] .
Minden élő szervezet a sejtnövekedés és -osztódás ismétlődő ciklusainak terméke [5] . A sejtciklusnak nevezett folyamat során a sejt megkettőzi a tartalmát, majd két részre osztódik. A sejtciklus célja az egyes élőlények DNS-ének pontos megkettőzése, majd a sejt és annak tartalmának egyenletes elosztása a két létrejövő sejt között. Az eukariótákban a sejtciklus négy fő szakaszból áll: G 1 , amely során a sejt metabolikusan aktív és folyamatosan növekszik; S fázis , amely során a DNS-replikáció megtörténik; G 2 , amely során a sejtnövekedés folytatódik, és a sejt különböző fehérjéket szintetizál az osztódásra készülve; és az M-fázis ( mitózis ), melynek során a megkettőződött kromoszómák (más néven testvérkromatidák ) két leánymagra válnak szét, és a sejt két leánysejtre osztódik, amelyek mindegyike a DNS teljes másolatával rendelkezik [6] . Az eukarióta sejtciklushoz képest a prokarióta sejtciklus (más néven bináris hasadás ) viszonylag egyszerű és gyors: a kromoszóma replikációja a replikáció kezdőpontjától kezdődik, új membrán épül fel, és a sejtfal egy septumot képez, amely osztja a sejtet. kettő [7] .
Mivel az eukarióta sejtciklus összetett folyamat, az eukarióták sejtciklus-szabályozó rendszerként ismert szabályozó fehérjék hálózatát fejlesztették ki , amely nyomon követi és meghatározza a sejt előrehaladását a sejtcikluson keresztül [5] . Ez a rendszer időzítőként vagy óraként működik, amely beállít egy fix időt, amit a cellának el kell töltenie a sejtciklus egyes fázisaiban, ugyanakkor reagál az általa vezérelt folyamatoktól kapott információkra is. A sejtciklus-ellenőrző pontok fontos szerepet játszanak a vezérlőrendszerben azáltal, hogy észlelik azokat a hibákat, amelyek olyan alapvető folyamatok során jelentkeznek, mint a DNS-replikáció vagy a kromoszóma szegregáció , és a sejtciklus leállását idézik elő, amíg a hibákat ki nem javítják [8] . A sejtciklus-ellenőrző pontok fő hatásmechanizmusa a ciklin-dependens kinázok (CDK) néven ismert protein kinázok családjának aktivitásának szabályozása, amelyek a ciklinként ismert szabályozó fehérjék különböző osztályaihoz kötődnek, és specifikus ciklin-CDK komplexek képződnek, és a sejtciklus különböző fázisaiban aktiválódnak. Ezek a komplexek pedig különféle downstream célpontokat aktiválnak, hogy stimulálják vagy megakadályozzák a sejtciklus progresszióját [9] .
A G1 ellenőrzőpont, más néven restrikciós pont az emlőssejtekben és a kiindulási pont az élesztőben, az a pont, ahol a sejt részt vesz a sejtciklusban. Amikor egy cella áthalad a G1-en, a belső és külső körülményektől függően vagy késlelteti a G1-et, beléphet a G0 néven ismert nyugalmi állapotba , vagy átlépheti a határpontot [5] . A DNS-károsodás a fő jele annak, hogy a sejt „korlátozott”, és nem lép be a sejtciklusba. A sejtosztódás új körének megkezdésére vonatkozó döntés akkor következik be, amikor a sejt aktiválja a ciklin-CDK-függő transzkripciót, ami elősegíti az S-fázisba való belépést. Ez az ellenőrzőpont egy további folyamatot biztosít [10] .
A korai G1-ben három transzkripciós represszor ismert zsebfehérjékként, amelyek kötődnek az E2F transzkripciós faktorokhoz . Az E2F géncsalád olyan transzkripciós faktorok csoportja, amelyek számos, a sejtciklus szabályozásában fontos gént céloznak meg, beleértve a ciklineket , CDK-kat, az ellenőrzőpont-szabályozókat és a DNS-javító fehérjéket. Az E2F család hibás szabályozását gyakran találják rákos esetekben, ami arra utal, hogy az E2F család szükséges a DNS replikáció és osztódás szigorú szabályozásához [10] . A három zsebfehérje a retinoblasztóma (Rb), a p107 és a p130, amelyek az E2F transzkripciós faktorokhoz kötődnek, hogy megakadályozzák a progressziót a G1 ellenőrzőponton túl.
Az E2F géncsalád egyes fehérjéket tartalmaz aktiválási mechanizmusokkal és néhány fehérjét repressziós mechanizmussal. A P107 és p130 az E2F 4 és E2F 5 korepresszoraiként működnek, amelyek elnyomják a G1-S stimuláló faktorok transzkripcióját. Egy harmadik zsebfehérje, az Rb, kötődik és elnyomja az E2F 1 , E2F 2 és E2F 3 fehérjéket, amelyek aktiváló képességgel rendelkező E2F fehérjék [10] .
A pozitív visszacsatolás alapvető szerepet játszik a G1 fázisból az S fázisba történő átmenet szabályozásában, különös tekintettel a Cyclin/CDK fehérje komplex általi Rb foszforilációjára. A foszfát nélküli vagy nem foszforilált Rb szabályozza a G0 sejtciklus kilépését és differenciálódását. A G1 fázis kezdetén a növekedési faktorok és a DNS károsodás a ciklin D szintjének növekedését jelzik, amely azután a Cdk4-hez és a Cdk6-hoz kötődik, és létrejön a CyclinD:Cdk4/6 komplex [11] . Erről a komplexről ismert, hogy foszforilációval inaktiválja az Rb-t. Az Rb foszforiláció részletei azonban meglehetősen összetettek és specifikusak a G1 ellenőrzőpont korábbi ismereteihez képest. A CyclinD:Cdk4/6 csak egy Rb-foszfátot vagy monofoszforilátot helyez el a tizennégy elérhető és egyedi foszforilációs hely egyikére. A tizennégy specifikus monofoszforilált izoforma mindegyike eltérően kötődik az E2F család tagjaihoz, ami valószínűleg növeli az emlősök sejtfolyamatainak sokféleségét [11] .
Az E2F 4 és E2F 5 a p107-től és a p130-tól függ, hogy fenntartsák nukleáris lokalizációjukat. A ciklin D:Cdk 4/6 azonban a p107-et és a p130-at is foszforilezi, ez a folyamat felszabadítja ezek kötődését az E2F 4-hez és 5-höz (amelyek aztán kijutnak a citoplazmába), és lehetővé teszik, hogy az E2F 1-3 kötődjön a DNS-hez, és elindítsa a transzkripciót. ciklin E [10] . Az Rb fehérjék megtartják monofoszforilált állapotukat a korai G1 fázisban, míg a ciklin E felhalmozódik és kötődik a Cdk2-hez.
A CyclinE:Cdk2 további fontos foszforilációs szerepet játszik a G1-S átmenetben. A CyclinE:Cdk2 különösen pozitív visszacsatolási hurkot hoz létre, amely egy mindent vagy semmit kapcsolót hoz létre. A genetikai kontroll számos hálózatában a pozitív visszacsatolás biztosítja, hogy a sejtek ne csússzanak el a sejtciklus fázisai között [12] . A ciklin E:Cdk2 Rb foszforilációját végzi az összes foszforilációs helyén, amit "hiperfoszforilációnak" is neveznek, ami biztosítja az Rb teljes inaktiválását. Az Rb hiperfoszforilációja egy késői G1 restrikciós pontnak tekinthető, amely után a sejt nem tud visszatérni a sejtciklusba. Ezen a ponton az E2F 1-3 fehérjék a DNS-hez kötődnek, és átírják a ciklin A-t és a Cdc 6-ot [11] .
A ciklinfüggő kináz 1B inhibitor (CDKN1B), más néven p27, kötődik a CyclinE:Cdk2 aktiválásához, és gátlás útján megakadályozza annak aktiválódását. Azonban ahogy a ciklin A felhalmozódik és a Cdk2-hez kötődik, komplexet képeznek, és gátolják a p27-et. A G1-fázisú ciklin-dependens kináz az S-fázisú ciklin-dependens kinázzal együttműködve a p27 lebontását célozza meg. Ez viszont biztosítja a Cyclin A:Cdk2 teljes aktiválását, egy olyan komplexet, amely foszforilálja az E2F 1-3-at, és elindítja disszociációjukat a promoter DNS-régióktól. Ez lehetővé teszi az E2F 6-8 számára, hogy kötődjön a DNS-hez, és gátolja a transzkripciót [10] . A p27-inhibitor sikeres gátlására használt negatív visszacsatolási hurok egy másik fontos folyamat, amelyet a sejtek használnak az egyirányú mozgás biztosítására, és a sejtciklusban való visszatérés hiányára.
Ha DNS-sérülés következik be, vagy ha egy sejt olyan hibákat mutat, amelyek késleltetik vagy leállítják a sejtciklust a G1-nél, a leállás több mechanizmuson keresztül történik. A gyors válasz olyan foszforilációs eseményeket foglal magában, amelyeket vagy az ATM ( mutated ataxia telangiectasia ) vagy az ATR ( mutated ataxia telangiectasia és Rad3 ) kináz vált ki, amelyek a sérülés típusától függően szenzorként működnek. Ezek a kinázok foszforilálják és aktiválják a Chk2 és Chk1 effektor kinázokat, amelyek viszont foszforilálják a Cdc25A foszfatázt, ezáltal megjelölve azt az ubikvitinációra és a lebontásra. Mivel a Cdc25A aktiválja a korábban említett ciklin E-CDK2 komplexet azáltal, hogy eltávolítja a gátló foszfátokat a CDK2-ből, Cdc25A hiányában a ciklin E-CDK2 inaktív marad, és a sejt a G1-ben marad.
A letartóztatás fenntartása érdekében egy másik válasz indul, amellyel a Chk2 vagy Chk1 foszforilálja a p53-at, egy tumorszuppresszort, és ez stabilizálja a p53-at azáltal, hogy megakadályozza, hogy kötődjön az Mdm2-hez, egy ubiquitin ligázhoz, amely gátolja a p53-at, és a lebomlását irányítja. A stabil p53 ezután számos célgén transzkripciós aktivátoraként működik, beleértve a p21-et, amely a G1-S stimuláló komplex, a ciklin E-CDK2 inhibitora. Ezenkívül a p21 aktiválásának másik mechanizmusa a p16 felhalmozódása a DNS-károsodás hatására. A p16 lebontja a ciklin D-CDK4 komplexeket, ezáltal a p21 felszabadulását idézi elő a komplexekből, ami az Rb defoszforilációjához és aktiválásához vezet, ami lehetővé teszi az Rb számára, hogy megkösse és gátolja az E2F 1-3-at, ezáltal megakadályozza a sejt S-fázisba lépését [ 13] . A közelmúltban ennek a modellnek egyes szempontjait megkérdőjelezték [14] .
Az S-fázisban lévő DNS-replikáció után a sejt egy G2-ként ismert növekedési fázison megy keresztül. Ez alatt az idő alatt a szükséges mitotikus fehérjék termelődnek, és a sejt ismét szabályozó mechanizmusoknak van kitéve, hogy biztosítsa a megfelelő állapotot a proliferatív mitotikus (M) fázisba való belépéshez. Ez az átmenet G2-ről M-re több mechanikus ellenőrzőpontot foglal magában, amelyek a ciklin-Cdk aktivitás közös egyesítő tényezőjével rendelkeznek.
Bár a szükséges ciklin-Cdk komplexekben eltérések léteznek az organizmusok között, a kinázaktivitás iránti igény továbbra is fennáll, és általában egyetlen párosításra összpontosul. A hasadó élesztőben a mitotikus ciklinnek három, a bimbózó élesztőben hat különböző formája van, de a fő használt ciklin a ciklin B [15] . A Cyclin B referenciaként szolgál a G2/M ellenőrzőpont átmenet megvitatásához.
Az S-fázishoz hasonlóan a G2 DNS-károsodás ellenőrzőpontot tapasztal. A sejtet újra megvizsgálják DNS-károsodás vagy hiányos replikáció szempontjából, és ATR és ATM kinázokat toboroznak a károsodáshoz. A Chk1 és Chk2 aktiválása szintén megtörténik, csakúgy, mint a p53 aktiválása, ami a sejtciklus leállását és a mitózisba való átmenet megállítását eredményezi. Egy további S-fázisú komponenst, a replikáció előtti komplexet a ciklin B-Cdk1 foszforilezésével inaktiválni kell [16] .
Az előző ellenőrzési pontok értékelése során a G2 fehérje felhalmozódása több mechanizmuson keresztül is aktiválja a ciklin B-Cdk1 aktivitást. A ciklin A-Cdk2 aktiválja a Cdc25-öt, a ciklin B-Cdk1 aktivátort, amely azután deaktiválja a ciklin B-Cdk1 inhibitort, a Wee1-et. Ez pozitív visszacsatolási hurkot eredményez, amely jelentősen növeli a ciklin B expresszióját és a Cdk1 aktiválását. Amikor a sejt áthalad a G2-n, és eléri a G2/M csomópontot, a Plk1 kináz foszforilálja a Wee1-et, amely a Wee1-et célozza meg az SCF ubiquitin ligáz komplexén keresztül történő lebomláshoz [17] . A Plk1 további funkciója a Cdc25 aktiválása foszforiláción keresztül. A Wee1 degradáció és a Cdc25 aktiválás együttes hatása a cdc2-t aktiváló gátló cdc2 foszforiláció nettó eltávolítása. A Plk1-et a G2/M átmenet során aktiválja az Aurora A és a Bora, amelyek a G2 során felhalmozódnak és aktiválási komplexet alkotnak. A Plk1-Cdc2-cdc25 komplex ezután pozitív visszacsatolási hurkot indít el, amely a Cdc2 további aktiválására szolgál, és a ciklin B szint növekedésével kombinálva a G2 alatt, az így létrejövő cdc2-ciklin B komplexek aktiválják a downstream célpontokat, amelyek elősegítik a mitózisba való belépést . 18] . Az így létrejövő Cdk1 aktivitás aktiválja a Mem1-Fkh, a G2/M átmeneti gén expresszióját is [19] . A ciklin B-Cdk1 aktivitás gyors felrobbanása azért szükséges, mert az M-fázis beindulása a hiszterézissel összefüggő mindent vagy semmit esemény. A Cdk1 aktivitás hiszterézise a ciklin B-n keresztül az M fázisba való belépéshez vezet, ami minimális küszöbértéket szab a ciklin B koncentrációnak, amely a belépés utáni M fázis folytatásához szükséges minimum felett van, védve a mindent vagy semmit eseményt. Ez a bemeneti koncentráció tovább növekszik tökéletlen DNS-replikáció esetén, ami egy újabb szabályozó mechanizmussal egészül ki a G2/M átmeneti pontnál [20] . A hiszterézis jelenléte lehetővé teszi az M fázisba való belépés erős szabályozását a ciklin B-Cdk1 aktivitásától függően.
Azok a mechanizmusok, amelyekkel a mitotikus bejutást megakadályozzák a DNS-károsodás hatására, hasonlóak a G1/S ellenőrzőponthoz. A DNS-károsodás aktiválja a fent említett ATM/ATR útvonalat, amelyben az ATM/ATR foszforilálja és aktiválja a Chk1/Chk2 ellenőrzőpont-kinázokat. A Chk1/2 foszforilálja a cdc25-öt, amelyet a 14-3-3 fehérjék nemcsak gátolnak, hanem meg is kötnek a citoplazmában. A 14-3-3 aktiválja a p53-at, amelyet, mint korábban említettük, a Chk1 és az ATM/ATR aktiválja. A p53 szintén transzaktiválja a p21-et, és mind a p21, mind a 14-3-3 gátolja a ciklin B-cdc2 komplexeket a cdc2 foszforilációja és citoplazmatikus szekvesztrálása révén. Ezenkívül a cdc25 inaktiválása azt eredményezi, hogy nem képes defoszforilálni és aktiválni a cdc2-t [21] [22] . Végül egy másik károsodási válaszmechanizmus a Plk1 ATM/ATR általi leszabályozása, ami viszont a Wee1 és a Myt1 stabilizálásához vezet, amelyek aztán foszforilálhatják és gátolhatják a cdc2-t, ezáltal a sejtet a G2-ben tartják a károsodás kijavításáig. javítva [23] .
A G2 végén a sejt mitózisba kerül, amelyben a sejtmag osztódik. A G2-ből M-be való átmenet drámai; Mindent vagy semmit hatás lép fel, és az átmenet visszafordíthatatlan. Ez előnyös a sejt számára, mert a mitózisba való belépés kritikus lépés a sejt életciklusában. Ha nincs teljesen rögzítve, a sejtnek sok problémája lesz a részleges osztódással, ami végül valószínűleg sejthalálhoz vezet.
A béka petesejtekben jelátviteli kaszkád indukálódik, amikor a progeszteron egy membránhoz kötött receptorhoz kötődik. A Mos lefelé aktiválva van. A Mos ezután foszforilálja a MEK1-et, amely foszforilálja a MAPK-t. A MAPK-nak két szerepe van: aktiválja a ciklin B-Cdk1 komplexet, hogy elindítsa a mitózisba való belépést, és aktiválja a Mos-t. A Mos aktiválása pozitív visszacsatolási hurkot eredményez, és ezért "váltókapcsolóként" működik, létrehozva a „mindent vagy semmit” belépést a mitózisba.
Ezt a visszacsatolási hurkot először akkor fedezték fel, amikor kimutatták, hogy a MAPK-P (foszforilált MAPK) koncentrációja megnőtt a megnövekedett progeszteronszint hatására [24] . Egyedi sejtszinten minden sejt vagy teljesen foszforilált MAPK-t tartalmazott, vagy nem foszforilált MAPK-t, ami arra utal, hogy minden sejtben kapcsolószerű mechanizmusként működik. Ezenkívül kimutatták, hogy a Mos fehérjeszintézis gátlása fokozatosabbá teszi a MAPK-P válaszokat, ami azt jelzi, hogy a MAPK aktiváció „mindent vagy semmit” mintájához Mos fehérjeszintézis szükséges [25] .
Ez a folyamat a bistabilitás segítségével érthető meg. A jobb oldalon látható grafikon segítségével a Mos szintézis sebessége megváltozik, ha több progeszteron adható hozzá. Minden görbének vannak stabil fix pontjai és instabil fix pontjai. Instabil fix pontokon a rendszer bármelyik stabil fix pont felé elmozdul. Így a rendszer lehet „be” vagy „kikapcsolt” állapotban, de nem köztes állapotban. Ha a progeszteronszint elég magas, a Mos-görbe feljebb tolódik, és végül csak egy ponton keresztezi a degradációs vonalat, így csak egy stabil „be” állapot van, ami a mitózisba való belépést jelzi.
Az irreverzibilitás, amelyet a mitózisba való átmenet pontján figyelünk meg, abból fakad, hogy a sejtben elég magas a progeszteron szint. Megfelelően magas progeszteronszint esetén a rendszer monostabil a Mapk és a Mos közötti pozitív visszacsatolás eredményeként. Azt a pontot, ahol a rendszer bistabilról monostabilra vált, nyeregcsomópont bifurkációnak nevezzük.
Tehát a mitotikus átmenet visszafordíthatatlan mindent vagy semmit válaszát a molekuláris szabályozók matematikai modelljének segítségével tudjuk megérteni, mint a pozitív visszacsatolás meglététől függő bistabil rendszert. A "kikapcsolt állapotot" a progeszteron elég magas szintje tönkreteszi, és amint a sejt túllép a kikapcsolt állapoton, megreked a bekapcsolt állapotban.
E bistabil modell alapján megérthetjük, hogy a mitotikus átmenet a hiszterézistől függ. A hiszterézist úgy definiálják, mint egy rendszer állapotának a történetétől való függését. A Nowak-Tyson modell a sejtciklus fejlődésének matematikai modellje, amely azt jósolja, hogy a mitózisba belépő és onnan kilépő irreverzibilis átmeneteket a hiszterézis vezérli. A modellnek három fő előrejelzése van, amelyeknek igaznak kell lenniük azokra a ciklikus petesejt-kivonatokra, amelyek sejtciklusa a hiszterézistől függ [26] :
Sha és munkatársai 2003-ban kísérleteket végeztek Xenopus laevis tojáskivonatokkal , hogy igazolják ezt a hisztérikus természetet [27] . Ciklikus kivonatok felhasználásával megállapították, hogy a Δ ciklin B aktiválási küszöbe 32-42 nM, míg az inaktivációs küszöb 16-24 nM Δ ciklin B. Így ezek a kísérletek megerősítették ennek a rendszernek a bistabilitását és a hiszterézis fontosságát ebben. sejt. hurok átmenet. A ciklin B közepes koncentrációinál a sejt interfázisos vagy mitotikus állapota lehetséges.
Mivel a mitózisba való belépés nagy és költséges vállalkozás egy sejt számára, logikus, hogy olyan rendszereket kell létrehozni, amelyek megakadályozzák a korai belépést ebbe a szakaszba. Kimutatták, hogy a korábbi lépések hibái, mint például a nem replikálódott DNS-régiók jelenléte, blokkolják a sejtciklus progresszióját [28] . A Nowak-Tyson modell előrejelzése szerint ez a mitózisba való belépéshez szükséges ciklin B szintjének emelkedéséből adódik [26] .
Sha és munkatársai azt vizsgálták, hogy ez igaz-e a Xenopus tojáskivonatokra . Afidicolint (APH) alkalmaztak a DNS-polimeráz gátlására és a DNS-replikáció megakadályozására. A ciklin B-vel végzett interfázisos kezelés az aktivációs küszöböt 80-100 nM-ra emelte, ahogy azt a Nowak-Tyson modell megjósolta [27] . Így ezek a kísérletek megerősítik, hogy a sejtben a nem replikálódott DNS stressze befolyásolja a hiszterézis hurkot, és sokkal magasabb küszöbértékhez vezet a ciklin B mitózisba való belépéséhez.
A mitotikus orsó ellenőrzőpontja a metafázis pontján történik , amikor az összes kromoszómának a mitotikus lemezen kell/kell illeszkednie, és bipoláris feszültség alatt kell lennie. Ez a bipoláris kötődés által keltett feszültség az, ami érezhető, ami elindítja az anafázisba való belépést. Ennek érdekében egy szenzoros mechanizmus biztosítja, hogy az anafázis stimuláló komplex (APC/C) többé ne legyen gátolva, és immár szabadon lebontja a D-boxot tartalmazó ciklin B -t (pusztító blokk), és hasítja a securint [29] . Ez utóbbi egy olyan fehérje, amelynek funkciója a szeparáz gátlása , ami viszont hasítja a kohézineket , a testvérkromatid kohézióért felelős fehérjekompozitot [30] . Miután ez a gátló fehérje az ubikvitinációval és az azt követő proteolízissel lebomlik, a szeparáz testvérkromatid elválasztást indukál [31] . Miután a sejt két leánysejtre szakadt, belép a G1-be.
A DNS-javító folyamatok és a sejtciklus-ellenőrző pontok a genom stabilitását, illetve a sejtprogressziót szabályozó funkcióik révén szorosan kapcsolódnak a rákhoz. A legtöbb esetben nem teljesen ismertek azok a pontos molekuláris mechanizmusok, amelyek ezen útvonalak diszfunkcióit bizonyos rákos megbetegedésekhez kötik [32] . Kimutatták, hogy az ATM elvesztése megelőzi a limfóma kialakulását, feltehetően a túlzott homológ rekombináció miatt, amely nagy genomi instabilitáshoz vezet [33] . A Chk1 megzavarása egerekben a sejtciklus-ellenőrző pontok jelentős szabályozási zavarát, a DNS-károsodás felhalmozódását és a daganatképződés megnövekedett előfordulását eredményezte [34] . Talán a legismertebb, az egyetlen BRCA1 vagy BRCA2 mutáns öröklődése hajlamosítja a nőket emlő- és petefészekrákra [35] . Ismeretes, hogy a BRCA1 szükséges az S és G2/M átmenetekhez, és részt vesz a DNS-károsodásra adott sejtválaszban. Úgy gondolják, hogy a BRCA2 részt vesz a homológ rekombinációban és az S-fázisú ellenőrzőpont szabályozásban, és a BRCA2 hiányos mutációi szorosan összefüggenek a tumorigenezissel [36] .
| sejtciklus | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Fázisok |
| ||||||||||
| Szabályozók |
| ||||||||||