Gefitinib

A gefitinib ( lat.  Gefitinib ) (ZD1839) a tüdőrák kezelésére használt onkológiai gyógyszer. A gyógyszert az AstraZeneca fejlesztette ki, és Iressa márkanéven forgalmazzák . A hatásmechanizmus szerint egy EGFR-gátló, amely megakadályozza, hogy az EGFR -ből származó jel áthaladjon a kaszkádon.

Hatásmechanizmus

A gefitinib az EGFR fehérje kináz doménjének első generációs inhibitora. Ez a fehérje fontos szerepet játszik, és az első láncszem a MAPK és JNK jelátviteli kaszkádokban, amelyek felelősek az apoptózis és a proliferáció gátlásáért. [1] Normális esetben az EGFR az epidermális növekedési faktorral való kölcsönhatás és ezt követő dimerizáció révén aktiválódik. [2] Az EGFR kináz doménjének mutációi (L858R, ex19del) a kináz domént tartósan aktív doménné alakítják át, amelynek aktiválásához nincs szükség növekedési faktorra. Ez viszont kontrollálatlan sejtproliferációhoz vezet. [3]

A gefitinib verseng a természetes ATP -ligandummal a kináz domén ATP-kötő helyéért, megakadályozva a RAS fehérje downstream foszforilációját . [3]

Alkalmazás

A gyógyszert először 2002-ben jegyezték be Japánban.

Az Egyesült Államokban a gefitinibet eredetileg metasztatikus vagy lokálisan előrehaladott nem-kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél alkalmazták , amikor a platina- és docetaxel -terápia sikertelen volt. A gyógyszert 2005-ben kivonták a forgalomból, mivel nem volt bizonyíték arra vonatkozóan, hogy növelte volna a betegek túlélését. [4] 2015-ben az FDA jóváhagyta a gefitinib első vonalbeli terápiaként történő alkalmazását olyan metasztatikus, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél, akiknél a daganatok EGFR: L858R vagy ex19del mutációkat tartalmaznak. A mutációk jelenlétét az FDA által jóváhagyott teszttel kell megerősíteni. [5]

Európában a gyógyszert 2009-ben regisztrálták áttétes vagy lokálisan előrehaladott, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegek számára, amelyekben a daganatok EGFR mutációkat tartalmaznak. [6]

Oroszországban az eredeti gyógyszert 2009-ben regisztrálták áttétes vagy lokálisan előrehaladott, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegek számára, amelyekben a daganatok EGFR mutációkat tartalmaznak. Nyilvántartási szám - P N016075/01. [7] A gyógyszer szerepel a Vital and Essential Drugs listáján .

Klinikai vizsgálatok

A gefitinib első vonalbeli terápiaként való hatásosságát és biztonságosságát áttétes EGFR-mutációval rendelkező nem-kissejtes tüdőrákban (L858R vagy ex19del) szenvedő betegeknél egy többközpontú klinikai vizsgálatban igazolták. 106, korábban nem kezelt, áttétes nem-kissejtes rákban szenvedő beteg kapott napi 250 mg gefitinibet. A fő vizsgálati teljesítménymutatók az ORR és a DOR voltak. Ennek eredményeként 106 betegből 74 reagált a terápiára (ORR = 69,8%, 95%-os konfidenciaintervallum 60,5-77,7%). A válasz időtartama (DOR) - 8,3 hónap, medián progressziómentes túlélés - 9,7 hónap (95% CI 8,5-11,0), átlagos teljes túlélés - 19,2 hónap. [nyolc]

Farmakokinetika

A gefitinib 90%-ban kötődik plazmafehérjékhez, szérumalbuminhoz és α1-glikoproteinhez az in vitro tesztekben. A gyógyszer jelentős mértékben metabolizálódik a májban, főként a CYP3A4 -en keresztül . [5]

Mellékhatások

A mellékhatásokra vonatkozó adatok az ISEL (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer) klinikai vizsgálatán alapulnak: [10]

Az ellenállás megjelenése

A gefitinibet szedő betegeknél az EGFR fehérje mutációi rezisztenciához vezetnek. A leggyakoribb mutáció az EGFR 790. pozíciójában lévő aminosav változás treoninról metioninra T790M. A rezisztencia hipotetikus mechanizmusa az ATP-affinitás növekedése és az egyensúly eltolódása az ATP-hez való kötődés irányába, nem pedig a gefitinibhez. [tizenegy]

Kiadási űrlap

250 mg filmtabletta.

Jegyzetek

1. ↑ Plotnikov Alexander , Zehorai Eldar , Procaccia Shiri , Seger Rony. A MAPK-kaszkádok: Jelátviteli komponensek, nukleáris szerepek és a nukleáris transzlokáció mechanizmusai   // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research . - 2011. - szeptember ( 1813. évf . , 9. sz.). - P. 1619-1633 . — ISSN 0167-4889 . - doi : 10.1016/j.bbamcr.2010.12.012 .
2. ↑ Sako Yasushi , Minoghchi Shigeru , Yanagida Toshio. Az EGFR jelátvitel egymolekulás képalkotása élő sejtek felszínén  //  Nature Cell Biology. - 2000. - február 10. ( 2. köt. , 3. sz.). - 168-172 . o . — ISSN 1465-7392 . - doi : 10.1038/35004044 .
3. ↑ 1 2 Yun Cai-Hong , Boggon Titus J. , Li Yiqun , Woo Michele S. , Greulich Heidi , Meyerson Matthew , Eck Michael J. Tüdőrákból származó EGFR-mutánsok és gátlókomplexek szerkezete: Differenciál-aktiválás mechanizmusa Inhibitor Sensitivity  (angol)  // Cancer Cell. - 2007. - március ( 11. évf. , 3. sz.). - 217-227 . o . — ISSN 1535-6108 . - doi : 10.1016/j.ccr.2006.12.017 .
4. ↑ A forgalomba hozatalt követő gyógyszerbiztonsági információk a betegek és a  szolgáltatók számára . accessdata.fda.gov . Letöltve: 2022. június 1.
5. ↑ 1 2 Első USA jóváhagyás:  2015 . accessdata.fda.gov . Letöltve: 2022. június 1.
6. ↑ EMA  adatok . ema.europa.eu . Letöltve: 2022. június 1.
7. ↑ Adatok a GRLS-től . grls.rosminzdrav.ru . Letöltve: 2022. június 1. (Orosz)
8. ↑ Douillard JY , Ostoros G , Cobo M , Ciuleanu T , McCormack R , Webster A , Milenkova T. Első vonalbeli gefitinib kaukázusi EGFR mutáció-pozitív NSCLC betegekben: fázis IV, nyílt elrendezésű, egykarú vizsgálat  (angolul ) .)  // British Journal of Cancer. - 2013. - november 21. ( 110. évf. , 1. sz.). - 55-62 . o . — ISSN 0007-0920 . - doi : 10.1038/bjc.2013.721 .
9. ↑ Swaisland Helen C , Smith Robert P , Laight Alison , Kerr David J , Ranson Malcolm , Wilder-Smith Clive H , Duvauchelle Thierry. A gefitinib egyszeri dózisú klinikai farmakokinetikai vizsgálatai  //  Klinikai farmakokinetika. - 2005. - 20. évf. 44 , sz. 11 . - P. 1165-1177 . — ISSN 0312-5963 . - doi : 10.2165/00003088-200544110-00004 .
10. ↑ Thatcher Nick , Chang Alex , Parikh Purvish , Rodrigues Pereira José , Ciuleanu Tudor , von Pawel Joachim , Thongprasert Sumitra , Tan Eng Huat , Pemberton Kristine , Archer Venice , Carroll Kevin. Gefitinib plusz a legjobb szupportív ellátás korábban kezelt, refrakter, előrehaladott nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél: egy randomizált, placebo-kontrollos, többcentrikus vizsgálat eredményei (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer  )  // The Lancet. - 2005. - október ( 366. évf. , 9496. sz.). - P. 1527-1537 . — ISSN 0140-6736 . - doi : 10.1016/S0140-6736(05)67625-8 .
11. ↑ Yun Cai-Hong , Mengwasser Kristen E. , Toms Angela V. , Woo Michele S. , Greulich Heidi , Wong Kwok-Kin , Meyerson Matthew , Eck Michael J. Az EGFR kináz T790M mutációja azáltal okoz gyógyszerrezisztenciát, hogy növeli az affinitást ATP  (angol)  // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2008. - február 12. ( 105. évf. , 6. sz.). - P. 2070-2075 . — ISSN 0027-8424 . - doi : 10.1073/pnas.0709662105 .