Hemoglobinopátiák

Az oldal jelenlegi verzióját még nem ellenőrizték tapasztalt közreműködők, és jelentősen eltérhet a 2020. szeptember 22-én felülvizsgált verziótól ; az ellenőrzések 9 szerkesztést igényelnek .
Hemoglobinopátiák
Szakterület hematológia

A hemoglobinopátiák az örökletes vérbetegségek és kórképek egy csoportja, amelyek elsősorban a vörösvértesteket érintik . [1] Ezek monogén rendellenességek, és a legtöbb esetben autoszomális domináns tulajdonságként öröklődnek. [2]

A hemoglobinopátiáknak két fő csoportja van: a hemoglobin abnormális szerkezeti változatai, amelyeket az azt kódoló gének mutációi okoznak, és a talasszémiák , amelyeket a normál hemoglobinmolekulák elégtelen szintézise okoz. A hemoglobin fő szerkezeti változatai a HbS , HbE és HbC . A talaszémia fő típusai az alfa-talaszémia és a béta-talaszémia. [3]

Ez a két patológia egymás mellett létezhet, mert bizonyos állapotok, amelyek a hemoglobin fehérjék szerkezetében rendellenességeket okoznak, szintén befolyásolják azok szintézisét. A hemoglobin egyes szerkezeti változatai nem okoznak patológiát vagy vérszegénységet, ezért gyakran nem sorolják őket hemoglobinopátiák közé. [4] [5]

A hemoglobin szerkezeti biológiája

Az emberi hemoglobinok normál változatai tetramer fehérjék, amelyek két pár globinláncot tartalmaznak, amelyek mindegyike egy alfa-szerű (α-szerű) láncból és egy béta-szerű (β-szerű) láncból áll. Minden globin fehérjelánc egy vastartalmú hem-fragmenshez kapcsolódik. Az élet során az alfa-szerű és bétaszerű (más néven nem alfa-szerű) láncok szintézise kiegyensúlyozott, így arányuk viszonylag állandó, és nincs egyik vagy másik típus feleslege. [6]

A hemoglobinba beépülő specifikus α- és β-szerű láncok erősen szabályozottak a fejlődés során: 

A hemoglobinopátiák osztályozása

A) Minőség

Szerkezeti anomáliák

A hemoglobin változatai: A hemoglobin szerkezeti változatai a szintézis minőségi zavarai, amelyek a hemoglobin molekula szerkezetének (elsődleges, másodlagos, harmadlagos és/vagy kvaterner) változásához vezetnek. A hemoglobin szerkezetének legtöbb változása nem okoz betegséget, és leggyakrabban véletlenül vagy az újszülöttek szűrése során észlelik. A hemoglobin különböző szerkezeti változatainak egy része súlyos patológiákat okozhat, ha homozigóta vagy komplex heterozigóta állapotban öröklődik más szerkezeti eltérésekkel vagy mutációkkal kombinálva, amelyek talaszémiához vezetnek. Az ilyen állapotok klinikai következményei közé tartozhat a hemolízis okozta vérszegénység vagy az abnormális hemoglobinnal szembeni oxigénaffinitás megváltozása miatti policitémia. A hemolízissel összefüggő hemoglobin variánsok gyakori példái közé tartozik a Hb félhold (Hb S) és a Hb C. A hemoglobin variánsok általában fehérjealapú vizsgálatokkal határozhatók meg; azonban DNS-alapú módszerekre lehet szükség a kétértelmű vagy szokatlan fehérjeelemzési eredményekkel rendelkező változatok diagnosztizálásához. 

A szerkezeti rendellenességekkel járó hemoglobinszintézis fő funkcionális következményei a következők szerint osztályozhatók: 

  • Fizikai tulajdonságok változása (oldékonyság): A gyakori béta-globin mutációk megváltoztathatják a hemoglobin molekula oldhatóságát: a Hb S polimerizálódik dezoxigénezéskor, míg a Hb C kristályosodik. [9]
  • Csökkent fehérjestabilitás (instabilitás): A hemoglobin instabil változatai olyan mutációk, amelyek hatására a hemoglobin molekula spontán vagy oxidatív stressz hatására kicsapódik, ami hemolitikus anémiához vezet. A kicsapódott denaturált hemoglobin a vörösvértestek (eritrociták) plazmamembránjának belső rétegéhez kapcsolódhat, és Heinz testeket képezhet. [tíz]
  • Az oxigénaffinitás változása: A magas vagy alacsony oxigénaffinitású Hb molekulák a normálnál nagyobb valószínűséggel vesznek fel relaxált (R, oxi) vagy feszült (T, dezoxi) állapotot. Az oxigénhez nagy affinitású változatok (R állapot) policitémiát okoznak (pl. Hb Chesapeake, Hb Montefiore). Az alacsony oxigénaffinitású változatok cianózist okozhatnak (pl. Hb Kansas, Hb Beth Israel). [tizenegy]
  • Hem vasoxidáció: A hem kötőhely mutációi, különösen azok, amelyek a konzervált proximális vagy disztális hisztidin maradékokat érintik, M-hemoglobint termelhetnek, amelyben a hemben lévő vasatom vas (Fe2+) állapotból háromértékű (Fe3+) állapotba oxidálódik. ) kialakuló methemoglobinémiával járó állapot. [tizenegy]

B) Mennyiségi

Szintézis megzavarása

A kópiaszám változása (pl. deléció , duplikáció ) a mennyiségi hemoglobin rendellenességek gyakori genetikai oka, és a globin gének összetett átrendeződései és fúziói is előfordulhatnak.

  •     A talaszémiák mennyiségi hibák, amelyek az egyik típusú globinlánc szintjének csökkenését eredményezik, és egyensúlyhiányt okoznak az alfa-szerű és béta-szerű láncok arányában. Mint fentebb megjegyeztük, ezt az arányt általában szigorúan szabályozzák, hogy megakadályozzák az azonos típusú globinláncok feleslegének felhalmozódását. A hemoglobinba nem integrálódó felesleges láncok nem funkcionális komplexeket képeznek, amelyek az eritrocitákban rakódnak le. Ez a vörösvértestek idő előtti pusztulásához vezethet a csontvelőben (béta-talaszémia) és/vagy a perifériás vérben (alfa-talaszémia). Típusok:
  •         Alpha
  •         Béta (nagy)
  •         Béta (kicsi)

A hemoglobin változatai

A hemoglobin külön szerkezeti változatai nem feltétlenül kórosak. Például a Valletta hemoglobin és a Marseille hemoglobin a hemoglobin két nem patológiás változata.

  • HbS
  • HbC
  • HbE
  • Hb Bart's
  • Hb D-Punjab
  • HbO (Hb O-arab)
  • Hb G-Philadelphia
  • Hb H
    • Hb állandó tavasz
  • Hb Hasharon
  • Hemoglobin Kenya [12]
  • Hb Korle-Bu
  • Hb Lepore
  • HbM
  • Hb Kansas [13] [14]
  • Hb N-Baltimore
  • Hb Hope
  • Hb Pisa

Az elektroforetikus migráció modelljei

A hemoglobin variánsok gélelektroforézissel azonosíthatók [14] .

Lúgos elektroforézis [15]

A lúgos elektroforézisben az A2, E=O=C, G=D=S=Lepore, F, A, K, J, Bart, N, I és H hemoglobinok a mobilitás növekedésének sorrendjében helyezkednek el.

Jellemzően a sarlósejtes vérszegénység diagnosztizálására az S pozícióba vándorló abnormális hemoglobinokat mérik, hogy megnézzék, kicsapódik-e a hemoglobin a nátrium-hidrogén-szulfit oldatban.

Savas elektroforézis [15]

Savas elektroforézissel a hemoglobin mobilitása a következő sorrendben nő: F, A=D=G=E=O=Lepore, S és C.

Ezzel a két módszerrel meghatározzák a hemoglobin kóros változatait. Például a Hgb G-Philadelphia lúgos elektroforézisben S-vel, savas elektroforézisben A-val vándorol.

Evolúció

Úgy tűnik, hogy bizonyos hemoglobinopátiák (és a kapcsolódó betegségek, mint például a glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz-hiány ) evolúciós előnyökkel jártak, különösen a heterozigóta szervezetekben, a malária endemikus területein . A maláriás plazmódiák a vörösvértestekben élnek, de megzavarják működésüket. A gyors eritrocita-tisztulásra hajlamos betegeknél ez a parazitával fertőzött sejtek korai elpusztulásához vezethet, és növelheti e tulajdonság hordozójának túlélési esélyeit. [16]

A hemoglobin funkciói
  • Oxigéntranszport a tüdőből a szövetekbe: Ez a globinláncok speciális kölcsönhatásának köszönhető, amely lehetővé teszi a molekula számára, hogy több oxigént szívjon fel, ahol megnövekszik annak tartalma, és alacsony oxigénkoncentráció mellett szabaduljon fel.
  • Szén-dioxid átvitele a szövetekből a tüdőbe: A szöveti anyagcsere végterméke savas, ami növeli az oldat hidrogénion-tartalmát. A hidrogénionok hidrogén-karbonátokkal egyesülve vizet és szén-dioxidot képeznek. A szén-dioxidot a hemoglobin veszi fel, ami hozzájárul ehhez a reverzibilis reakcióhoz.
  • Nitrogén-monoxid szállítása : A nitrogén-monoxid értágító vegyület. Ez segít a vaszkuláris válasz szabályozásában stressz idején, például gyulladás esetén.

Különféle szerkezeti anomáliák vezethetnek a következő kóros folyamatok bármelyikéhez [17] :

  • Vérszegénység a vörösvértestek élettartamának csökkenése vagy a sejtek, például a hemoglobin S, C és E csökkent termelése miatt.
  • Fokozott affinitás az oxigénhez: a vörösvértestek nem bocsátanak ki azonnal oxigént hipoxiás körülmények között. Ezért a csontvelőnek több vörösvérsejtet kell termelnie, ami policitémia kialakulásához és.
  • Instabil hemoglobin: a vörösvérsejtek könnyen elpusztulnak a stressz hatására, és hemolízis lép fel, sárgaság kialakulásával.
  • Methemoglobinémia : A hemoglobin hem részében lévő vas könnyen oxidálódik, csökkentve a hemoglobin oxigénmegkötő képességét. Több deoxigénezett hemoglobin termelődik, és a vér cianotikussá válik.

Irodalom

  1. ↑ CDC. Hemoglobinopátiák kutatása . Betegségmegelőzési és Járványügyi Központok (2019. február 8.). Letöltve: 2019. május 5.
  2. ↑ Weatherall DJ, Clegg JB. Öröklött hemoglobin rendellenességek: növekvő globális egészségügyi probléma. Bull Egészségügyi Szervezet. 2001;79(8):704-712.
  3. ↑ Hemoglobinopátiák és talaszémia . medicalassistantonlineprograms.org/ .
  4. ↑ Hemoglobin változatok . Laboratóriumi tesztek online . American Association for Clinical Chemistry (2007. november 10.). Letöltve: 2008. október 12.
  5. ↑ Huisman THJ. A humán hemoglobin variánsok tananyaga . Globin Gene Server . Pennsylvania Állami Egyetem (1996). Letöltve: 2008. október 12.
  6. ↑ Weatherall DJ. The New Genetics and Clinical Practice, Oxford University Press, Oxford, 1991.
  7. ↑ Huisman T.H. A normál és abnormális hemoglobinok szerkezete és működése. In: Bailliere's Clinical Haematology, Higgs DR, Weatherall DJ (szerk.), WB Saunders, London 1993. 1. o.
  8. ↑ Natarajan K, Townes TM, Kutlar A. A hemoglobin szerkezetének zavarai: sarlósejtes vérszegénység és kapcsolódó rendellenességek. In: Williams Hematology, 8. kiadás, Kaushansky K, Lichtman MA, Beutler E, et al. (szerk.), McGraw-Hill, 2010. 48. o.
  9. ↑ Eaton, William A. (1990). "Sarlósejtes hemoglobin polimerizáció". Fejlődés a fehérjekémiában . 40 , 63-279. DOI : 10.1016/S0065-3233(08)60287-9 . ISBN  9780120342402 . PMID2195851  _ _
  10. ↑ Srivastava P, Kaeda J, Roper D, Vulliamy T, Buckley M, Luzzatto L. A homozigóta állapothoz társuló súlyos hemolitikus anémia instabil hemoglobin variánshoz (Hb Bushwick). Vér. 1995. szeptember 1.;86(5):1977–82.
  11. ↑ 1 2 Percy MJ, Butt NN, Crotty GM, Drummond MW, Harrison C, Jones GL és társai. Magas oxigénaffinitású hemoglobin variánsok azonosítása erythrocytosisos betegek vizsgálatában. haematologica. 2009. szeptember 1.;94(9):1321–2.
  12. ↑ Ibifiri Wilcox, Kevin Boettger, Lance Greene, Anita Malek, Lance Davis. Hemoglobin Kenya, amely α- és (A γβ)-fúziós globinláncokból áll, amelyek a magzati hemoglobin örökletes fennmaradásához kapcsolódnak  (angolul)  // American Journal of Hematology. — 2009-01. — Vol. 84 , iss. 1 . — P. 55–58 . - doi : 10.1002/ajh.21308 .
  13. ↑ J Bonaventure, A Riggs. Hemoglobin Kansas, a humán hemoglobin semleges aminosav-helyettesítéssel és rendellenes oxigénegyensúllyal  // Journal of Biological Chemistry. — 1968-03. - T. 243 , sz. 5 . — S. 980–991 . — ISSN 0021-9258 . - doi : 10.1016/s0021-9258(18)93612-4 .
  14. ↑ 1 2 Az Energy Information Administration (EIA) új kiadásai, 1994. január-február . - Tudományos és Műszaki Információs Hivatal (OSTI), 1994-03-01.
  15. ↑ 1 2 Amer Wahed, Andres Quesada, Amitava Dasgupta. 4. fejezet - Hemoglobinopathiák és thalassamiák  (angol)  // Hematology and Coagulation (második kiadás) / Amer Wahed, Andres Quesada, Amitava Dasgupta. — Akadémiai Kiadó, 2020-01-01. — P. 51–75 . — ISBN 978-0-12-814964-5 . - doi : 10.1016/b978-0-12-814964-5.00004-8 .
  16. ↑ Jiwoo Ha, Ryan Martinson, Sage K Iwamoto, Akihiro Nishi. Hemoglobin E, malária és természetes szelekció  // Evolúció, orvostudomány és közegészségügy. — 2019-01-01. - T. 2019 , sz. 1 . – S. 232–241 . — ISSN 2050-6201 . - doi : 10.1093/emph/eoz034 .
  17. ↑ B.G. Felejtsd el, H.F. Bunn. A hemoglobin-zavarok osztályozása  (angol)  // Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. — 2013-02-01. — Vol. 3 , iss. 2 . — P. a011684–a011684 . - ISSN 2157-1422 . - doi : 10.1101/cshperspect.a011684 .