A másodlagos hírvivők vagy " másodlagos hírvivők " olyan intracelluláris jelátviteli molekulák, amelyek a receptor stimulációjára válaszul szabadulnak fel, és az elsődleges effektor fehérjék aktiválását okozzák . Ezek viszont a másodlagos effektor fehérjék aktiválódásához vezetnek. Ez élettani változások sorozatát indítja el, amelyek fontosak lehetnek az olyan fontos élettani folyamatok biztosításához, mint a sejtnövekedés, -fejlődés és -differenciálódás, a sejtosztódás aktiválása , a transzkripció vagy fordítva, a géntranszkripció gátlása , a fehérje bioszintézis, a hormonok , neurotranszmitterek vagy citokinek szekréciója.a sejt típusától függően a sejt bioelektromos aktivitásának megváltozása, sejtvándorlás, túlélésük biztosítása vagy éppen ellenkezőleg, apoptózis kiváltása . A másodlagos hírvivők számos intracelluláris jelátviteli kaszkád indító elemei. Mindezek következtében a másodlagos hírvivők nagyon fontos szerepet töltenek be a sejt életében, és a másodlagos hírvivők bármelyik rendszerének durva megsértése hátrányosan érinti a sejtet (pl. tumortranszformációjához vagy fordítva, apoptózisához) .
A másodlagos hírvivők jellemzően kis, nem fehérje molekulák. A második hírvivő molekulák fontos példái (de nem kizárólagosan) a ciklikus AMP , a ciklikus GMP , az inozit-trifoszfát , a diacil -glicerin , a kalcium , a nitrogén-monoxid (II) . A sejt felszabadít (vagy fordítva, csökkenti) bizonyos másodlagos hírvivőket, válaszul az extracelluláris jelzőmolekulák - az úgynevezett "elsődleges jelzőmolekulák" vagy "elsődleges hírvivők" - hatására. Az elsődleges jelek lehetnek például hormonok (peptid, monoamin és mások), neurotranszmitterek, citokinek stb. Mivel az elsődleges hírvivők általában erősen hidrofil molekulák (például adrenalin vagy szerotonin ), vagy inkább nagy polipeptidmolekulák (például oxitocin és inzulin ), nem tudnak átjutni a sejtmembrán foszfolipid kettős rétegén, hogy közvetlenül elindítsák az intracelluláris élettani változások kaszkádját. Ez a funkcionális korlát arra kényszerítette a sejteket, hogy az extracelluláris jelek sejtbe történő transzmembrán átvitelének mechanizmusait sajátítsanak el, az „extracelluláris jelreceptor -> elsődleges effektor -> másodlagos hírvivő (másodlagos hírvivő) -> másodlagos effektor -> további jelátviteli lánc megléte alapján. vízesések”. Ennek a jelátviteli rendszernek egy fontos jellemzője, hogy a sejtbe történő jelátvitel minden szakaszában az elsődleges jel többszörös erősítésen, erősítésen megy keresztül (az elsődleges jel egy molekulája és ennek megfelelően egy elsődleges effektor aktiválása a jel felszabadulásához vezet. a második hírvivő számos molekulája, mint például a cAMP, és sok multispecifikus és multiciklusos másodlagos effektor molekula, mint például a protein kináz A , amely ennek a második hírvivőnek a részvételével aktiválódik, foszforilációhoz vezet, és ennek megfelelően egy egyenletes szövet gátlásához vagy aktiválásához. több különböző fehérje). [1] [2] Egy másik példa a Ras jel . A GTP kötődik a MAP kinázhoz , ami számos proliferációs és mitotikus indukciós faktor, például a Myc és a CREB alloszterikus aktiválását eredményezi .
Earl Sutherland volt az első, aki felfedezte a második hírvivő rendszert, amiért 1971 -ben megkapta az élettani vagy orvosi Nobel-díjat . Earl Sutherland megjegyezte, hogy az adrenalin serkenti a májat , hogy glükózt képezzen a glikogénből (ezt a folyamatot glikogenolízisnek nevezik ), azonban ez nem közvetlenül az adrenalin sejtre gyakorolt hatására, hanem a cAMP (azaz az adrenalin hatására) közvetítésével történik. önmagában a sejten nem elegendő a glükoneogenezis folyamatának elindításához - ehhez először számos intracelluláris eseménynek kell bekövetkeznie, és ezek bekövetkezéséhez számos előfeltételnek kell teljesülnie a sejtben a jelátviteli kaszkád elindításához , különösen rendelkezésre kell állnia, nem blokkolt adenilát-cikláznak). Sutherland kimutatta, hogy az adrenalin először az intracelluláris cAMP koncentrációjának növekedését okozza, és csak ezután (az intracelluláris események kaszkádjának kiváltása következtében) glükóz képződését a glikogénből. Azt is sikerült kimutatnia, hogy ha az adenilát-cikláz blokkolva van, és így az intracelluláris cAMP-koncentráció adrenalin okozta növekedését megakadályozzuk, akkor az adrenalinnak nincs hatása (nem okoz glükóz képződést a glikogénből). [3] A mechanizmust később részletesen [4] [5] vizsgálta Martin Rodbell és Alfred Gilman, akik 1994 -ben orvosi és élettani Nobel-díjat is kaptak érte .
A másodlagos hírvivőket különböző enzimek szintetizálhatják és aktiválhatják , mint például a ciklázok ( adenilát-cikláz , guanilát-cikláz ), amelyek a cAMP és cGMP ciklikus nukleotidjait szintetizálják , vagy a nitrogén-monoxid-szintáz , amely nitrogén-oxidot (II) foszfolipáz , ill . szintetizálja a diacil -glicerint és az inozit-trifoszfátot , vagy a sejt ioncsatornáinak megnyitásával vagy zárásával, amelyek lehetővé teszik ezen ionok bejutását a sejtbe vagy onnan való kilépését, ahogy ez a kalciumionokkal történő jelátvitel során történik . A másodlagos hírvivők kis molekulái másodlagos effektor fehérjékhez kötődnek, különösen aktiválják a protein kinázokat, nyitnak és zárnak ioncsatornákat stb., ami viszont egy további intracelluláris jelátviteli kaszkádot indít el az N-edrendű effektorokig.
A második hírvivő molekuláknak három fő típusa van:
Az intracelluláris másodlagos hírvivők mindegyikére jellemző néhány közös tulajdonság:
Minden sejtben számos másodlagos hírvivő rendszer található, különösen a ciklikus AMP rendszer , a foszfatidil - inozitol rendszer (diacilglicerin és inozit-trifoszfát), az arachidonsav rendszer, a nitrogén-oxid rendszer, a kalcium rendszer, a ciklikus GMP rendszer és mások, azonban ezek mindegyike nagyon hasonló a mechanizmus általános felépítésében, annak ellenére, hogy a hatásuk megvalósításában részt vevő endogén anyagok és az aktiválásuk általános hatásai nagyon eltérőek lehetnek.
A legtöbb esetben minden azzal kezdődik, hogy egyik vagy másik extracelluláris agonista ligandum egy specifikus helyhez (ligandumkötő doménhez) kötődik egy transzmembrán receptorfehérjén. A ligandum kötődése a receptor ezen helyéhez a térbeli konfiguráció megváltozásához vezet. A receptor térbeli konfigurációjának ez a változása a receptor aktivitásának megváltozásához és egyik vagy másik elsődleges effektor elindításához vezethet. Az elsődleges effektor hatásának eredménye bizonyos másodlagos mediátorok szintézise és felszabadulása (vagy éppen ellenkezőleg, a szintézis gátlása), vagyis egy másodlagos jel (másodlagos üzenet, legyen az pozitív üzenet - a szintézis) generálása. másodlagos közvetítő, vagy negatív üzenet – a másodlagos közvetítő szintézisének gátlása).
Például a G-fehérjéhez kapcsolt receptorok esetében a receptorfehérje konformációjában bekövetkező változás, amely akkor következik be, amikor egy ligandum kötődik hozzá, a receptor specifikus intracelluláris doménje elnyeri a G-fehérjéhez való kötődési képességét. A G-fehérje a GDP -ről és a GTP - ről kapta a nevét , amelyhez ez a fehérje képes kötődni. A G-protein hidrofób, így a belső sejtmembránhoz kapcsolódik, ami elősegíti a G-fehérje kötődését a transzmembrán receptorokhoz. A G-protein egy jeltovábbító és transzformátor a receptorból a sejtbe; három alegységből áll: α, β és γ.
Amikor egy G-fehérje egy aktivált receptorhoz kötődik, képessé válik arra, hogy az α-alegységéhez kötött GDP-t (guanozin-difoszfátot) GTP-re (guanozin-trifoszfátra) cserélje. Miután ez a csere megtörténik, a G-fehérje α-alegysége képes lesz disszociálni a β- és γ-alegységekről. Mindhárom alegység membránhoz kötött marad. Miután az α-alegység disszociál a β- és γ-alegységekről, és képessé válik arra, hogy a sejtmembrán belső rétege mentén diffundáljon, az α-alegység e mozgás során végül ütközik egy másik membránfehérjével - az úgynevezett "elsődleges effektorral". ", ami a G fehérje esetében általában az adenilát-cikláz.
A G-protein α-alegységének az elsődleges effektorral (például adenilát-ciklázzal) való kölcsönhatása következtében az elsődleges effektor fehérje enzimaktivitása így vagy úgy - az α típusától függően - megváltozik. -alegység (gátló vagy stimuláló). Ennek eredményeként az elsődleges effektor fehérje másodlagos szignált állít elő, amely egy adott anyag enzimaktivitása szubsztrátjából történő termelésének csökkenése vagy növekedése. Az adenilát-cikláz esetében a szubsztrát az ATP , a reakció végterméke pedig a ciklikus AMP . Az elsődleges effektor, a foszfolipáz C esetében a szubsztrát a foszfatidil -inozitol, a reakciótermékek pedig a diacil -glicerin és az inozitol-trifoszfát . A nitrogén-monoxid-szintáz esetében a szubsztrát L - arginin , a reakciótermék pedig a nitrogén-monoxid (II) . Ezek a reakciótermékek másodlagos hírvivők (másodlagos hírvivők), míg a receptor agonista ligandumát elsődleges jelnek vagy elsődleges hírvivőnek nevezzük. Továbbá a második hírvivő (vagy második hírvivők, ha több van) bediffundálhat a sejt citoplazmájába vagy a membránközi terekbe (hidrofilitástól vagy lipofilitástól függően), ezáltal hatékonyan továbbítja a többszörösen felerősített jelet a sejtbe. A sejtben ezek a másodlagos hírvivők pedig különféle úgynevezett "másodlagos effektorokat" aktiválnak (például a cAMP esetében ez elsősorban a cAMP-függő protein kináz A , az inozitol-trifoszfát esetében elsősorban a protein kináz C ; a cselekvési célok több vagy akár sok is lehet). A másodlagos effektorok pedig a leszálló effektor reakciók további kaszkádját váltják ki. A végső hatások mind a receptor és a G-protein típusától (stimuláló vagy gátló), mind a másodlagos hírvivők és másodlagos effektorok specifikus rendszerétől függenek.
Ugyanakkor a G-protein β- és γ-alegységei képesek aktiválni vagy gátolni (a G-fehérje típusától függően) további jelátviteli útvonalakat, például a GIRK -t (káliumionok bejövő egyirányú csatornái) vagy a foszfolipázt. C vagy nitrogén-monoxid-szintáz. Így ugyanaz a receptor képes egyidejűleg több másodlagos hírvivő rendszert aktiválni és "keresztkommunikációt" létrehozni olyan jelátviteli útvonalakkal, amelyeket más típusú receptorokra jellemzőbbnek tartanak.
A kalciumionok a másodlagos hírvivők egyik fontos típusa, amelyek számos fontos élettani funkció végrehajtásáért felelősek, mint például az izomösszehúzódás, a megtermékenyítés és a neurotranszmitterek felszabadulása. A kalciumionok általában speciális fehérjékhez kapcsolódnak és/vagy speciális intracelluláris kompartmentekben (különösen a sima endoplazmatikus retikulumban) tárolódnak, ahonnan a jelátvitel során gyorsan felszabadulhatnak. A foszfolipáz C enzim (elsődleges effektor) a második hírvivőt, a diacil-glicerint és az inozitol-trifoszfátot termeli, ami a kalciumioncsatornák permeabilitásának növekedéséhez vezet. Az aktív G-protein megnyitja a sejt kalciumcsatornáit, ami kalciumionok befelé irányuló áramához vezet. Egy másik másodlagos hírvivő, szintén a foszfolipáz C terméke, a diacilglicerin, aktiválja a protein-kináz C-t, amely elősegíti az adenilát-cikláz aktiválását és a cAMP (egy másik második hírvivő) felhalmozódását.