A polycomb csoport fehérjéi

A Polycomb group proteins ( PcG ) olyan fehérjék családja, amelyek képesek  a kromatin átalakítására [1] . Ezeket a szabályozó fehérjéket először a Drosophila -ban írták le [1] , ahol elnyomják azokat a homeotikus géneket , amelyek szabályozzák a fejlődő embrió egyes szegmensbeli különbségeit [2] [3] [4] .

A polycomb group (PcG) fehérjék olyan epigenetikai szabályozók családját alkotják, amelyek a hisztonok módosításával elnyomják a sejtdifferenciálódásért felelős több gén aktivitását [5] [6] [7] . Azáltal, hogy a kromatinra ülve helyi és globális változásokat okoznak a kromoszóma konformációjában, a polikombás fehérjék szabályozzák célgénjeik szerveződését a háromdimenziós magtérben. A genom 3D architektúráját befolyásolva részt vesznek a sejtdifferenciálódás szabályozásában és a sejtmemória fenntartásában [8] . A kromatin szerkezetét oly módon változtatják meg, hogy a transzkripciós faktorok nem tudnak kötődni a promoter DNS-szekvenciákhoz [9] [10] .

Osztályozás

Állati szervezetekben (drosophila, emlősök) és növényekben legalább ötféle polikomba-fehérjét tartalmazó komplexet azonosítottak:

• inhibitor komplex 1 (polycomb repressive complex 1, PRC1 ) [11] ;
• inhibitor komplex 2 ( PRC2 ) [12] ;
• Pho - gátló komplex (PhoRC), amely DNS-kötő fehérjéket, Pho-t (Pleiohomeotic) és dSfmbt-t (Scm-szerű négy mbt doménnel), valamint egyes jelentések szerint hiszton-dezacetilázt Rpd3, hiszton chaperont NAP1, nem hiszton fehérjét HP1b, kromatinkötő és nem karakterizált fehérje CG3363 [13] ;
• dRing (Drosophila Ring) rokon faktorok komplexe (dRAF), amely a dRing/Sce (Sex combs extra), Psc (Posterior sex combs) és dKdm2 (Drosophila hiszton lizin-demetiláz) fehérjékből áll [14] [15]
• de ubiquitinase represszor komplex ( PR-DUB ) [16] .

Mammalian PcG

Az emlősökben két fő csoportot találtak, amelyek a polikombás fehérjék komplexeit tartalmazzák - ezek az 1. és 2. gátló komplexek (PRC1 és PRC2), az emlősök PRC1 génjei szignifikánsan hasonlóak a megfelelő Drosophila génekhez. Kimutatták, hogy a polycomb csoport génjeinek expressziója nagy jelentőséggel bír az embrió fejlődésében; Az egerek a PRC2 gének mindkét kópiájánál az embrionális stádiumban pusztulnak el, míg a PRC1 gének knockoutjai homeotikus mutánsok , és születésük után pusztulnak el [12] . A polycomb csoport fehérjék expressziós szintjének növekedése növeli az invazivitást, és korrelál a rákos daganatok súlyosabb kialakulásával. [17]

PRC1 komplex

A PRC1 komplex több alegységből áll [18] [19] [20] :

• PHC1 és PHC2 (polihomeotikus) – a pontos funkció még nem tisztázott.

• A CBX alegységek családja , amelyek részt vesznek az őssejtek önmegújulása és differenciálódása közötti egyensúly fenntartásában: [21] (a CBX2, CBX4 és CBX8 alegységek a H3 K27me3 hisztonhoz kötődnek, gátolják a CBX7 gén expresszióját [ 21] 19] , amely a sejt pluripotens állapotának fenntartásához és ezáltal a sejtdifferenciálódás elősegítéséhez szükséges [ 22] [23] , viszont a CBX7 gátolja a differenciálódáshoz szükséges CBX2, CBX4 és CBX8 alegységek szintézisét, és így fenntartja a pluripotens a sejt állapota). A CBX7 fehérje (és ezen keresztül a teljes PRC1 komplex) a nukleoszóma H3K27me3 hisztonjához kötődik a kromodoménje segítségével. Trimetillizint tartalmazó kis molekulákat fejlesztettek ki, amelyek képesek megakadályozni a CBX7-H3K27me3 komplex kialakulását. [24] A CBX7 alegységről azt találták, hogy nélkülözhetetlen az izomzat és az élet fenntartásához a testben a diapauza alatt [25] .
• Bmi1 (B-limfóma Mo-MLV inszerciós régió 1 homológja) – nélkülözhetetlen az őssejt- proliferációhoz . [26] [27] Ez annak a ténynek köszönhető, hogy elnyomja a p16Ink4a [28] és a p19Arf fehérjék expresszióját (mindkét fehérjét az Ink4a/Arf lókusz alternatív leolvasási keretei kódolnak, más néven Cdkn2a), amely megakadályozzák az átprogramozást indukált pluripotens őssejtekké ( iPSC ) . Ezenkívül a Bmi1 helyettesítheti a Sox2, Klf4 és c-Myc transzkripciós faktorokat, amikor a fibroblasztokat iPSC-kké programozzák át. [29] Feltételezik, hogy a Bmi1 szabályozza a mitokondriumok működését és a reaktív oxigénfajták képződését bennük, ami DNS-károsodást okozhat. [30] A sejtben a Bmi1 mennyiségét a mikroRNS-141 szabályozza, amely gátolja annak szintézisét azáltal, hogy az mRNS-éhez kötődik a 3' nem transzlálódó régióban. [31] A Myc , Myb , Twist1 , SALL4 , E2F1 és GLI1 családok transzkripciós faktorai részt vesznek a sejt Bmi1 szintjének szabályozásában. [32] Mivel a Bmi1 vonzó terápiás célpont különféle humán rákos megbetegedések kezelésében és a szívizomsejtek újraprogramozásában , a PTC-209 kis molekula specifikusan gátolja a Bmi1-et. [32] [33] [34]
• PCGF1 (Polycomb group RING finger protein 1). A PRC1-szerű PCGF1-PRC1 komplexben a PCGF1 alegység szükséges a Polycomb csoport által közvetített génrepresszió elindításához a differenciálódás során, mivel szabályozza a RING1B ubiquitin ligáz aktivitását, amely katalizálja a Lys119 ubikvitinációját a H2A hisztonon, ami szükséges. toborozni a PRC2-t a CpG-szigetekre . [35] A PCGF1-PRC1 hiánya a célgének aberráns expressziójához vezet. [36]
• PCGF2 (Polycomb group RING finger protein 2) a Bmi1 ortológja. Funkcionálisan nem különbözik a Bmi1-től. [37]
• A PCGF6- ot a H3K9 metiltranszferázt és a H3K4 demetiláz aktivitást mutató PRC1 komplexekben találták meg [38] . A Pcgf6 szükséges az embrionális őssejtek (ESC) azonosságának fenntartásához. A kanonikus PRC1-től eltérően a Pcgf6 komplexek a transzkripció pozitív szabályozójaként működnek, és elsősorban az aktív kromatin jeleket hordozó promoterekhez kötődnek. Az ESC-kben a Pcgf6 szintézis szintje általában magas, és szükséges a differenciálódás megakadályozásához, mivel a Pcgf6 szükséges az Oct-4 , Sox2 és Nanog transzkripciós faktorok szintézisének fenntartásához [39] .
• RYBP vagy annak homológja YAF2 alegysége az alternatív RYBP-PRC1 komplexnek [19] , amely RYBP-t, RING1B-t és PCGF2/Bmi1-et tartalmaz, és nem tartalmaz CBX, PHC, SCM alegységeket. [40] Az RYBP aktiválásához szükség van a miRNS -125b „érésének” elnyomására, amely gátolja az RYBP-t. A RYBP aktiválása a RYBP-függő H2AK119 ubikvitinációjához és a differenciálódáshoz szükséges gének downregulációjához vezet. Ezenkívül RYBP szükséges ahhoz, hogy az OCT4 a Kdm2b promoterre(hiszton-demetiláz gén) kerüljön, amely szükséges az endogén pluripotencia gének sikeres aktiválásához a sejt iPSC -kbe történő átprogramozása során . [41]
• A RING1  a PRC1 komplex egyik alegysége, amely monoubiquitinálja a H2A hisztont, és H2A K119ub képződik. A Ring1B gén deléciója számos PRC1 fehérje, köztük a RYBP, Cbx4, PCGF2 és Bmi1 elvesztéséhez vezet [42] .
• SUV39H1 ( hiszton-lizin N-metiltranszferáz ) – ez a sejtmag fehérje a centromerek felé mozog a mitózis során. Fontos szerepet játszik a kromatin szerveződésében, a kromoszómák szétválasztásában és a mitózis mechanizmusaiban, metiltranszferázként működik, amely metilálja a H3 hiszton lizin-9-et, és H3K9me3-t képez, ami egy repressziós jel [43] .
• Az L3mbtl2  az atipikus PRC1 komplex tagja. Elengedhetetlen a korai embrionális fejlődéshez. Elősegíti a sejtproliferációt és gátolja a differenciálódást. Kölcsönhatásba lép pluripotencia faktorokkal és G9A-t, Hdac1-et és Ring1b-t tartalmazó PRC1 analóggal. [44]

A PRC1 komplex gátolja a génexpressziót, és a kromatint kompakt formává alakítja [19] [45]  – heterokromatinná . A CBX alegység segítségével megköti az "elnyomás jelét" - a H3K27me3 hisztont a nukleoszóma részeként. Ezenkívül a Bmi1 alegység használatával a komplex a Runx1/CBFβ transzkripciós faktor komplexen keresztül köti a nukleoszómákat, függetlenül a H3K27me3 jelöléstől. A Bmi1 vagy RYBP alegység által stimulált RING1 alegység segítségével a PRC1 monoubiquitinálja a H2A hisztont és H2A K119ub képződik, ami kromatin tömörítést eredményez. Emellett a CBX7 alegység segítségével elősegíti a hosszú, nem kódoló RNS (lncRNS) kötődését a promoter régiókhoz, ami a megfelelő gének gátlásához vezet. [46] [47] Ebben az esetben a CBX7 egy „fedő” sapka szerepét tölti be, amely megakadályozza az lncRNS lebomlását és ezt követő „nem ütemezett” génaktivációt.

PRC2 komplex

A PRC2 komplex transzkripciós repressziót indukál hisztonok és nem hiszton fehérjék metilálásával. A célgénen való landoláshoz a H3K4me3 aktív kromatin jelre (melynek kialakításában a Trithorax csoport fehérjéi játszanak fontos szerepet ) és egy speciális, nem kódoló RNS-re van szükség, amely a SUZ12 alegységhez kötődik. [12] A PRC2-nek két különböző formája létezik, amelyek az EZH1/2-ből, SUZ12-ből, EED-ből, valamint ( RBBP4 /7) [48] álló magon kívül kofaktorokat [49] tartalmaznak , ezek a következők: PRC2. 1 (amely a PALI1/2 polikomszerű fehérjék egyikét tartalmazza) és a PRC2.2 (amely AEBP2-t és JARID2-t tartalmaz). A PRC2 komplex komplex molekuláris felépítésű [50] , és több alegységből áll:

• Az Ezh1 segít megtartani a PRC2-t az olyan nyugalmi sejtek kromatinján, amelyekben a Jarid2 nem szintetizálódik [51] .
• Az EZH2 (Enhancer of Zester Homolog 2) a hisztonok és nem hiszton fehérjék metiltranszferáza. Az Ezh2 általában olyan sejtekben van jelen, amelyek rosszul differenciálódnak és aktívan osztódnak [51] . Az EZH2 nélkülözhetetlen a szövetek helyreállításához, és elősegíti a progenitor sejtek regeneratív proliferációját. Az EZH2 elvesztése károsítja a regenerációt, míg az EZH2 metiltranszferáz túlzott szintézise a sejt neoplasztikus átalakulásához, a katalitikus doménjének mutációi pedig limfómához vezetnek . A GSK126, amely erősen szelektíven gátolja az EZH2-t, miközben verseng az S-adenozil-metioninnal (SAM), segíthet ezeknek a betegségeknek a leküzdésében, ami csökkenti a metilált H3K27 szintjét és aktiválja a PRC2 által elnyomott célgéneket. [52] [53] [54] A H3 hisztonnak számos izoformája van, ezek közül az egyik a H3.3 hiszton (amely az aminosavszekvencia 31. pozíciójában tartalmaz treonint) csak azokon a helyeken van jelen, ahol a gének aktívak, míg a H3 A .1 izoforma (amely a 31. pozícióban alanint tartalmaz) főleg a genom azon részein található, ahol nincsenek aktív gének. Ez azzal magyarázható, hogy az ATXR5 metilttranszferáz (Arabidopsis Trithorax-rokon protein 5), amely a H3 (H3K27) hiszton lizin-27-ét metilálja, rendelkezik egy doménnel, amely a treonin-31 „leolvasása” után (alanin-31 helyett) hiszton H3, gátolja az ATXR5 metilttranszferáz aktivitását. Ezért a H3.3 izoforma nem módosítható a H3K27me1 címkével. Így a nagy mennyiségű H3.3 hisztont tartalmazó génrégiók védettek a heterokromatizálódástól és a DNS-replikáció során az aktivitás elnyomásától [55].
• Az EED ( embrionális ectoderm development ) a PRC2 komplex egyik  alegysége, melynek funkciója még nem teljesen ismert. Feltételezhető, hogy képes a PRC2 komplex fehérjéihez és a PRC1 komplex fehérjéihez egyaránt kötődni. Így az EED konszolidálja a PRC2 komplex fehérjéit, és megkönnyíti a PRC1 komplex későbbi landolását a célgén hármas metilezett H3K27 lókuszában, valamint növeli a PRC1 ubiquitin ligáz aktivitását [56].
• A SUZ12 ( Suppressor of Zeste  12 ) egy olyan alegység, amely rövid, 50-200 nukleotid hosszú, nem kódoló RNS-eket köt meg, amelyek a polikombás célgének 5'-végéről expresszálódnak primer T-limfocitákban és csíravonali őssejtekben [57].
• AEBP2 (Adipocyte Enhancer-Binding Protein) – ez a fehérje a PRC2.2 RBBP4 /7-kötő kofaktora [58] , amelyet a retrotranszpozonon található promoter szabályoz , amely szokatlan DNS-metilációs mintázatot mutat [59] . Feltételezhető, hogy az AEBP2 alegység szabályozásának köszönhető, hogy a PRC2 elsősorban a metilált DNS-hez kötődik, miközben elnyomja a kromatin transzkripcióját [60] . Ez az alegység csökkenti a metilációs aktivitást és ennek megfelelően a H3K27me3 hiszton szintjét [61]
• A Jarid2 ( jumonji  , AT rich interactive domain 2 ) egy hiszton-demetiláz, a fejlődési folyamatok egyik kulcsfontosságú epigenetikai szabályozója. A Jarid2, az Ezh2-hez hasonlóan, általában olyan sejtekben van jelen, amelyek rosszul differenciálódnak és aktívan osztódnak [51] , és a célgének transzkripciós represszoraként funkcionál. Feltételezik, hogy a JARID2 kölcsönhatásba lép a nem kódoló RNS-ekkel (lncRNS) és a PRC2 komplexszel, és így szabályozza a PRC2 kromatinhoz való kötődését [62] [63] . A Jarid2 szintézise szignifikánsan megnövekedett az ESC-ben a differenciált sejtekhez képest. Ennek az alegységnek a leütése a sejtdifferenciálódáshoz kapcsolódó gének aktiválásához vezet, és jelentősen csökkenti a fibroblasztok iPSC-kbe történő átprogramozásának lehetőségét. [64]
• Az Mtf2 ( fém válaszelemeket kötő 2-es transzkripciós faktor ) PCL2-nek ( polycomb -like 2 ) is ismert .  Ezen alegység génjének leütése a sejtdifferenciálódáshoz kapcsolódó gének aktiválásához vezet, és jelentősen csökkenti a fibroblasztok iPSC-kbe történő átprogramozásának lehetőségét [65]. 
• Az esPRC2p48  magasabb szinten expresszálódik egér embrionális őssejtekben, mint a differenciált sejtekben. A JARID2, MTF2 és esPRC2p48 gének együttes expressziója fokozza az egérembrionális fibroblasztok Oct4/Sox2/Klf4 által közvetített átprogramozását indukált pluripotens őssejtekké.
• Az Mdm2 ( Egér  double minute 2 homolog), fizikailag kötődik az EZH2-hez a kromatinon, támogatja számos gén Polycomb által közvetített represszióját, elősegítve a hiszton 3 trimetilációjának növekedését a 27-es lizinnél és a hiszton 2A ubikvitinációját a 119-es lizinnél (H2AK119). Az MDM2 deléciója vagy inaktiválása a H2AK119 E3 ligáz Ring1B/ RNF2 -vel egyidejűleg a p53 -tól függetlenülmegállítja a sejtproliferációt [66] . Ugyanakkor az MDM2 elősegíti a szöveti gyulladást [67] .
• A PALI1 és PALI2, amelyeket PRC2-vel asszociált LCOR 1-nek, illetve PRC2- asszociált LCORL 2-nek neveznek,  olyan fehérjék, amelyek csak gerincesekben vannak jelen, gerinctelenekben vagy növényekben nem találhatók meg. Az AEBP2-t tartalmazó PRC2 komplexekből szintén hiányoznak. Növeli a metiláció aktivitását és a H3K27me3 hiszton szintjét [61] 
• Az ASXL1 ( angolul:  Addition of sex combs-like 1 ), fizikailag kölcsönhatásba lép a PRC2 tagjaival, és szükséges a kromatin DNS-en való landoláshoz. Az ASXL1 elvesztése vagy mutációja a vérképző sejtekben a H3K27me3 globális elvesztésével jár a genomban és különösen a HOXA lókuszban , ami mutáns klónok elterjedéséhez vezet, és elősegíti a mieloid sejtekké való átalakulást. [68] [69]

Hosszú és rövid, nem kódoló RNS-ek (lncRNS és miRNS)

A hosszú , nem kódoló RNS-ek ( lncRNS ) kölcsönhatásba lépnek a kromatinnal és gátolják a megfelelő gének transzkripcióját, segítik a PRC2 és PRC1 komplexeket a célgén kiválasztásában [70] [71] [72] [73] . Azt találták, hogy az lncRNS szövetspecifitása sokkal kifejezettebb a kódoló RNS-ekhez képest, ami vonzó diagnosztikai markerekké teszi őket [74] .

• Kcnq1ot1  - kölcsönhatásba lép a PRC2-vel és a PRC1-gyel, gátolja a Kcnq1 klasztert. [75]
• A Xist  kölcsönhatásba lép a PRC2-vel, részt vesz az X-kromoszóma hisztonjainak módosításában [76] [77] Az X-kromoszóma inaktivációja során a Xist termék az X-kromoszóma telomerjeihez közeli eukromatikus régiókban oszlik el háromdimenziós szerkezetüknek megfelelően, de nem a nukleotidszekvencia [78] [79] [80] . Ahhoz, hogy a Xist kölcsönhatásba léphessen a PRC2-vel, és az X kromoszómára kerüljön, SHARP (SMRT és HDAC asszociált represszor protein) fehérjékre van szükség, amelyek kölcsönhatásba lépnek az SMRT korepresszorral [81] és a HDAC3 hiszton- dezacetiláz 3 -mal [82] [83] .
• A HOTAIR  kölcsönhatásba lép a PRC2-vel, és gátolja a HOX lókuszt [84] [85] .
• ANRIL (Antisense Non-codeding RNS az INK4 lókuszban) – kölcsönhatásba lép a PRC1-gyel és a PRC2-vel. A PRC1 komplex gátolja az INK4b/ARF/INK4a lókuszt, amely a sejtek öregedésének aktiválásával a tumornövekedés visszaszorításáért felelős [86] Megállapítást nyert, hogy az ANRIL felgyorsítja az érelmeszesedés kialakulását , ezért biomarker és a szívkoszorúér-betegség kockázati tényezője . [87]
• A Gtl2 ( Meg3 ) egy lncRNS, amely a Dlk1-Dio3 lókuszban történő imprintinget szabályozza . [88] Közvetlenül kötődik a PRC2-höz. A Gtl2 leütése egér embrionális őssejtekben a Dlk1 promoter Ezh2 tartalmának csökkenéséhez és a Dlk1 expresszió aktiválásához vezet [89] . Azok az iPSC -k, amelyekben a Gtl2 szintézis elnyomott, nem képesek normális differenciálódásra, amint azt az is bizonyítja, hogy képtelenek kiméra egereket és csak iPSC-ből álló egereket létrehozni [90]
• A Fendrr fontos szerepet játszik a mezoderma kialakulását szabályozó szabályozó hálózatokban . Részt vesz a génpromoterek epigenetikai módosításában . A PRC2 komplexhez kötődve kromatin modulátorként működik, amely megváltoztatja a megfelelő gének aktivitását. A Fendrr-hiányos embriókban a szívfalak fejlődése megszakad, ami a PRC2 számának éles csökkenésével és a H3K27 trimetilációjának csökkenésével jár együtt a promoter helyeken. [91]
• A Pint (p53-indukált nem kódoló transzkriptum) egy hosszú intergénikus, nem kódoló RNS ( lincRNS ), amelyet a p53 szabályoz . A Pint elősegíti a sejtproliferációt és a túlélést azáltal, hogy szabályozza a génexpressziót a TGF-béta , MAPK és p53 útvonalakban. A Pint egy nukleáris lincRNS, amely közvetlenül kölcsönhatásba lép a PRC2-vel, és szükséges a PRC2 célzott eljuttatásához a H3K27 trimetilációjához szükséges specifikus génekhez, ami ezek elnyomását okozza. Pint részt vesz a p53 negatív autoregulációs mechanizmusában, ahol a lincRNS a p53 aktivációt a PRC2 által kiváltott epigenetikai represszióhoz kapcsolja [92] .
• Az lncRNS H19/miR-675 képes aktiválni a sejtproliferációt a RUNX1 transzkripciós faktor szintézisének elnyomásával [93] és az EZH2 polikombinációs promoterhez való kötődéssel [94] . Ezenkívül molekuláris szivacsként megköti a microRNS lethal-7-et (let-7) [95] , amely fontos szerepet játszik az EZH2 [15] szintézisében, és kölcsönhatásba lép az MBD1 -gyel (metil-CpG-kötő domén protein 1). ) fehérje, részt vesz a génimprinting hálózat elnyomásához szükséges represszív H3K9me3 hisztonjelek fenntartásában [96] , ami viszont szükséges a növekedési faktorok expressziójának szabályozásához az embriókban. A H19 bőségesen szintetizálódik a magzati szövetekben, de a születés után súlyosan elnyomja. Az esszenciális transzkripció csak a vázizomzatban marad meg, ahol a szatellitsejtek érett izomsejtekké történő differenciálódásához és regenerációjához szükséges [97] .
• Az lncRNA FAL1 (fokálisan amplifikált az 1. kromoszómán) egy onkogén RNS, amely szabályozza a Bmi1 stabilitását, ami számos gén transzkripciójának megváltozásához vezet, beleértve a CDKN1A/p21 gátlást is . A FAL1 szintézis elnyomása megakadályozza a daganat növekedését, de aktiválja az öregedést [98]
• Az lncRNS MIR31HG kölcsönhatásba lép a Polycomb csoport fehérjéivel, és velük együtt részt vesz az INK4A lókusz elnyomásában, abban a mechanizmusban, amely aktiválja az öregedést az onkogenezis során, ami fontos mechanizmus a tumornövekedés visszaszorításában [99] .
• TERRA - kölcsönhatásba lép a PRC2 komplex SUZ12-vel, hogy létrehozza és fenntartsa a telomer kromatint heterokromatin formájában [100] , [101] . Feltételezik, hogy a polikombi komplex TERRA által közvetített kötődését a pluripotencia és differenciálódási génekhez a shelterin komplex TRF1 (Telomere Repeat Binding Factor 1) komponense szabályozza [ 102 ].

Lásd még az áttekintést [103]

Átírási tényezők

• A REST transzkripciós faktor , más néven NRSF (neuron-restrictive silencer factor), gátolja a PRC1 és a PRC2 kötődését a promoter közelében lévő helyekhez, és a CBX alegységhez kötődve elősegíti a PRC1 H3K27me3 címkétől független kötődését a PRC1-től távoli helyekhez. a promóter [104] . A REST erősen korrelál a megnövekedett élettartammal. A REST szintek azon emberek agyában voltak a legmagasabbak, akik 90-100 évig éltek demencia kifejlődése nélkül [105] .
• A Runx1 / CBFβ (futással kapcsolatos transzkripciós faktor 1/Core-binding factor alegység béta) kölcsönhatásba léphet a SUV39H1-gyel és a PRC1 komplex Bmi1 alegységével. [106] A Runx1 egy transzkripciós faktor, amely szabályozza a hematopoietikus őssejtek érett vérsejtekké történő differenciálódását. A Runx fehérjék heterodimer komplexet képeznek a CBFβ-val, ami növeli a DNS-hez való kötődésének stabilitását.
• Az YY1 transzkripciós faktor (Yin és Yang 1) [107]  – az Id1-gyel együtt gátolja a p16 fehérje szintézisét , így megakadályozza a sejtek öregedését. [108] Szükséges az RYBP-PRC1 promóteren való leszállásához.

A PRC2 és PRC1 komplexek epigenetikai szabályozásának diagramja

Ahhoz, hogy a PRC2 komplex pontosan eltalálja a célgén kívánt helyét, egy rövid, nem kódoló RNS-hez kell kötődnie, amely a represszálandó célgén 5' végéről íródik át. Az RBFox2 RNS-kötő fehérje láthatóan szintén segíti a PRC2 komplex leszállását a repressziónak kitett helyeken, mivel inaktiválása génderepresszióhoz vezet [109] . Ezt az RNS-t az RNS-polimeráz II-S5p írja át a H3K4me3 tag által aktivált génpromoterből. Csak miután a PRC2 kötődik ehhez az RNS-hez a SUZ12 alegységén keresztül, képes metilálni a H3 lizin 27 hisztont a célgént szabályozó nukleoszómában. Ehhez azonban a 27-es lizint először dezacetilezni kell a NuRD komplexszel [110] [111] . Miután a PRC2 az EZH2 alegysége segítségével a H3 hisztont H3K27me3 képződésével hármas metilezi, működésbe lép a PRC1, amely vagy egy „elnyomó jelen” - H3K27me3-on keresztül kötődik a nukleoszómához, amelyet a CBX alegysége ismer fel, vagy egy. a transzkripciós faktorok (REST, YY1 vagy Runx1/CBFβ). [112] Ezután a PRC1 megerősíti a géngátlást az ubiquitin 119 H2A hiszton lizinhez (H2A K119ub) történő kötésével.

Az a tény, hogy a H3K27me3 jelölés általában a DNS-replikáció előtti sejtciklusban történik, arra utal, hogy a Polycomb fehérjék általi hisztonmódosítások fontos szerepet játszanak az epigenetikus memória fenntartásában a sejtosztódás során [113] [114] [115].

Kimutatták, hogy a transzkripciós aktivitás változásai maguk is szabályozhatják a H3K27me3 hisztonok módosulását. A transzkripciós kiindulási hely deléciója által okozott transzkripció megszüntetése elegendő a H3K27me3 felhalmozódásához. Másrészt a transzkripció kényszeraktiválása mesterséges d Cas9 aktivátorral elegendő a H3K27me3 jelölés eltávolításához [116] .

A H3 hisztonban lévő lizin 27 PRC2 komplex által közvetített trimetilációja és számos gén ezzel összefüggő gátlása szükséges feltétele a szomatikus sejtek iPSC -kké való átprogramozásának [6] [117] [118].

A kromatin bivalens régiói

Sok kutató figyelmét felkeltik a bivalensnek nevezett gének, mivel mind repressziós markerekkel (H3K27me3), mind aktivációs markerekkel (H3K4me3) [119] [120] vannak, amelyek allosztérikus szabályozóként működnek [121] . Az az enzim, amely katalizálja a H3K4 trimetilációt a fejlődési gének bivalens promoterein, például az embrionális őssejtekből származó Hox géneken , az Mll2 (KMT2b) nevű COMPASS család tagja. [122] A H3K4me3 marker szükséges az S5p RNS polimeráz II transzkripciós aktivitásához, amely a PRC2 kötéséhez szükséges rövid, nem kódoló RNS-t szintetizálja, míg a H3K27me3 a PRC1 komplex CBX fehérjéinek megkötéséhez szükséges. A kromatin bivalens régiói az embriókban a 8 sejtes stádiumtól a blasztociszta stádiumig jelen vannak, ahol a sejtek két populációra oszlanak: a belső sejtekre, amelyekből embrionális őssejtek képződnek, és az embrió felszíni rétegére ( trofoblaszt ). ). A felszíni réteg sejt génkészlete még tartalmaz bivalens géneket, azonban a PRC1 már nincs jelen ezekben a régiókban, bár a PRC2 továbbra is jelen van. Ezekben a sejtekben a kulcsszerepet már a Suv39h1 játssza , amely bivalens génekben a H3 hisztonban (H3K9me3) [123] található lizin 9 trimetilációját katalizálja, valamint a G9a/GLP komplex, amely ugyanazt a funkciót látja el, de a PRC2 részvételével. komplex [124] . A H3K9me3 címke megakadályozza a szomatikus sejtek átprogramozását indukált őssejtekké , mivel megzavarja a fehérje-átprogramozó pluripotenciafaktorok (Oct4, Sox2, Klf4 és c-Myc) kötődését a célgénekhez. Az ezt a címkét okozó enzimek inaktiválása nagymértékben megnöveli az újraprogramozás sebességét. [125] A repressziós markerek két típusa, a H3K9me2 és a H3K27me3 módosítása kölcsönösen kizárja egymást. [126] Az embrionális őssejtek differenciálódása során a bivalens gének eltűnnek, [127] csak a kevésbé differenciált sejtekben maradnak meg, mint például a felnőtt őssejtekben, a vérképző (hematopoietikus) sejtekben és a test szatellit (progenitor) sejteiben. Előfordulnak azonban a sejtburjánzás során a regeneráció vagy a tumor növekedése miatt. [128] [129] [130] Amikor a szomatikus sejteket iPSC -kké programozzák át , az Ink4a/Arf lókusz epigenetikailag „csendes” bivalens formává alakul át H3K27me3 és H3K4me3 markerekkel, ami az Ink4a/Arf lókusz elnyomásához vezet. olyan sejtciklus-kináz inhibitorokat (CDK) kódol, mint a p16INK4A és p19Arf [131] . Ezzel ellentétes folyamat figyelhető meg a RAF1 által kiváltott öregedés során, amikor az MSK1 (mitogén és stressz által aktivált kináz 1) a H3K27me3 hisztonban foszforilezi a 28-as szerint, ami a PRC1/2 represszor komplexek eltávolítását és az Ink4ab/Arf expresszióját aktiválja. lókusz, ami a sejtek öregedéséhez vezet [132] .

Szerep az imprintingben

A genomi imprinting egy epigenetikai jelenség, amelyben az utódok génjei monoallélikusan fejeződnek ki , attól függően, hogy melyik szülőhöz (apa vagy anya) tartoztak a megtermékenyítés előtt. A PRC2 komplex által ragasztott H3K27me3 címkéről megállapították, hogy fontos szerepet játszik az imprinting mechanizmusaiban [133] [134]. Különösen a H3K27me3 által közvetített imprinting elvesztése csökkenti az állatok klónozásának hatékonyságát és hozzájárul a fejlődési rendellenességekhez klónozott embriókban figyelték meg [134] [135] . Ezért a H3K27me3 által közvetített imprinting rögzítése jelentősen javíthatja a klónozás hatékonyságát [136] .

A polikombás represszor komplexek szerepe a fejlődésben és az öregedésben

A SUZ12 és EED fehérjék célhelyei (amelyek a PRC2 represszív komplex részét képezik) és a bivalens kromatin domének, amelyek szabályozzák az olyan homeotikus gének expresszióját, mint a HOX és a PAX , valamint a gerincesek más ontogenetikai génjei, mint kiderült, géneket tartalmaznak. hipermetilált életkorral összefüggő CpG helyeket tartalmaz . Ezért mind a H3K27me3 módosítása a nukleoszómákban [137] , mind a gének metilációjának szabályozása a fejlődésben és öregedésben részt vevő promótereken a növekedés és öregedés egyetlen kulcsmechanizmusa lehet, amit az univerzális epigenetikus óra képlete tükröz a biológiai életkor kiszámítására. . [138]

Jegyzetek

1. ↑ 1 2 Lanzuolo C. , Orlando V. Memories from the polycomb group proteins.  (angol)  // A genetika éves felülvizsgálata. - 2012. - Kt. 46. ​​- P. 561-589. - doi : 10.1146/annurev-genet-110711-155603 . — PMID 22994356 .
2. ↑ Mallo M. , Alonso CR A Hox génexpresszió szabályozása az állatok fejlődése során.  (angol)  // Fejlesztés (Cambridge, Anglia). - 2013. - Kt. 140, sz. 19 . - P. 3951-3963. - doi : 10.1242/dev.068346 . — PMID 24046316 .
3. ↑ Lewis EB A Drosophila szegmentációját szabályozó génkomplex.  (angol)  // Természet. - 1978. - 1. évf. 276. sz. 5688 . - P. 565-570. — PMID 103000 .
4. ↑ Pirrotta V. A genom polikombinációja: PcG, trxG és kromatincsendesítés.  (angol)  // Cell. - 1998. - Vol. 93. sz. 3 . - P. 333-336. — PMID 9590168 .
5. ↑ Huang C. , Xu M. , Zhu B. A hiszton lizin metilációja által közvetített epigenetikai öröklődés: transzkripciós állapotok fenntartása a jelek pontos helyreállítása nélkül?  (angol)  // A Londoni Királyi Társaság filozófiai tranzakciói. B sorozat, Biológiai tudományok. - 2013. - Kt. 368. sz. 1609 . - P. 20110332. - doi : 10.1098/rstb.2011.0332 . — PMID 23166395 .
6. ↑ 1 2 Fragola G. , Germain PL , Laise P. , Cuomo A. , Blasimme A. , Gross F. , Signaroldi E. , Bucci G. , Sommer C. , Pruneri G. , Mazzarol G. , Bonaldi T. , Mostoslavsky G. , Casola S. , Testa G. A sejtek újraprogramozása megköveteli a polikombás célpontok egy alapvető részhalmazának elhallgatását.  (angol)  // PLoS genetika. - 2013. - Kt. 9, sz. 2 . — P. e1003292. - doi : 10.1371/journal.pgen.1003292 . — PMID 23468641 .
7. ↑ Aloia L. , Di Stefano B. , Di Croce L. Polycomb komplexek az őssejtekben és az embrionális fejlődésben.  (angol)  // Fejlesztés (Cambridge, Anglia). - 2013. - Kt. 140, sz. 12 . - P. 2525-2534. - doi : 10.1242/dev.091553 . — PMID 23715546 .
8. ↑ Entrevan M. , Schuettengruber B. , Cavalli G. Genome Architecture and Function by Polycomb Proteins szabályozása.  (angol)  // Trends in cell biology. - 2016. - doi : 10.1016/j.tcb.2016.04.009 . — PMID 27198635 .
9. ↑ Kirmizis A. , Bartley SM , Kuzmichev A. , Margueron R. , Reinberg D. , Green R. , Farnham PJ A humán polycomb target genes silenceing with methylation of histon H3 Lys 27.  //  Genes & development. - 2004. - 20. évf. 18, sz. 13 . - P. 1592-1605. - doi : 10.1101/gad.1200204 . — PMID 15231737 .
10. ↑ Portoso M és Cavalli G. Az RNSi és a nem kódoló RNS-ek szerepe a génexpresszió és a genomi programozás polikombinációs közvetítésében // RNS és a génexpresszió szabályozása: A  komplexitás rejtett rétege . – Caister Academic Press, 2008.
11. ↑ Molitor A. , ​​Shen WH A PRC1 polikombás komplex: összetétel és funkció növényekben.  (angol)  // Journal of Genetics and Genomics = Yi chuan xue bao. - 2013. - Kt. 40, sz. 5 . - P. 231-238. - doi : 10.1016/j.jgg.2012.12.005 . — PMID 23706298 .
12. ↑ 1 2 3 Margueron R. , Reinberg D. A Polycomb komplexum PRC2 és nyoma az életben.  (angol)  // Természet. - 2011. - Kt. 469. sz. 7330 . - P. 343-349. - doi : 10.1038/nature09784 . — PMID 21248841 .
13. ↑ Grimm C. , Matos R. , Ly-Hartig N. , Steuerwald U. , Lindner D. , Rybin V. , Müller J. , Müller CW A hiszton lizin metiláció molekuláris felismerése a Polycomb csoport repressor dSfmbt által.  (angol)  // Az EMBO folyóirat. - 2009. - 1. évf. 28, sz. 13 . - P. 1965-1977. - doi : 10.1038/emboj.2009.147 . — PMID 19494831 .
14. ↑ Lagarou A. , Mohd- Sarip A. , Moshkin YM , Chalkley GE , Bezstarosti K. , Demmers JA , Verrijzer CP dKDM2 a hiszton H2A ubiquitilációját a hiszton H3 demetilációjával párosítja a Polycomb csoport csendesítése során.  (angol)  // Gének és fejlődés. - 2008. - Vol. 22. sz. 20 . - P. 2799-2810. - doi : 10.1101/gad.484208 . — PMID 18923078 .
15. ↑ 1 2 Tzatsos A. , Paskaleva P. , Lymperi S. , Contino G. , Stoykova S. , Chen Z. , Wong KK , Bardeesy N. Lizin-specifikus demetiláz 2B (KDM2B)-let-7-enhancer of zester homolog 2 (EZH2) útvonal szabályozza a sejtciklus progresszióját és az öregedést az elsődleges sejtekben.  (angol)  // The Journal of Biological Chemistry. - 2011. - Kt. 286. sz. 38 . - P. 33061-33069. - doi : 10.1074/jbc.M111.257667 . — PMID 21757686 .
16. ↑ Scheuermann JC , de Ayala Alonso AG , Oktaba K. , Ly-Hartig N. , McGinty RK , Fraterman S. , Wilm M. , Muir TW , Müller J. Histon H2A deubikvitináz aktivitása a Polycomb komplex PR-DUB represszív.  (angol)  // Természet. - 2010. - 20. évf. 465. sz. 7295 . - P. 243-247. - doi : 10.1038/nature08966 . — PMID 20436459 .
17. ↑ Piunti, A. és Shilatifard, A. (2021). A Polycomb represszív komplexek szerepe az emlősök fejlődésében és a rák kialakulásában. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 22(5):326-345 PMID 33723438 doi : 10.1038/s41580-021-00341-1
18. ↑ Gil J. , O'Loghlen A. PRC1 komplex diverzitás: hová visz minket?  (angol)  // Trends in cell biology. - 2014. - Kt. 24, sz. 11 . - P. 632-641. - doi : 10.1016/j.tcb.2014.06.005 . — PMID 25065329 .
19. ↑ 1 2 3 4 Morey L. , Aloia L. , Cozzuto L. , Benitah SA , Di Croce L. A RYBP és a Cbx7 meghatározza az egér embrionális őssejtekben lévő polikombájn komplexek specifikus biológiai funkcióit.  (angol)  // Cellajelentések. - 2013. - Kt. 3, sz. 1 . - P. 60-69. - doi : 10.1016/j.celrep.2012.11.026 . — PMID 23273917 .
20. ↑ Turner SA , Bracken AP Egy "összetett" probléma: a PRC1 változat szerepének megfejtése az ESC-kben.  (eng.)  // Sejt őssejt. - 2013. - Kt. 12, sz. 2 . - P. 145-146. - doi : 10.1016/j.stem.2013.01.014 . — PMID 23395440 .
21. ↑ Camahort R. , Cowan CA Cbx fehérjék segítik az ESC-ket az önmegújulás és a differenciálódás közötti határvonalon.  (eng.)  // Sejt őssejt. - 2012. - Kt. 10, sz. 1 . - P. 4-6. - doi : 10.1016/j.stem.2011.12.011 . — PMID 22226347 .
22. ↑ Morey L. , Pascual G. , Cozzuto L. , Roma G. , Wutz A. , Benitah SA , Di Croce L. Nonoverlapping functions of the Polycomb group Cbx family of proteins in embryonic stem cell.  (eng.)  // Sejt őssejt. - 2012. - Kt. 10, sz. 1 . - P. 47-62. - doi : 10.1016/j.stem.2011.12.006 . — PMID 22226355 .
23. ↑ O'Loghlen A. , Muñoz-Cabello AM , Gaspar-Maia A. , Wu HA , Banito A. , Kunowska N. , Racek T. , Pemberton HN , Beolchi P. , Lavial F. , Masui O. , Vermeulen M. , Carroll T. , Graumann J. , Heard E. , Dillon N. , Azuara V. , Snijders AP , Peters G. , Bernstein E. , Gil J. MicroRNA Regulation of Cbx7 mediates a switch of Polycomb orthologs during ESC differentiation.  (eng.)  // Sejt őssejt. - 2012. - Kt. 10, sz. 1 . - P. 33-46. - doi : 10.1016/j.stem.2011.12.004 . — PMID 22226354 .
24. ↑ Simhadri C. , Daze KD , Douglas SF , Quon TT , Dev A. , Gignac MC , Peng F. , Heller M. , Boulanger MJ , Wulff JE , Hof F. Kromosodomén antagonisták, amelyek a polikomba-csoportú metillizin olvasó fehérjét célozzák homológ 7 (CBX7).  (angol)  // Journal of Medicine Chemistry. - 2014. - Kt. 57. sz. 7 . - P. 2874-2883. - doi : 10.1021/jm401487x . — PMID 24625057 .
25. ↑ Chi-Kuo Hu, Wei Wang, Julie Brind'Amour et al., (2020). A gerinces diapauza hosszú távon megőrzi az organizmusokat a Polycomb komplexum tagjain keresztül . Archiválva : 2020. február 22. a Wayback Machine -nél . Tudomány. 367(6480), 870-874 doi : 10.1126/science.aaw2601
26. ↑ George Wendt, Shunsuke Nakamura, Atsushi Iwama. A Polycomb Group géntermék BMI-1 döntő szerepe az önmegújuló vérképző őssejtek fenntartásában // Őssejtek és rák őssejtek. - 2013. - T. 9. - S. 143-153. - doi : 10.1007/978-94-007-5645-8_14 .
27. ↑ Molofsky AV , Pardal R. , Iwashita T. , Park IK , Clarke MF , Morrison SJ Bmi-1 dependencia különbözteti meg az idegi őssejt önmegújulást a progenitor proliferációtól.  (angol)  // Természet. - 2003. - 20. évf. 425. sz. 6961 . - P. 962-967. - doi : 10.1038/nature02060 . — PMID 14574365 .
28. ↑ Wang Y. , Zang X. , Wang Y. , Chen P. A p16INK4a magas expressziója és a Bmi1 alacsony expressziója az emberi szaruhártya endothel sejtes öregedésével függ össze.  (angol)  // Molekuláris látás. - 2012. - Kt. 18. - P. 803-815. — PMID 22509111 .
29. ↑ Moon JH , Heo JS , Kim JS , Jun EK , Lee JH , Kim A. , Kim J. , Whang KY , Kang YK , Yeo S. , Lim HJ , Han DW , Kim DW , Oh S. , Yoon BS , Schöler HR , You S. Fibroblasztok újraprogramozása indukált pluripotens őssejtekké Bmi1-gyel.  (angol)  // Sejtkutatás. - 2011. - Kt. 21, sz. 9 . - P. 1305-1315. - doi : 10.1038/cr.2011.107 . — PMID 21709693 .
30. ↑ Liu J. , Cao L. , Chen J. , Song S. , Lee IH , Quijano C. , Liu H. , Keyvanfar K. , Chen H. , Cao LY , Ahn BH , Kumar NG , Rovira II , Xu XL , van Lohuizen M. , Motoyama N. , Deng CX , Finkel T. A Bmi1 szabályozza a mitokondriális funkciót és a DNS-károsodás válaszútvonalát.  (angol)  // Természet. - 2009. - 1. évf. 459. sz. 7245 . - P. 387-392. - doi : 10.1038/nature08040 . — PMID 19404261 .
31. ↑ Dimri M. , Carroll JD , Cho JH , Dimri GP microRNA -141 szabályozza a BMI1 expressziót és öregedést indukál a humán diploid fibroblasztokban.  (angol)  // Sejtciklus (Georgetown, Tex.). - 2013. - Kt. 12, sz. 22 . - P. 3537-3546. - doi : 10.4161/cc.26592 . — PMID 24091627 .
32. ↑ 1 2 Zhou, M., Xu, Q., Huang, D., & Luo, L. (2021). A B limfóma Mo-MLV inszerciós régió 1 homológjának géntranszkripciójának szabályozása. Biomedical Reports, 14(6), 1-8. PMID 33884195 PMC 8056379 doi : 10.3892/br.2021.1428
33. ↑ Yang, D., Liu, HQ, Yang, Z., Fan, D. és Tang, QZ (2021). BMI1 a szívben: Új funkciók a daganatképződésen túl. EBioMedicine, 63, 103193. PMID 33421944 PMC 7804972 doi : 10.1016/j.ebiom.2020.103193
34. ↑ Testa, G., Russo, M., Di Benedetto, G., Barbato, M., Parisi, S., Pirozzi, F., ... & Passaro, F. (2020). A Bmi1 inhibitor PTC-209 elősegíti a szívfibroblasztok szívizomsejtekké történő kémiailag indukált közvetlen szív-átprogramozását. Tudományos jelentések, 10(1), 1-16. PMID 32346096 PMC 7189257 doi : 10.1038/s41598-020-63992-8
35. ↑ Riising, E.M., Comet, I., Leblanc, B., Wu, X., Johansen, J.V., & Helin, K. (2014). A géncsendesítés kiváltja a polikombás represszív komplex 2 toborzását a CpG-szigetek genomjában. Molecular cell, 55(3), 347-360. PMID 24999238 doi : 10.1016/j.molcel.2014.06.005
36. ↑ Sugishita H, Kondo T, Ito S et al. (2021). "A PCGF1-PRC1 variáns összekapcsolja a PRC2 toborzást a differenciálódáshoz kapcsolódó transzkripciós inaktivációval a célgéneknél." NatCommun . 12 (5341). DOI : 10.1038/s41467-021-24894-z .
37. ↑ Ishida A. , Asano H. , Hasegawa M. , Koseki H. , Ono T. , Yoshida MC , Taniguchi M. , Kanno M. DNS-kötő fehérjét kódoló humán Mel-18 gén klónozása és kromoszómatérképezése új „GYŰRŰUJ” motívum.  (angol)  // Gene. - 1993. - 1. évf. 129. sz. 2 . - P. 249-255. — PMID 8325509 .
38. ↑ Gao Z. , Zhang J. , Bonasio R. , Strino F. , Sawai A. , Parisi F. , Kluger Y. , Reinberg D. PCGF homológok, CBX fehérjék és RYBP funkcionálisan eltérő PRC1 család komplexeket határoznak meg.  (angol)  // Molekuláris sejt. - 2012. - Kt. 45, sz. 3 . - P. 344-356. - doi : 10.1016/j.molcel.2012.01.002 . — PMID 22325352 .
39. ↑ Yang CS , Chang KY , Dang J. , Rana TM Polycomb Group Protein Pcgf6 fő szabályozóként működik az embrionális őssejt-azonosság fenntartásában.  (angol)  // Tudományos jelentések. - 2016. - Kt. 6. - P. 26899. - doi : 10.1038/srep26899 . — PMID 27247273 .
40. ↑ Gao Z. , Zhang J. , Bonasio R. , Strino F. , Sawai A. , Parisi F. , Kluger Y. , Reinberg D. PCGF homológok, CBX fehérjék és RYBP funkcionálisan eltérő PRC1 család komplexeket határoznak meg.  (angol)  // Molekuláris sejt. - 2012. - Kt. 45, sz. 3 . - P. 344-356. - doi : 10.1016/j.molcel.2012.01.002 . — PMID 22325352 .
41. ↑ Huanhuan Li, Ping Lai, Jinping Jia et al., (2017). Az RNA Helicase DDX5 gátolja a pluripotenciára való átprogramozást az RYBP miRNS-alapú elnyomásával és PRC1-függő és -független funkcióival Archiválva 2020. április 7-én a Wayback Machine -nél . Sejt őssejt doi : 10.1016/j.stem.2016.12.002
42. ↑ Hanson IM , Poustka A. , Trowsdale J. New genes in the class II region of the human major histocompatibility complex.  (angol)  // Genomika. - 1991. - 1. évf. 10, sz. 2 . - P. 417-424. — PMID 1906426 .
43. ↑ Aagaard L. , Laible G. , Selenko P. , Schmid M. , Dorn R. , Schotta G. , Kuhfittig S. , Wolf A. , Lebersorger A. , ​​Singh PB , Reuter G. , Jenuwein T. Funkcionális emlős homológok A Drosophila PEV-módosító Su(var)3-9 kódol centromer-asszociált fehérjéket, amelyek komplexet képeznek az M31 heterokromatin komponenssel.  (angol)  // Az EMBO folyóirat. - 1999. - 1. évf. 18, sz. 7 . - P. 1923-1938. - doi : 10.1093/emboj/1923.7.18 . — PMID 10202156 .
44. ↑ Qin J. , Whyte WA , Anderssen E. , Apostolou E. , Chen HH ., Akbarian S. , Bronson RT , Hochedlinger K. , Ramaswamy S. , Young RA , Hock H. Az L3mbtl2 polikombás fehérje atipikus PRC1-et állít össze családkomplexum, amely nélkülözhetetlen a pluripotens őssejtekben és a korai fejlődésben.  (eng.)  // Sejt őssejt. - 2012. - Kt. 11, sz. 3 . - P. 319-332. - doi : 10.1016/j.stem.2012.06.002 . — PMID 22770845 .
45. ↑ Luis NM , Morey L. , Di Croce L. , Benitah SA Polycomb az őssejtekben: PRC1 elágazik.  (eng.)  // Sejt őssejt. - 2012. - Kt. 11, sz. 1 . - P. 16-21. - doi : 10.1016/j.stem.2012.06.005 . — PMID 22770239 .
46. ↑ Nakama M. , Kawakami K. , Kajitani T. , Urano T. , Murakami Y. A DNS-RNS hibrid kialakulása közvetíti az RNSi-irányított heterokromatin képződést.  (eng.)  // Gének a sejtekhez: a molekuláris és sejtes mechanizmusoknak szentelve. - 2012. - Kt. 17. sz. 3 . - P. 218-233. - doi : 10.1111/j.1365-2443.2012.01583.x . — PMID 22280061 .
47. ↑ Saxena A. , Carninci P. A hosszú, nem kódoló RNS módosítja a kromatint: epigenetic silenceing by long non-coding RNAs.  (angol)  // BioEssays : hírek és áttekintések a molekuláris, sejt- és fejlődésbiológiáról. - 2011. - Kt. 33. sz. 11 . - P. 830-839. - doi : 10.1002/bies.201100084 . — PMID 21915889 .
48. ↑ Kasinath, V., Faini, M., Poepsel, S., Reif, D., Feng, XA, Stjepanovic, G., ... & Nogales, E. (2018). A humán PRC2 struktúrái az AEBP2 és JARID2 kofaktorokkal. Science, 359(6378), 940-944 doi : 10.1126/science.aar5700
49. ↑ Moritz, LE és Trievel, RC (2017). A polikombás represszív komplex felépítése, mechanizmusa és szabályozása 2. Journal of Biological Chemistry, jbc-R117. doi : 10.1074/jbc.R117.800367jbc.R117.800367
50. ↑ Ciferri C. , Lander GC , Maiolica A. , Herzog F. , Aebersold R. , Nogales E. Molecular architecture of human polycomb repressive complex 2.  //  eLife. - 2012. - Kt. 1. - P. e00005. - doi : 10.7554/eLife.00005 . — PMID 23110252 .
51. ↑ 1 2 3 Son J. , Shen SS , Margueron R. , Reinberg D. A JARID2-n és EZH1-en belüli nukleoszómakötő aktivitások szabályozzák a PRC2 funkcióját a kromatinon.  (angol)  // Gének és fejlődés. - 2013. - Kt. 27. sz. 24 . - P. 2663-2677. doi : 10.1101 / gad.225888.113 . — PMID 24352422 .
52. ↑ McCabe MT , Ott HM , Ganji G. , Korenchuk S. , Thompson C. , Van Aller GS , Liu Y. , Graves AP , Della Pietra A. 3. , Diaz E. , LaFrance LV , Mellinger M. , Duquenné C. , Tian X. , Kruger RG , McHugh CF , Brandt M. , Miller WH , Dhanak D. , Verma SK , Tummino PJ , Creasy CL EZH2 gátlás mint terápiás stratégia limfómában EZH2-aktiváló mutációkkal.  (angol)  // Természet. - 2012. - Kt. 492. sz. 7427 . - P. 108-112. - doi : 10.1038/nature11606 . — PMID 23051747 .
53. ↑ Cavalli G. Molekuláris biológia. Az EZH2 egyedül megy.  (angol)  // Tudomány (New York, NY). - 2012. - Kt. 338. sz. 6113 . - P. 1430-1431. - doi : 10.1126/tudomány.1232332 . — PMID 23239724 .
54. ↑ Melnick A. Az epigenetikai terápia előretör az EZH2 specifikus célzásával.  (angol)  // Rákos sejt. - 2012. - Kt. 22. sz. 5 . - P. 569-570. - doi : 10.1016/j.ccr.2012.10.016 . — PMID 23153531 .
55. ↑ Jacob Y. , Bergamin E. , Donoghue MT , Mongeon V. , LeBlanc C. , Voigt P. , Underwood CJ , Brunzelle JS , Michaels SD , ​​Reinberg D. , Couture JF , Martienssen RA A hiszton H3 variánsának szelektív metilációja H3.1 szabályozza a heterokromatin replikációját.  (angol)  // Tudomány (New York, NY). - 2014. - Kt. 343. sz. 6176 . - P. 1249-1253. - doi : 10.1126/tudomány.1248357 . — PMID 24626927 .
56. ↑ Cao Q. , Wang X. , Zhao M. , Yang R. , Malik R. , Qiao Y. , Poliakov A. , Yocum AK , Li Y. , Chen W. , Cao X. , Jiang X. , Dahiya A . , Harris C. , Feng FY , Kalantry S. , Qin ZS , Dhanasekaran SM , Chinnaiyan AM Az EED központi szerepe a polikombás csoport komplexek hangszerelésében.  (angol)  // Nature communications. - 2014. - Kt. 5. - P. 3127. - doi : 10.1038/ncomms4127 . — PMID 24457600 .
57. ↑ Kanhere A. , Viiri K. , Araújo CC , Rasaiyaah J. , Bouwman RD , Whyte WA , Pereira CF , Brookes E. , Walker K. , Bell GW , Pombo A. , Fisher AG , Young RA , Jenner RG Short RNAs represszált polikombás célgénekről íródnak át, és kölcsönhatásba lépnek a polikombás represszív komplex-2-vel.  (angol)  // Molekuláris sejt. - 2010. - 20. évf. 38. sz. 5 . - P. 675-688. - doi : 10.1016/j.molcel.2010.03.019 . — PMID 20542000 .
58. ↑ Sun, A., Li, F., Liu, Z., Jiang, Y., Zhang, J., Wu, J., & Shi, Y. (2017). Az AEBP2 humán cinkujjfehérje szerkezeti és biokémiai betekintése feltárja az RBBP4-gyel való kölcsönhatásokat. Archiválva : 2018. április 11. a Wayback Machine -nél . Fehérje és sejt, 1-5. {{doi:10.1007/s13238-017-0483-6}}
59. ↑ Kim, H., Bakshi, A. és Kim, J. (2015). Az emlős aebp2 retrotranszpozonból származó promotere. PloS one, 10(4), e0126966. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0126966
60. ↑ Wang, X., Paucek, RD, Gooding, AR, Brown, ZZ, Eva, JG, Muir, TW és Cech, TR (2017). A kromatinban lévő DNS-hez való PRC2 toborzás molekuláris elemzése és RNS általi gátlása. Nature Structural and Molecular Biology, 24(12), 1028-1038. doi : 10.1038/nsmb.3487
61. ↑ 1 2 Conway, E., Jerman, E., Healy, E., Ito, S., Holoch, D., Oliviero, G., .. & Watson, A. (2018). Az LCOR/LCORL gének által kódolt gerinces-specifikus polikombájnok családja Balance PRC2 altípus-tevékenységek . Molekuláris sejt. doi|10.1016/j.molcel.2018.03.005
62. ↑ Kaneko S. , Bonasio R. , Saldaña-Meyer R. , Yoshida T. , Son J. , Nishino K. , Umezawa A. , Reinberg D. A JARID2 és a nem kódoló RNS-ek közötti kölcsönhatások gátolják a PRC2 kromatinhoz való toborzását.  (angol)  // Molekuláris sejt. - 2014. - Kt. 53. sz. 2 . - 290-300. - doi : 10.1016/j.molcel.2013.11.012 . — PMID 24374312 .
63. ↑ Sanulli S. , Justin N. , Teissandier A. , ​​Ancelin K. , Portoso M. , Caron M. , Michaud A. , Lombard B. , da Rocha ST , Offer J. , Loew D. , Servant N. , Wassef M. , Burlina F. , Gamblin SJ , Heard E. , Margueron R. Jarid2 Methylation via the PRC2 Complex Regulates H3K27me3 Deposition during Cell Differentiation.  (angol)  // Molekuláris sejt. - 2015. - Kt. 57. sz. 5 . - P. 769-783. - doi : 10.1016/j.molcel.2014.12.020 . — PMID 25620564 .
64. ↑ Zhang Z. , Jones A. , Sun CW , Li C. , Chang CW , Joo HY , Dai Q. , Mysliwiec MR , Wu LC , Guo Y. , Yang W. , Liu K. , Pawlik KM , Erdjument-Bromage H. , Tempst P. , Lee Y. , Min J. , Townes TM , Wang H. A PRC2 komplexet alkot JARID2-vel, MTF2-vel és esPRC2p48-cal ES-sejtekben, hogy modulálja az ES-sejtek pluripotenciáját és a szomatikus sejtek újraprogramozását.  (angol)  // Őssejtek (Dayton, Ohio). - 2011. - Kt. 29. sz. 2 . - P. 229-240. doi : 10.1002 / tő.578 . — PMID 21732481 .
65. ↑ Jones A. , Wang H. Polycomb represszív komplex 2 embrionális őssejtekben: áttekintés.  (angol)  // Protein & cell. - 2010. - 20. évf. 1, sz. 12 . - P. 1056-1062. - doi : 10.1007/s13238-010-0142-7 . — PMID 21213100 .
66. ↑ Wienken Magdalena , Dickmanns Antje , Nemajerova Alice , Kramer Daniela , Najafova Zeynab , Weiss Miriam , Karpiuk Oleksandra , Kassem Moustapha , Zhang Yanping , Lozano Guillermina , Johnsen Steven A. , Moll Z. Ute Xin M. Az MDM2 társul a Polycomb Repressor Complex 2-vel, és fokozza a szárat elősegítő kromatin módosításokat, független a p53-tól  // Molecular Cell. - 2016. - január ( 61. évf. , 1. szám ). - S. 68-83 . — ISSN 1097-2765 . - doi : 10.1016/j.molcel.2015.12.008 .
67. ↑ Ebrahim M. , Mulay SR , Anders HJ , Thomasova D. MDM2 a rákon túl: podoptosis, fejlődés, gyulladás és szövetregeneráció.  (angol)  // Szövettan és kórszövettan. - 2015. - Kt. 30, sz. 11 . - P. 1271-1282. - doi : 10.14670/HH-11-636 . — PMID 26062755 .
68. ↑ Abdel-Wahab, O., Adli, M., LaFave, LM, Gao, J., Hricik, T., Shih, AH, ... & Levine, RL (2012). Az ASXL1 mutációk elősegítik a mieloid transzformációt a PRC2 által közvetített génrepresszió elvesztésével. Cancer cell, 22(2), 180-193. PMID 22897849 PMC 3422511 doi : 10.1016/j.ccr.2012.06.032
69. ↑ Fujino, T., Goyama, S., Sugiura, Y., Inoue, D., Asada, S., Yamasaki, S., ... & Kitamura, T. (2021). Az ASXL1 mutáns az Akt/mTOR útvonal aktiválásával a fenotípusos hematopoetikus őssejtek életkorral összefüggő expanzióját idézi elő. Természetközlemények, 12(1), 1-20. PMID 33758188 PMC 7988019 doi : 10.1038/s41467-021-22053-y
70. ↑ Quinodoz Sofia , Guttman Mitchell. Hosszú, nem kódoló RNS-ek: kialakuló kapcsolat a génszabályozás és a nukleáris szerveződés között  // Trends in Cell Biology. - 2014. - november ( 24. évf. , 11. szám ). - S. 651-663 . — ISSN 0962-8924 . - doi : 10.1016/j.tcb.2014.08.009 .
71. ↑ Lee JT Epigenetikai szabályozás hosszú, nem kódoló RNS-ek által.  (angol)  // Tudomány (New York, NY). - 2012. - Kt. 338. sz. 6113 . - P. 1435-1439. - doi : 10.1126/tudomány.1231776 . — PMID 23239728 .
72. ↑ Kornienko AE , Guenzl PM , Barlow DP , Pauler FM Génszabályozás hosszú, nem kódoló RNS transzkripció aktusával.  (angol)  // BMC biológia. - 2013. - Kt. 11. - P. 59. - doi : 10.1186/1741-7007-11-59 . — PMID 23721193 .
73. ↑ Long, Y., Hwang, T., Gooding, A.R. et al. Az RNS nélkülözhetetlen a PRC2 kromatin foglalásához és működéséhez az emberi pluripotens őssejtekben. Nat Genet (2020). https://doi.org/10.1038/s41588-020-0662-x
74. ↑ Reis EM , Verjovski-Almeida S. Perspectives of Long Non-Coding RNAs in Cancer Diagnostics.  (angol)  // Határok a genetikában. - 2012. - Kt. 3. - P. 32. - doi : 10.3389/fgene.2012.00032 . — PMID 22408643 .
75. ↑ Kanduri C. Kcnq1ot1: kromatin szabályozó RNS.  (angol)  // Szemináriumok a sejt- és fejlődésbiológiából. - 2011. - Kt. 22. sz. 4 . - P. 343-350. - doi : 10.1016/j.semcdb.2011.02.020 . — PMID 21345374 .
76. ↑ Wang XQ , Crutchley JL , Dostie J. A genom alakítása nem kódoló RNS-ekkel.  (angol)  // Jelenlegi genomika. - 2011. - Kt. 12, sz. 5 . - P. 307-321. - doi : 10.2174/138920211796429772 . — PMID 21874119 .
77. ↑ Sado T. , Brockdorff N. Előrelépések a kromoszómacsendesítés megértésében a hosszú, nem kódoló RNS Xist által.  (angol)  // A Londoni Királyi Társaság filozófiai tranzakciói. B sorozat, Biológiai tudományok. - 2013. - Kt. 368. sz. 1609 . - P. 20110325. - doi : 10.1098/rstb.2011.0325 . — PMID 23166390 .
78. ↑ Engreitz JM , Pandya-Jones A. , McDonel P. , Shishkin A. , Sirokman K. , Surka C. , Kadri S. , Xing J. , Goren A. , Lander ES , Plath K. , Guttman M. The Xist Az lncRNS a háromdimenziós genom architektúrát használja ki az X kromoszómán való átterjedéshez.  (angol)  // Tudomány (New York, NY). - 2013. - Kt. 341. sz. 6147 . - P. 1237973. - doi : 10.1126/science.1237973 . — PMID 23828888 .
79. ↑ A NEM KÓDOLÓ RNS SEGÍT A SZABÁLYOZÓ FEHÉRJÉKHEZ SZÜKSÉGES GÉNEK KERESÉSÉBEN . Letöltve: 2020. február 22. Az eredetiből archiválva : 2020. február 22. (határozatlan)
80. ↑ Kochanova Natalya (2013). A nem kódoló RNS Xist rejtélyes utazása az X kromoszóma mentén Archiválva : 2014. október 19.
81. ↑ Shi Y. , Downes M. , Xie W. , Kao HY , Ordentlich P. , Tsai CC , Hon M. , Evans RM Sharp, egy indukálható kofaktor, amely integrálja a nukleáris receptor elnyomását és aktiválását.  (angol)  // Gének és fejlődés. - 2001. - 20. évf. 15, sz. 9 . - P. 1140-1151. - doi : 10.1101/gad.871201 . — PMID 11331609 .
82. ↑ McHugh CA , Chen CK , Chow A. , Surka CF , Tran C. , McDonel P. , Pandya-Jones A. , Blanco M. , Burghard C. , Moradian A. , Sweredoski MJ , Shishkin AA , Su J .. Lander ES , Hess S. , Plath K. , Guttman M. A Xist lncRNS közvetlenül kölcsönhatásba lép a SHARP-pal, hogy elnémítsa a HDAC3-on keresztüli transzkripciót.  (angol)  // Természet. - 2015. - Kt. 521, sz. 7551 . - P. 232-236. - doi : 10.1038/természet14443 . — PMID 25915022 .
83. ↑ Hogyan hallgat el egy RNS-gén egy teljes kromoszómát. Archiválva : 2015. április 29. a Wayback Machine -nál . ScienceDaily, 2015. április 27
84. ↑ Wutz A. RNS-mediált elnémító mechanizmusok emlőssejtekben.  (angol)  // Haladás a molekuláris biológiában és a transzlációs tudományban. - 2011. - Kt. 101. - P. 351-376. - doi : 10.1016/B978-0-12-387685-0.00011-1 . — PMID 21507358 .
85. ↑ Woo CJ , Kingston RE HOTAIR a nem kódoló RNS-eket új szintre emeli.  (angol)  // Cell. - 2007. - Vol. 129. sz. 7 . - P. 1257-1259. - doi : 10.1016/j.cell.2007.06.014 . — PMID 17604716 .
86. ↑ Yap KL , Li S. , Muñoz-Cabello AM , Raguz S. , Zeng L. , Mujtaba S. , Gil J. , Walsh MJ , Zhou MM A nem kódoló RNA ANRIL és a metilált hiszton H3 lizin 27, polycomb CBX7 molekuláris kölcsönhatása az INK4a transzkripciós elnémításában.  (angol)  // Molekuláris sejt. - 2010. - 20. évf. 38. sz. 5 . - P. 662-674. - doi : 10.1016/j.molcel.2010.03.021 . — PMID 20541999 .
87. ↑ Chen, L., Qu, H., Guo, M., Zhang, Y., Cui, Y., Yang, Q., ... & Shi, D. (2020). ANRIL és atherosclerosis Archiválva : 2021. június 14. a Wayback Machine -nél . Journal of klinikai gyógyszerészet és terápia, 45(2), 240-248. PMID 31703157 doi : 10.1111/jcpt.13060
88. ↑ Hung Ko-Hsuan , Wang Yang , Zhao Jing. Az emlős génadagolás szabályozása hosszú, nem kódoló RNS-ekkel  // Biomolekulák. - 2013. - február 4. ( 3. köt. , 4. sz.). - S. 124-142 . — ISSN 2218-273X . - doi : 10.3390/biom3010124 .
89. ↑ Zhao J. , Ohsumi TK , Kung JT , Ogawa Y. , Grau DJ , Sarma K. , Song JJ , Kingston RE , Borowsky M. , Lee JT Polycomb-asszociált RNS-ek genomszintű azonosítása RIP-seq segítségével.  (angol)  // Molekuláris sejt. - 2010. - 20. évf. 40, sz. 6 . - P. 939-953. - doi : 10.1016/j.molcel.2010.12.011 . — PMID 21172659 .
90. ↑ Stadtfeld M. , Apostolou E. , Akutsu H. , Fukuda A. , Follett P. , Natesan S. , Kono T. , Shioda T. , Hochedlinger K. Aberrant silenceing of imprinted genes on chromosome 12qF1 in mouse induced pluristem cells .  (angol)  // Természet. - 2010. - 20. évf. 465. sz. 7295 . - P. 175-181. - doi : 10.1038/nature09017 . — PMID 20418860 .
91. ↑ Grote P. , Wittler L. , Hendrix D. , Koch F. , Währisch S. , Beisaw A. , Macura K. , Bläss G. , Kellis M. , Werber M. , Herrmann BG A szövetspecifikus lncRNS Fendrr is a szív és a testfal fejlődésének alapvető szabályozója az egérben.  (angol)  // Fejlesztő sejt. - 2013. - Kt. 24, sz. 2 . - P. 206-214. - doi : 10.1016/j.devcel.2012.12.012 . — PMID 23369715 .
92. ↑ Marín-Béjar O. , Marchese FP , Athie A. , Sánchez Y. , González J. , Segura V. , Huang L. , Moreno I. , Navarro A. , Monzó M. , García-Foncillas J. , Rinn JL , Guo S. , Huarte M. Pint lincRNA connects the p53 pathway with epigenetic silenceing by the Polycomb repressive complex 2.  (angolul)  // Genome biology. - 2013. - Kt. 14. sz. 9 . - P. 104. - doi : 10.1186/gb-2013-14-9-r104 . — PMID 24070194 .
93. ↑ Zhuang M. , Gao W. , Xu J. , Wang P. , Shu Y. A hosszú, nem kódoló RNS H19-eredetű miR-675 modulálja az emberi gyomorráksejtek proliferációját a RUNX1 tumorszuppresszor megcélzásával.  (angol)  // Biokémiai és biofizikai kutatási kommunikáció. - 2014. - Kt. 448. sz. 3 . - P. 315-322. - doi : 10.1016/j.bbrc.2013.12.126 . — PMID 24388988 .
94. ↑ Luo M. , Li Z. , Wang W. , Zeng Y. , Liu Z. , Qiu J. A hosszú, nem kódoló RNS H19 növeli a hólyagrák metasztázisát azáltal, hogy EZH2-vel asszociál, és gátolja az E-cadherin expressziót.  (angol)  // Rák betűk. - 2013. - Kt. 333. sz. 2 . - P. 213-221. - doi : 10.1016/j.canlet.2013.01.033 . — PMID 23354591 .
95. ↑ Kallen AN , Zhou XB , Xu J. , Qiao C. , Ma J. , Yan L. , Lu L. , Liu C. , Yi JS , Zhang H. , Min W. , Bennett AM , Gregory RI , Ding Y . , Huang Y. A benyomott H19 lncRNS antagonizálja a let-7 mikroRNS-eket.  (angol)  // Molekuláris sejt. - 2013. - Kt. 52. sz. 1 . - P. 101-112. - doi : 10.1016/j.molcel.2013.08.027 . — PMID 24055342 .
96. ↑ Monnier P. , Martinet C. , Pontis J. , Stancheva I. , Ait-Si-Ali S. , Dandolo L. A H19 lncRNS szabályozza az Imprinted Gene Network génexpresszióját az MBD1 toborzásával.  (angol)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2013. - Kt. 110, sz. 51 . - P. 20693-20698. - doi : 10.1073/pnas.1310201110 . — PMID 24297921 .
97. ↑ Dey BK , Pfeifer K. , Dutta A. A H19 hosszú, nem kódoló RNS a miR-675-3p és miR-675-5p mikroRNS-eket eredményezi, hogy elősegítse a vázizomzat differenciálódását és regenerálódását.  (angol)  // Gének és fejlődés. - 2014. - Kt. 28, sz. 5 . - P. 491-501. - doi : 10.1101/gad.234419.113 . — PMID 24532688 .
98. ↑ Hu X. , Feng Y. , Zhang D. , Zhao SD , ​​Hu Z. , Greshock J. , Zhang Y. , Yang L. , Zhong X. , Wang LP , Jean S. , Li C. , Huang Q. , Katsaros D. , Montone KT , Tanyi JL , Lu Y. , Boyd J. , Nathanson KL , Li H. , Mills GB , Zhang L. A funkcionális genomikai megközelítés a FAL1-et onkogén hosszú, nem kódoló RNS-ként azonosítja, amely a BMI1-hez asszociál és elnyomja a p21 expresszióját rákban.  (angol)  // Rákos sejt. - 2014. - Kt. 26. sz. 3 . - P. 344-357. - doi : 10.1016/j.ccr.2014.07.009 . — PMID 25203321 .
99. ↑ Montes Marta , Nielsen Morten M. , Maglieri Giulia , Jacobsen Anders , Højfeldt Jonas , Agrawal-Singh Shuchi , Hansen Klaus , Helin Kristian , van de Werken Harmen JG , Pedersen Jakob S. , Lund Anders kifejezés MIR3 pH16INKRP3 to modulate senescence  // Nature Communications. - 2015. - április 24. ( 6. kötet , 1. szám ). — ISSN 2041-1723 . - doi : 10.1038/ncomms7967 .
100. ↑ Montero, JJ, López-Silanes, I., Megías, D., Fraga, MF, Castells-García, Á., & Blasco, MA (2018). A TERRA polikomba telomerekké való toborzása elengedhetetlen a hiszton trymetilációs jeleihez a telomer heterokromatinon. Nature Communications, 9(1), 1548. https://doi.org/10.1038/s41467-018-03916-3
101. ↑ Bettin, N., Oss Pegorar, C. és Cusanelli, E. (2019). A TERRA újonnan megjelenő szerepei a telomerek fenntartásában és a genom stabilitásában. Cells, 8(3), 246; https://doi.org/10.3390/cells8030246
102. ↑ Marión RM et al., & Blasco MA (2019). A TERRA szabályozza a pluripotens sejtek transzkripciós környezetét a PRC2 TRF1-függő toborzásával. eLife 2019;8:e44656 https://doi.org/10.7554/eLife.44656.001
103. ↑ Almeida, M., Bowness, JS és Brockdorff, N. (2020). A Polycomb RNS általi szabályozásának sok arca. Current Opinion in Genetics & Development, 61, 53-61. PMID 32403014 doi : 10.1016/j.gde.2020.02.023
104. ↑ Ren X. , Kerppola TK REST kölcsönhatásba lép a Cbx fehérjékkel, és szabályozza a polikombinációs represszív komplex 1 foglaltságát az RE1 elemeknél.  (angol)  // Molekuláris és sejtbiológia. - 2011. - Kt. 31. sz. 10 . - P. 2100-2110. - doi : 10.1128/MCB.05088-11 . — PMID 21402785 .
105. ↑ Lu T. , Aron L. , Zullo J. , Pan Y. , Kim H. , Chen Y. , Yang TH , Kim HM , Drake D. , Liu XS , Bennett DA , Colaiácovo MP , Yankner BA REST és stresszállóság öregedésben és Alzheimer-kórban.  (angol)  // Természet. - 2014. - Kt. 507. sz. 7493 . - P. 448-454. - doi : 10.1038/természet13163 . — PMID 24670762 .
106. ↑ Yu M. , Mazor T. , Huang H. , Huang HT , Kathrein KL , Woo AJ , Chouinard CR , Labadorf A. , Akie TE , Moran TB , Xie H. , Zacharek S. , Taniuchi I. , Roeder RG , Kim CF , Zon LI , Fraenkel E. , Cantor AB Az 1. polikombás represszív komplex közvetlen toborzása kromatinba magkötő transzkripciós faktorok segítségével.  (angol)  // Molekuláris sejt. - 2012. - Kt. 45, sz. 3 . - P. 330-343. - doi : 10.1016/j.molcel.2011.11.032 . — PMID 22325351 .
107. ↑ Berk AJ Yin és yang közvetítő funkcióját emberi mutánsok tárták fel.  (angol)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2012. - Kt. 109. sz. 48 . - P. 19519-19520. - doi : 10.1073/pnas.1217267109 . — PMID 23184968 .
108. ↑ Rayess H. , Wang MB , Srivatsan ES Cellular senescence and tumor szuppresszor gén p16.  (angol)  // International Journal of cancer. - 2012. - Kt. 130, sz. 8 . - P. 1715-1725. - doi : 10.1002/ijc.27316 . — PMID 22025288 .
109. ↑ Wei C. , Xiao R. , Chen L. , Cui H. , Zhou Y. , Xue Y. , Hu J. , Zhou B. , Tsutsui T. , Qiu J. , Li H. , Tang L. , Fu Az XD RBFox2 megköti a születő RNS-t, hogy globálisan szabályozza a Polycomb Complex 2 célzást az emlős genomokban.  (angol)  // Molekuláris sejt. - 2016. - Kt. 62. sz. 6 . - 875-889. - doi : 10.1016/j.molcel.2016.04.013 . — PMID 27211866 .
110. ↑ Hu G. , Wade PA NuRD és a pluripotencia: komplex egyensúlyozás.  (eng.)  // Sejt őssejt. - 2012. - Kt. 10, sz. 5 . - P. 497-503. - doi : 10.1016/j.stem.2012.04.011 . — PMID 22560073 .
111. ↑ Reynolds N., Salmon-Divon M., Dvinge H., Hynes-Allen A., Balasooriya G., Leaford D., Behrens A., Bertone P., Hendrich B. A H3K27 NuRD-mediált deacetilációja megkönnyíti a Polycomb toborzását A 2. represszív komplex a génrepresszió irányítására.  (angol)  // Az EMBO folyóirat. - 2012. - Kt. 31. sz. 3 . - P. 593-605. - doi : 10.1038/emboj.2011.431 . — PMID 22139358 .
112. ↑ Arnold P. , Schöler A. , ​​Pachkov M. , Balwierz PJ , Jørgensen H. , Stadler MB , van Nimwegen E. , Schübeler D. Az epigenom dinamika modellezése azonosítja a Polycomb targetinget közvetítő transzkripciós faktorokat.  (angol)  // Genomkutatás. - 2013. - Kt. 23. sz. 1 . - P. 60-73. - doi : 10.1101/gr.142661.112 . — PMID 22964890 .
113. ↑ Lanzuolo C. , Lo Sardo F. , Diamantini A. , Orlando V. A PcG komplexek beállították a géncsendesítés epigenetikai öröklődését a replikáció előtti korai S fázisban.  (angol)  // PLoS genetika. - 2011. - Kt. 7, sz. 11 . — P. e1002370. - doi : 10.1371/journal.pgen.1002370 . — PMID 22072989 .
114. ↑ Petruk S. , Sedkov Y. , Johnston DM , Hodgson JW , Black KL , Kovermann SK , Beck S. , Canaani E. , Brock HW , Mazo A. TrxG és PcG fehérjék, de a metilált hisztonok nem maradnak kapcsolatban a DNS-sel a replikáció révén.  (angol)  // Cell. - 2012. - Kt. 150, sz. 5 . - P. 922-933. - doi : 10.1016/j.cell.2012.06.046 . — PMID 22921915 .
115. ↑ Abmayr SM , Workman JL A DNS-replikáció megtartása: hiszton módosítás vagy módosító?  (angol)  // Cell. - 2012. - Kt. 150, sz. 5 . - 875-877. - doi : 10.1016/j.cell.2012.08.006 . — PMID 22939615 .
116. ↑ Hosogane M. , Funayama R. , Shirota M. , Nakayama K. A transzkripciós triggerek hiánya A H3K27me3 felhalmozódása a géntestben.  (angol)  // Cellajelentések. - 2016. - doi : 10.1016/j.celrep.2016.06.034 . — PMID 27396330 .
117. ↑ Luo M., Ling T., Xie W., Sun H., Zhou Y., Zhu Q., Shen M., Zong L., Lyu G., Zhao Y., Ye T., Gu J., Tao W., Lu Z., Grummt I. A NuRD blokkolja az egér szomatikus sejtek újraprogramozását pluripotens őssejtekké.  (angol)  // Őssejtek (Dayton, Ohio). - 2013. - Kt. 31. sz. 7 . - P. 1278-1286. doi : 10.1002 / tő.1374 . — PMID 23533168 .
118. ↑ Rais Y., Zviran A., Geula S., Gafni O., Chomsky E., Viukov S., Mansour A. A., Caspi I., Krupalnik V., Zerbib M., Maza I., Mor N., Baran D ., Weinberger L., Jaitin D. A., Lara-Astiaso D., Blecher-Gonen R., Shipony Z., Mukamel Z., Hagai T., Gilad S., Amann-Zalcenstein D., Tanay A., Amit I. , Novershtern N., Hanna J. H. A szomatikus sejtek determinisztikus közvetlen újraprogramozása pluripotenciára.  (angol)  // Természet. - 2013. - Kt. 502, sz. 7469 . - P. 65-70. - doi : 10.1038/nature12587 . — PMID 24048479 .
119. ↑ Voigt P. , Tee W.W. , Reinberg D. A kétértékű promóterek kettős felfogása.  (angol)  // Gének és fejlődés. - 2013. - Kt. 27. sz. 12 . - P. 1318-1338. - doi : 10.1101/gad.219626.113 . — PMID 23788621 .
120. ↑ De Gobbi M. , Garrick D. , Lynch M. , Vernimmen D. , Hughes JR , Goardon N. , Luc S. , Lower KM , Sloane-Stanley JA , Pina C. , Soneji S. , Renella R. , Enver T. , Taylor S. , Jacobsen SE , Vyas P. , Gibbons RJ , Higgs DR Bivalens kromatin domének generálása sejtsors döntések során.  (angol)  // Epigenetika és kromatin. - 2011. - Kt. 4, sz. 1 . - P. 9. - doi : 10.1186/1756-8935-4-9 . — PMID 21645363 .
121. ↑ Lu C. , Ward A. , Bettridge J. , Liu Y. , Desiderio S. Egy autoregulációs mechanizmus a V(D)J rekombináz alloszterikus szabályozását teszi lehetővé hiszton H3 metilációval.  (angol)  // Cellajelentések. - 2015. - Kt. 10, sz. 1 . - P. 29-38. - doi : 10.1016/j.celrep.2014.12.001 . — PMID 25543141 .
122. ↑ Hu D. , Garruss AS , Gao X. , Morgan MA , Cook M. , Smith ER , Shilatifard A. A COMPASS család Mll2 ága szabályozza a bivalens promotereket egérembrionális őssejtekben.  (angol)  // Természeti strukturális és molekuláris biológia. - 2013. - Kt. 20, sz. 9 . - P. 1093-1097. doi : 10.1038 / nsmb.2653 . — PMID 23934151 .
123. ↑ Alder O. , Lavial F. , Helness A. , Brookes E. , Pinho S. , Chandrashekran A. , Arnaud P. , Pombo A. , O'Neill L. , Azuara V. Ring1B és Suv39h1 különböző kromatinállapotokat határoz meg itt: bivalens gének korai egérvonalbeli elkötelezettsége során.  (angol)  // Fejlesztés (Cambridge, Anglia). - 2010. - 20. évf. 137. sz. 15 . - P. 2483-2492. - doi : 10.1242/dev.048363 . — PMID 20573702 .
124. ↑ Mozzetta C. , Pontis J. , Fritsch L. , Robin P. , Portoso M. , Proux C. , Margueron R. , Ait-Si-Ali S. A hiszton H3 lizin 9 metiltranszferázok G9a és GLP szabályozzák a polikombinációs represszív komplexet 2 -közvetített géncsendesítés.  (angol)  // Molekuláris sejt. - 2014. - Kt. 53. sz. 2 . - 277-289. - doi : 10.1016/j.molcel.2013.12.005 . — PMID 24389103 .
125. ↑ Soufi A. , Donahue G. , Zaret KS A pluripotencia újraprogramozási faktorok genommal való kezdeti kapcsolatának elősegítői és akadályai.  (angol)  // Cell. - 2012. - Kt. 151. sz. 5 . - P. 994-1004. - doi : 10.1016/j.cell.2012.09.045 . — PMID 23159369 .
126. ↑ Lienert F. , Mohn F. , Tiwari VK , Baubec T. , Roloff TC , Gaidatzis D. , Stadler MB , Schübeler D. A heterokromatikus H3K9me2 genomiális prevalenciája és a transzkripció nem különbözteti meg a pluripotens sejteket a terminálistól.  (angol)  // PLoS genetika. - 2011. - Kt. 7, sz. 6 . - P. e1002090. - doi : 10.1371/journal.pgen.1002090 . — PMID 21655081 .
127. ↑ Aldiri I. , Vetter ML PRC2 gerinces organogenezis során: átmeneti állapotban lévő komplex.  (angol)  // Fejlődésbiológia. - 2012. - Kt. 367. sz. 2 . - P. 91-99. - doi : 10.1016/j.ydbio.2012.04.030 . — PMID 22565092 .
128. ↑ Mallen-St Clair J. , Soydaner-Azeloglu R. , Lee KE , Taylor L. , Livanos A. , Pylayeva-Gupta Y. , Miller G. , Margueron R. , Reinberg D. , Bar-Sagi D. EZH2 párok a hasnyálmirigy regenerációja a neoplasztikus progresszióig.  (angol)  // Gének és fejlődés. - 2012. - Kt. 26. sz. 5 . - P. 439-444. - doi : 10.1101/gad.181800.111 . — PMID 22391448 .
129. ↑ Richly H , Aloia L , Di Croce L. Roles of the Polycomb group proteins in stem cell and cancer  // Cell Death & Disease. - 2011. - szeptember ( 2. köt. 9. szám ). - S. e204-e204 . — ISSN 2041-4889 . - doi : 10.1038/cddis.2011.84 .
130. ↑ Zheng Y. , He L. , Wan Y. , Song J. A p16INK4a gén H3K9me-fokozott DNS-hipermetilációja: a patkány mezenchimális őssejtek spontán transzformációjának epigenetikai aláírása.  (angol)  // Őssejtek és fejlődés. - 2013. - Kt. 22. sz. 2 . - P. 256-267. - doi : 10.1089/scd.2012.0172 . — PMID 22873822 .
131. ↑ Ding X. , Wang X. , Sontag S. , Qin J. , Wanek P. , Lin Q. , Zenke M. The polycomb protein Ezh2 influences on induced pluripotent stem cell generation.  (angol)  // Őssejtek és fejlődés. - 2014. - Kt. 23. sz. 9 . - P. 931-940. - doi : 10.1089/scd.2013.0267 . — PMID 24325319 .
132. ↑ Culerrier R. , Carraz M. , Mann C. , Djabali M. Az MSK1 kiváltja az INK4AB/ARF lókusz expresszióját onkogén által kiváltott öregedésben.  (angol)  // A sejt molekuláris biológiája. - 2016. - Kt. 27. sz. 17 . - P. 2726-2734. - doi : 10.1091/mbc.E15-11-0772 . — PMID 27385346 .
133. ↑ Chen, Z., Yin, Q., Inoue, A., Zhang, C. és Zhang, Y. (2019). Az allél H3K27me3 és az allél DNS metilációs kapcsolója fenntartja a nem kanonikus lenyomatot az extraembrionális sejtekben. Science Advances, 5(12), eaay7246. doi : 10.1126/sciadv.aay7246 PMC 6989337
134. ↑ 1 2 Chen, Z. és Zhang, Y. (2020). Anyai H3K27me3-függő autoszomális és X kromoszóma imprinting. Nature Reviews Genetics, 1-17. doi : 10.1038/s41576-020-0245-9 PMID 32514155
135. ↑ Matoba, S., Wang, H., Jiang, L., Lu, F., Iwabuchi, KA, Wu, X., ... & Ogura, A. (2018). A H3K27me3 imprinting elvesztése szomatikus sejtmagtranszfer embriókban megzavarja a beültetés utáni fejlődést. Sejt őssejt, 23(3), 343-354. doi : 10.1016/j.stem.2018.06.008 PMC 6326833
136. ↑ A genomi lenyomatozási akadály leküzdése javítja az emlős klónozást . Letöltve: 2020. június 20. Az eredetiből archiválva : 2020. június 20. (határozatlan)
137. ↑ Das, P. és Taube, JH (2020). A metilezés szabályozása a H3K27-nél: trükk vagy kezelés a rákos sejtek plaszticitásához. Cancers, 12(10), 2792. PMID 33003334 PMC 7600873 doi : 10.3390/cancers12102792
138. ↑ Ake T. Lu, Zhe Fei, Amin Haghani, Todd R. Robeck és munkatársai és Steve Horvath (2021). Univerzális DNS-metilációs kor az emlősszövetekben Archiválva : 2021. január 21. a Wayback Machine -nél . biorxiv.org doi : 10.1101/2021.01.18.426733

Irodalom

• Guido van Mierlo, Gert Jan C. Veenstra, Michiel Vermeulen, Hendrik Marks (2019). A PRC2 szubkomplexumok összetettsége. Trends in Cell Biology, DOI: https://doi.org/10.1016/j.tcb.2019.05.004
• Laugesen A., Højfeldt JW, Helin K. (2019). A PRC2 toborzását és a H3K27 metilezését irányító molekuláris mechanizmusok . Molecular Cell, 74(1), 8-18, DOI: https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.03.011
• Vidal, M. (2014). Polycomb komplexek: a sejtdiverzitáshoz és a szövetek homeosztázisához szükséges kromatin szabályozók. In Transkripciós és epigenetikai mechanizmusok, amelyek szabályozzák a normál és rendellenes vérsejtfejlődést (95–139. o.). Springer Berlin Heidelberg. doi : 10.1007/978-3-642-45198-0_5 Online ISBN 978-3-642-45198-0
• Marianne Entrevan, Bernd Schuettengruber, Giacomo Cavalli (2016). A genom felépítésének és működésének szabályozása a Polycomb Proteinekkel . Trends in Cell Biology, 26(7), 511–525 doi : 10.1016/j.tcb.2016.04.009
• Comet, I. és Helin, K. (2014). Forradalom a Polycomb hierarchiában . Nature szerkezeti és molekuláris biológia, 21(7), 573-575. doi : 10.1038/nsmb.2848
• Schwartz, YB és Pirrotta, V. (2014). Ruled by Ubiquitylation: A New Order for Polycomb Recruitment . Cell reports, 8(2), 321-325. doi : 10.1016/j.celrep.2014.07.001
• Nathan R. Rose, Robert J. Klose, (2014). A DNS-metiláció és a hiszton-lizin-metiláció kapcsolatának megértése . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Génszabályozási mechanizmusok doi : 10.1016/j.bbagrm.2014.02.007
• Gozani, O. és Shi, Y. (2014). Hiszton-metilezés a kromatin jeladásban. In: A kromatin alapjai (213–256. o.). Springer New York. doi : 10.1007/978-1-4614-8624-4_5
• Jeffrey A. Simon, Robert E. Kingston (2013) Occupying Chromatin: Polycomb Mechanisms for Getting to Genomic Targets, Stopping Transcriptional Traffic, and Staying Put. Molecular Cell, 49(5), 808-824 https://dx.doi.org/10.1016/j.molcel.2013.02.013
• Bernd Schuettengruber, Henri-Marc Bourbon, Luciano Di Croce, Giacomo Cavalli (2017). Genomszabályozás a Polycomb és a Trithorax által: 70 év és számolás . Cell, 171(1), 34–57, DOI: https://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2017.08.002
• Di Croce, L., & Helin, K. (2013) Transzkripciós szabályozás a Polycomb group proteins által . Nature szerkezeti és molekuláris biológia, 20(10), 1147-1155. doi:10.1038/nsmb.2669
• Olsen, JB, Greenblatt, J. és Emili, A. (2014). Hiszton-metiltranszferáz komplexek a transzkripcióban, a fejlődésben és a rákban. In Systems Analysis of Chromatin Related Protein Complexes in Cancer (33–47. o.). Springer New York. doi : 10.1007/978-1-4614-7931-4_2
• Shahram Golbabapour, Nazia Abdul Majid, Pouya Hassandarvish, Maryam Hajrezaie, Mahmood Ameen Abdulla és A. Hamid A. Hadi. (2013 Június). A géncsillapítás és a polycomb csoport fehérjék: szerkezetük, mechanizmusaik és filogenetikájuk áttekintése . OMICS: A Journal of Integrative Biology, 17(6): 283-296. doi : 10.1089/omi.2012.0105
• Anne Laugesen, Kristian Helin (2014. június). Kromatin-elnyomó komplexek az őssejtekben, a fejlődésben és a rákban. Cell Stem Cell, 14(6), 735-751 doi : 10.1016/j.stem.2014.05.006
• Jesús Gi, Ana O'Loghlenemai (2014). PRC1 komplex sokszínűség: hová visz minket? doi : 10.1016/j.tcb.2014.06.005
• John W Whitaker, Zhao Chen és Wei Wang (2014). Az emberi epigenom előrejelzése DNS-motívumok alapján . Nature Methods doi : 10.1038/nmeth.3065
• Beatrice Bodega, Chiara Lanzuolo (2016). Polycomb Group Proteins: Módszerek és protokollok Részletes, könnyen reprodukálható laboratóriumi protokollok, valamint tippek az ismert hibák elkerülésére.
• Filippo Ciabrelli, Federico Comoglio, Simon Fellous, Boyan Bonev, Maria Ninova, Quentin Szabó, Anne Xuéreb, Christophe Klopp, Alexei Aravin, Renato Paro, Frédéric Bantignies, Giacomo Cavalli (2017). A Drosophila kromatin állapotainak stabil polikombó-függő transzgenerációs öröklődése . Természetgenetika; doi : 10.1038/ng.3848
• Takahiro Ito, Yee Voan Teo, Shane A. Evans, Nicola Neretti, John M. Sedivy (2018). A sejtek öregedésének szabályozása polikombás kromatin módosítókkal megkülönböztetett DNS-károsodás- és hiszton-metiláció-függő útvonalakon keresztül , Cell Reports, 22(13) , 3480–3492 doi
• Skourti-Stathaki, K., Triglia, E.T., Warburton, M., Voigt, P., Bird, A. és Pombo, A. (2019). Az R-Loops fokozza a polikombás elnyomást a fejlődési szabályozó gének egy részében . molekuláris sejt. 73. (5), 930-945.E4
• Ren, X., Hu, B., Song, M., Ding, Z., Dang, Y., Liu, Z., ... & Chan, P. (2019). A nukleoláris homeosztázis fenntartása a CBX4 segítségével enyhíti az öregedést és az osteoarthritist. Cell Reports, 26(13), 3643-3656. doi : 10.1016/j.celrep.2019.02.088
• Zhou, C., Wang, Y., Zhang, J., Su, J., An, Q., Liu, X., ... & Zhang, Y. (2019). A H3K27me3 epigenetikai gát, míg a KDM6A túlzott expressziója javítja a nukleáris újraprogramozás hatékonyságát. The FASEB Journal, 33(3), 4638-4652. PMID 30673507 doi : 10.1096/fj.201801887R
• Lee, S., Lee, C., Hwang, CY, Kim, D., Han, Y., Hong, SN, ... & Cho, KH (2020). A hálózati következtetés elemzése a SETDB1-et kulcsfontosságú szabályozóként azonosítja a vastag- és végbélráksejtek differenciált, normálszerű sejtekké történő visszaállításában. Molecular Cancer Research, 18(1), 118-129. PMID 31896605 doi : 10.1158/1541-7786.MCR-19-0450
• Fukuda, K. és Shinkai, Y. (2020). SETDB1 – Retroelemek közvetített hangtompítása. Vírusok, 12(6), 596. PMID 32486217 PMC 7354471 doi : 10.3390/v12060596
• Strepkos, D., Markouli, M., Klonou, A., Papavassiliou, A.G., & Piperi, C. (2021). Hiszton-metiltranszferáz SETDB1: A tumorigenezis közös nevezője, terápiás potenciállal. Cancer Research, 81(3), 525-534. PMID 33115801 doi : 10.1158/0008-5472.CAN-20-2906
• Kalasnyikova, DA, Maksimov, DA, Romanov, SE, Laktionov, PP és Koryakov, DE (2021). A SetDB1 és a Su (var) 3-9 nem átfedő szerepet játszik a Drosophila melanogaster szomatikus sejtkromoszómáiban. Journal of Cell Science, 134(2), jcs253096. PMID 33288549 doi : 10.1242/jcs.253096

Az euchromatin protein hiszton H3 lizin 9-specifikus metiltranszferáz SetDB1 a doméneken kívüli kromatinhoz kötődik a H3K27me3 módosítással, hiányzik az ismétlődő DNS kompartmentekből, és a retroelemek aktivitásának gátlásával hozzájárul a genom stabilitásához . A SetDB1 számos expresszált gén transzkripciós starthelyein és 5' nem transzlált régióiban van jelen. A SETDB1 kimerülése hatékonyan alakítja át a vastag- és végbélrák őssejteket poszt-mitotikus sejtekké, és visszaállítja a betegektől származó vastag- és végbélrák organoidok normális morfológiáját.

• Collier, AJ, Bendall, A., Fabian, C. és munkatársai, & Rugg-Gunn, PJ (2022). Az egész genomra kiterjedő szűrés a Polycomb represszív komplex 1.3-at a humán naiv pluripotens sejtek újraprogramozásának alapvető szabályozójaként azonosítja. Science Advances, 8(12), eabk0013. PMID 35333572 doi : 10.1126/sciadv.abk0013
• Zhu, Y., Dong, L., Wang, C., Hao, K., Wang, J., Zhao, L., ... & Qin, J. (2022). Funkcionális redundancia a Polycomb komplexek között az embrionális őssejtek pluripotens állapotának fenntartásában. Őssejtjelentések. https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2022.02.020

Lásd még

• epigenetika
• Hisztonok