Fas receptor

A Fas-receptor ( Fas-receptor , rövidítés: FasR  ) , más néven apoptotikus antigén 1 ( APO-1 vagy APT ), a 95 -ös differenciálódási klaszter ( CD95 ), vagy a tumor nekrózis faktor 6-os receptor szupercsalád tagja (TNFRSF6) egy fehérje. hogy emberben a FAS gén kódolja [1] [2] . A Fas-t először egerek FS-7 sejtvonallal történő immunizálásával nyert monoklonális antitestek felhasználásával azonosították . Így a Fas név az FS - 7 asszociált felszíni antigénből származik [3] .

A Fas receptor a sejtek felszínén elhelyezkedő úgynevezett halálreceptor , melynek aktiválása programozott sejthalálhoz ( apoptózishoz ) vezet. A FasR aktiváció az apoptózis két útja közül az egyik kezdete – receptor által közvetített (külső), a második út a mitokondriális (belső) [4] . A FasR-t kódoló gén emberben a 10. kromoszómán, egerekben a 19. kromoszómán található. Hasonló, evolúciósan rokon szekvenciák (ortológok) a legtöbb emlősben megtalálhatók .

Gene

A FAS receptor gén emberben a 10. kromoszóma (10q23.31) hosszú karján, egerekben a 19. kromoszómán található. A gén a (+) szensz szálon (az úgynevezett Watson-szálon) található, és 25 255 bázis hosszúságú, kilenc, a fehérjét kódoló exonba rendeződve.

Fehérje

Korábbi jelentések nyolc splicing variánst azonosítottak, amelyek hét fehérje izoformává alakulnak át. Az apoptózist indukáló Fas receptort 1-es izoformának nevezik, és egy 1-es típusú transzmembrán fehérje. A többi izoforma közül sok ritka haplotípus , amelyek gyakran társulnak betegségi állapotokkal. Azonban két izoforma, az apoptózist indukáló membránhoz kötött forma és az oldható forma normális termék, amelyek szintézisét a citotoxikus RNS-kötő fehérje, a TIA1 szabályozza alternatív splicing révén [5] .

Az érett Fas fehérje 319 aminosavat tartalmaz, molekulatömege 48 kDa, és 3 doménre oszlik: extracelluláris doménre, transzmembrán doménre és citoplazmatikus doménre. Az extracelluláris domén 157 aminosavat tartalmaz, és gazdag ciszteinben. A transzmembrán és citoplazmatikus domének 17, illetve 145 aminosavat tartalmaznak. Az 1–5. exonok az extracelluláris régiót kódolják. Az Exon 6 kódolja a transzmembrán régiót. A 7-9. exonok kódolják az intracelluláris régiót.

Funkciók

A Fas a ligandum megkötésekor halált indító jelátviteli komplexet (DISC) képez. A trimer Fas ligandum (FasL), amely egy szomszédos sejt felszínén lévő membránhoz kapcsolódik, Fas oligomerizációt okoz. A közelmúltban készült tanulmányok arra utalnak, hogy a Fas trimerizációja nem erősíthető meg. Más modellek akár 5-7 Fas-molekula oligomerizációját javasolják a DISC-ben [6] . Ezt az eseményt a Fas-agonista antitest-kötődése is utánozza, bár egyes bizonyítékok arra utalnak, hogy az antitest által kiváltott apoptotikus jelátvitel megbízhatatlan a Fas-jelátvitel tanulmányozása során. Ebből a célból számos ötletes módszert alkalmaztak az antitestek trimerizálására in vitro vizsgálatokban .

A későbbi haláldomén (DD) aggregáció során a receptorkomplexet egy celluláris endoszomális mechanizmus internalizálja. Ez lehetővé teszi az adaptív FADD molekula számára, hogy a Fas-halál domént a saját haláldoménjével társítsa [7] .

A FADD aminosav-terminálisa közelében egy haláleffektor domént (DED) is tartalmaz [8] , amely elősegíti a FADD-szerű interleukin-1 béta-konvertáló enzim (FLICE) kötődését a DED-hez. A FLICE ezután proteolitikus hasítással képes önaktiválódni p10 és p18 alegységekre, amelyek közül kettő alkotja az aktív heterotetramer enzimet. Az aktív kaszpáz 8 ezután felszabadul a DISC-ből a citoszolba, ahol más effektor kaszpázokat hasít, ami végül DNS lebomlásához, membrán felhólyagosodásához és az apoptózis egyéb jeleihez vezet.

A közelmúltban a Fas-ról is kimutatták, hogy elősegíti a tumor növekedését, mivel a tumor progressziója során gyakran leszabályozzák, vagy a sejtek rezisztenssé válnak az apoptózissal szemben. A rákos sejtek általában, függetlenül a Fas apoptózissal szembeni érzékenységüktől, a konstitutív Fas aktivitástól függenek. Ezt a tumorsejtek által termelt Fas-ligandumok stimulálják, amelyek az optimális növekedéshez szükségesek [9] .

Bár kimutatták, hogy a Fas serkenti a tumornövekedést a fent említett egérmodellekben, a Human Cancer Genomics Database elemzése azt mutatta, hogy a FAS nem erősödik fokálisan szignifikánsan egy 3131 daganatból álló adathalmazban (a FAS nem egy onkogén ), hanem jelentősen törlődik ebből a 3131 daganatból származó összes adatkészlet [10] , ami arra utal, hogy a FAS tumorszuppresszorként működik emberekben.

Tenyésztett sejtekben a FasL különféle típusú rákos sejt apoptózist indukál a Fas receptoron keresztül. Az AOM-DSS-indukált vastagbél-karcinóma és az MCA-indukált egérszarkóma modelljeiben a Fas-ról kimutatták, hogy tumorszuppresszorként működik [11] . Ezenkívül a Fas receptor a T-limfociták (CTL) tumorspecifikus citotoxicitását is közvetíti [12] .

Szerep az apoptózisban

Egyes cikkek azt sugallják, hogy az extrinsic Fas-útvonal elegendő bizonyos sejttípusokban előforduló teljes apoptózis indukálásához a DISC összeállítása és a kaszpáz 8.2 és Bcl-xL ezt követő aktiválása révén védelmet nyújt a Fas-közvetített apoptózissal szemben. Az 1-es típusú reprezentatív sejtek közé tartozik a H9, CH1, SKW6.4 és SW480, amelyek mindegyike limfocita vonal , kivéve az utolsót, amely egy vastagbél adenokarcinóma sejtvonal. A Fas jelkaszkádban azonban bizonyíték van a külső és a belső utak közötti áthallásra.

A legtöbb sejttípusban a kaszpáz 8 katalizálja a proapoptotikus, csak BH3-at tartalmazó Bid fehérje csonkolt formájára, a tBidre történő hasadását. A Bcl-2 családnak csak a BH-3 tagjai lépnek kölcsönhatásba kizárólag az anti-apoptotikus családtagokkal (Bcl-2, Bcl-xL), lehetővé téve a Bak és Bax számára, hogy a külső mitokondriális membránba áttelepedjen, ezáltal behatoljon abba és megkönnyítse a mitokondriális membránok felszabadulását. pro-apoptotikus fehérjék, mint például a citokróm C és a Smac/DIABLO, az apoptózis fehérjék (IAP) inhibitorainak antagonistája.

Interakció

A Fas receptor a következő fehérjékkel lép kölcsönhatásba:

• Kaszpáz 8 , [13] [14] [15]
• Kaszpáz 10 , [16]
• CFLAR , [14] [15]
• FADD , [13] [14] [17] [18] [19] [20]
• Fas ligandum , [13] [21] [22] [23]
• PDCD6 , [24] és
• SUMO1 [25] [26] .

Jegyzetek

1. ↑ Lichter P., Walczak H., Weitz S., Behrmann I., Krammer PH The human APO-1 (APT) antigen maps to 10q23, a region that is syntenic with mouse chromosome 19  // Genomics  :  Journal. - 1992. - szeptember ( 14. évf. , 1. sz.). - 179-180 . o . - doi : 10.1016/S0888-7543(05)80302-7 . — PMID 1385299 .
2. ↑ Inazawa J., Itoh N., Abe T., Nagata S. A humán Fas antigén gén (Fas ) hozzárendelése 10q24.1-hez   // Genomics  : Journal. - 1992. - november ( 14. évf. , 3. sz.). - P. 821-822 . - doi : 10.1016/S0888-7543(05)80200-9 . — PMID 1385309 .
3. ↑ Nagata S. A CD95 funkciójával kapcsolatos korai munka, egy interjú Shige Nagatával  // Cell Death & Differentiation  : Journal  . - 2004. - július ( 11. kötet , 1. sz. melléklet, 1. sz. melléklet ). - P.S23-7 . - doi : 10.1038/sj.cdd.4401453 . — PMID 15143352 .
4. ↑ Wajant H. A Fas jelátviteli út: több mint paradigma   // Tudomány . - 2002. - 20. évf. 296. sz . 5573 . - P. 1635-1636 . - doi : 10.1126/tudomány.1071553 . — PMID 12040174 .
5. ↑ Izquierdo JM, Majós N., Bonnal S., Martínez C., Castelo R., Guigó R., Bilbao D., Valcárcel J. Regulation of Fas alternative splicing by antagonistic effects of TIA-1 and PTB on exon definition   // Mol. sejt : folyóirat. - 2005. - augusztus ( 19. évf. , 4. sz.). - P. 475-484 . - doi : 10.1016/j.molcel.2005.06.015 . — PMID 16109372 .
6. ↑ Wang et al. A Fas–FADD haláldomén komplex szerkezete feltárja a DISC-összeállítás és a betegségmutációk alapját  (angol)  // Nat Struct Mol Biol  : folyóirat. - 2010. - 20. évf. 17 , sz. 11 . - P. 1324-1329 . - doi : 10.1038/nsmb.1920 . — PMID 20935634 .
7. ↑ Huang B. et al. A Fas (APO-1/CD95) haláldomén NMR szerkezete és mutageneze  (angol)  // Nature : Journal. - 1996. - 1. évf. 384 , sz. 6610 . - P. 638-641 . - doi : 10.1038/384638a0 . — PMID 8967952 .
8. ↑ Eberstadt M. et al. A FADD (Mort1) halál-effektor domén NMR szerkezete és mutageneze  (angol)  // Nature : Journal. - 1998. - Vol. 392. sz . 6679 . - P. 941-945 . - doi : 10.1038/31972 . — PMID 9582077 .
9. ↑ Chen L., Park SM, Tumanov AV, Hau A., Sawada K., Feig C., Turner JR, Fu YX, Romero IL, Lengyel E., Peter ME A CD95 elősegíti a tumor növekedését   // Nature . - 2010. - május ( 465. évf. , 7297. sz.). - P. 492-496 . - doi : 10.1038/nature09075 . — PMID 20505730 .
10. ↑ Tumorscape (downlink) . A Broad Institute. Letöltve: 2012. július 5. Az eredetiből archiválva : 2012. április 14.. (határozatlan) 
11. ↑ Liu F., Bardhan K., Yang D., Thangaraju M., Ganapathy V., Liles G., Lee J., Liu K. Az NF -κB közvetlenül szabályozza a Fas-transzkripciót a Fas-közvetített apoptózis és a tumorszuppresszió modulálására   // J Biol Chem  : folyóirat. - 2012. - június ( 287. évf . , 30. sz.). - P. 25530-25540 . - doi : 10.1074/jbc.M112.356279 . — PMID 22669972 .
12. ↑ Yang D., Torres CM, Bardhan K., Zimmerman M., McGaha TL, Liu K. A decitabin és a vorinostat együttműködnek a vastagbél karcinóma sejtek érzékenyítésében a Fas ligandum által kiváltott apoptózisra in vitro és tumorszuppresszióra in   vivo // J. Immunol. : folyóirat. - 2012. - május ( 188. évf. , 9. sz.). - P. 4441-4449 . - doi : 10.4049/jimmunol.1103035 . — PMID 22461695 .
13. ↑ 1 2 3 Gajate C., Mollinedo F. A citoszkeleton által közvetített halálreceptor és a ligandum koncentrációja lipid raftokban apoptózist elősegítő klasztereket képez a rák kemoterápiájában  (angol)  // J. Biol. Chem.  : folyóirat. - 2005. - március ( 280. évf. , 12. sz.). - P. 11641-11647 . - doi : 10.1074/jbc.M411781200 . — PMID 15659383 .
14. ↑ 1 2 3 MacFarlane M., Ahmad M., Srinivasula SM, Fernandes-Alnemri T., Cohen GM, Alnemri ES Két új receptor azonosítása és molekuláris klónozása a TRAIL citotoxikus ligandumhoz  //  J. Biol. Chem.  : folyóirat. - 1997. - október ( 272. évf . , 41. sz.). - P. 25417-25420 . doi : 10.1074 / jbc.272.41.25417 . — PMID 9325248 .
15. ↑ 1 2 Shu HB, Halpin DR, Goeddel DV A Casper az apoptózis FADD-vel és kaszpázzal kapcsolatos induktora  //  Immunity : Journal. - Cell Press , 1997. - június ( 6. kötet , 6. szám ). - P. 751-763 . - doi : 10.1016/S1074-7613(00)80450-1 . — PMID 9208847 .
16. ↑ Vincenz C., Dixit VM Fas-asszociált haláldomén fehérje interleukin-1béta-konvertáló enzim 2 (FLICE2), egy ICE  / Ced-3 homológ, proximálisan részt vesz a CD95 és p55 által közvetített haláljelzésben  // J Biol. Chem.  : folyóirat. - 1997. - március ( 272. évf . , 10. sz.). - P. 6578-6583 . doi : 10.1074 / jbc.272.10.6578 . — PMID 9045686 .
17. ↑ Pan G., O'Rourke K., Chinnaiyan AM, Gentz ​​​​R., Ebner R., Ni J., Dixit VM A TRAIL citotoxikus ligand receptora   // Science . - 1997. - április ( 276. évf. , 5309. sz.). - 111-113 . o . - doi : 10.1126/tudomány.276.5309.111 . — PMID 9082980 .
18. ↑ Huang B., Eberstadt M., Olejniczak ET, Meadows RP, Fesik SW NMR szerkezet és mutagenezis a Fas (APO-1/CD95) haláltartomány  //  Nature : Journal. - 1996. - 1. évf. 384 , sz. 6610 . - P. 638-641 . - doi : 10.1038/384638a0 . — PMID 8967952 .
19. ↑ Chinnaiyan AM, O'Rourke K., Tewari M., Dixit VM A FADD, egy új haláldomént tartalmazó fehérje, kölcsönhatásba lép a Fas haláldoménjével és apoptózist indít el  // Cell  :  Journal. - Cell Press , 1995. - május ( 81. kötet , 4. szám ). - P. 505-512 . - doi : 10.1016/0092-8674(95)90071-3 . — PMID 7538907 .
20. ↑ Thomas LR, Stillman DJ, Thorburn A. Fas-asszociált haláldomén kölcsönhatások szabályozása a módosított fordított kéthibrid képernyővel azonosított haláleffektor domén által  //  J. Biol. Chem.  : folyóirat. - 2002. - szeptember ( 277. évf . , 37. sz.). - P. 34343-34348 . - doi : 10.1074/jbc.M204169200 . — PMID 12107169 .
21. ↑ Micheau O., Tschopp J. TNF receptor I által közvetített apoptózis indukciója két egymás után következő jelátviteli komplexen keresztül  // Cell  :  Journal. - Cell Press , 2003. - július ( 114. kötet , 2. szám ). - P. 181-190 . - doi : 10.1016/S0092-8674(03)00521-X . — PMID 12887920 .
22. ↑ Starling GC, Bajorath J., Emswiler J., Ledbetter JA, Aruffo A., Kiener PA A ligand Fas-hoz való kötődése szempontjából fontos aminosavmaradékok azonosítása  //  J. Exp. Med. : folyóirat. — Rockefeller University Press, 1997. - április ( 185. évf. , 8. sz.). - P. 1487-1492 . - doi : 10.1084/jem.185.8.1487 . — PMID 9126929 .
23. ↑ Schneider P., Bodmer JL, Holler N., Mattmann C., Scuderi P., Terskikh A., Peitsch MC, Tschopp J.  A Fas (Apo-1, CD95)-Fas ligand interakció jellemzése  // J Biol. Chem.  : folyóirat. - 1997. - július ( 272. évf . , 30. sz.). - P. 18827-18833 . doi : 10.1074 / jbc.272.30.18827 . — PMID 9228058 . Archiválva az eredetiből 2017. szeptember 22-én.
24. ↑ Jung YS, Kim KS, Kim KD, Lim JS, Kim JW, Kim E. Az apoptózishoz kapcsolt gén 2 kötődik a Fas haláldoménjéhez, és disszociál a Fas-tól a Fas által közvetített apoptózis során Jurkat  sejtekben  Biochem// Biophys. Res. kommun. : folyóirat. - 2001. - október ( 288. évf. , 2. sz.). - P. 420-426 . - doi : 10.1006/bbrc.2001.5769 . — PMID 11606059 .
25. ↑ Okura T., Gong L., Kamitani T., Wada T., Okura I., Wei CF, Chang HM, Yeh ET Védelem a Fas/APO-1- és tumor nekrózis faktor által közvetített sejthalál ellen egy új fehérjével, sentrin  (angol)  // J. Immunol. : folyóirat. - 1996. - november ( 157. évf. , 10. sz.). - P. 4277-4281 . — PMID 8906799 .
26. ↑ Ryu SW, Chae SK, Kim E. Daxx, a Fas-kötő fehérje kölcsönhatása sentrinnel és Ubc9-cel   // Biochem . Biophys. Res. kommun. : folyóirat. - 2000. - December ( 279. évf. , 1. sz.). - 6-10 . o . - doi : 10.1006/bbrc.2000.3882 . — PMID 11112409 .

Külső linkek

• MeSH FAS+receptor