Exosome (komplex)

Az exoszóma (komplex) vagy PM/Scl komplex  egy multiprotein komplex , amely képes különféle típusú RNS - molekulákat elpusztítani . Az exoszómák az eukariótákban és az archaeákban vannak jelen , míg a baktériumokban hasonló funkciókat egy egyszerűbb elrendezésű komplex- degradoszóma lát el .

Az exoszóma mag (központi) része egy hattagú gyűrű, amelyhez más fehérjék kapcsolódnak . Az eukariótákban az exoszómák a citoplazmában , a sejtmagban és különösen a sejtmagban vannak jelen , bár ezek a kompartmentek tartalmaznak néhány olyan fehérjét, amelyek kölcsönhatásba lépnek az exoszómákkal, és szabályozzák azok aktivitását, hogy lebontsák az ezekre a sejtelemekre jellemző RNS - szubsztrátokat . Az exoszomális komplex szubsztrátjai közé tartozik az mRNS , az rRNS és sok más típusú kis RNS. Az exoszóma exoribonucleolitikus aktivitással rendelkezik, azaz egyik végüktől (3'-végtől) tönkreteszi az RNS-molekulákat, eukariótákban endoribonukleolitikus aktivitással is jellemezhető, azaz képes RNS-t vágni a helyeken. (helyek) a molekula belső részében találhatók.

Számos exoszomális fehérje célpontja az autoantitesteknek specifikus autoimmun betegségekben , különösen scleromyositisben szenvedő betegeknél ; emellett az exoszómák működését blokkolja bizonyos típusú rákellenes antimetabolikus kemoterápia. Végül a 3. exoszomális komponens mutációi cerebellopontin hypoplasiát és motoros neuron rendellenességeket okoznak a gerincvelőben .

Felfedezési előzmények

Az exoszómát először 1997-ben írták le a Saccharomyces cerevisiae bimbózó élesztő RNázaként [1] . Hamarosan, 1999-ben kiderült, hogy az élesztő exoszóma ekvivalens a már leírt humán PM/Scl komplexekkel , amelyeket néhány évvel korábban eredetileg autoantigénként írtak le bizonyos autoimmun betegségekben szenvedő betegeknél [ 2 ] . Az ilyen humán PM/Scl komplexek izolálása lehetővé tette más exoszomális fehérjék azonosítását, és végül a komplex összes komponensének leírását [3] [4] . 2001-ben egyre több genomikai adat jelezte előre az exoszomális fehérjék jelenlétét az archaeában, bár az első exoszomális komplexet csak két évvel később izolálták az archaeából [5] [6] .

Szerkezet

Tehénmókusok

A komplex mag (központi) része gyűrűs szerkezetű, és 6 fehérjéből áll, amelyek mindegyike az RNázok azonos osztályába tartozik – az RNáz PH-hoz hasonló fehérjék [7] . Az archaeáknak két különböző RNáz PH-szerű fehérjéje van, az Rrp41 és az Rrp42, amelyek mindegyike háromszor fordul elő a gyűrűben, és egy másik faj fehérjével tarkítva. Az eukariótákban a gyűrűszerkezetet hat különböző fehérje alkotja [8] [9] . A hat eukarióta fehérje közül három az archaeális Rrp41 fehérjére, három másik pedig az Rrp42-re [10] .

A cirkuláris fehérjék tetején három olyan fehérje található, amelyek S1 RNS-kötő doméneket tartalmaznak . E három fehérje közül kettőnek K-homológ doménje is van [7] . Az eukariótákban mindhárom S1-tartalmú fehérje különböző, míg az archaeában egy-két különböző faj fehérjéi képviselik őket, bár minden esetben csak három alegység kapcsolódik a gyűrűhöz [11] .

Az exoszóma gyűrűszerkezete nagyon hasonló az RNáz PH és a polinukleotid foszforiláz (PNPase) gyűrűszerkezetéhez. Baktériumokban a tRNS - feldolgozásban részt vevő RNáz PH hat azonos alegységből álló hexamer gyűrűt alkot [12] [13] . A PNPáz (egy foszforolitikus RNS-bontó enzim (a baktériumokban, valamint egyes eukarióták kloroplasztiszaiban és mitokondriumaiban ) esetén mindkét RNáz PH domén, valamint S1- és KH-RNS-kötő domén. , egyetlen fehérje részei, amelyek trimer komplexet alkotnak, szerkezete szinte teljesen egybeesik az exoszómával [14] A fehérjedomének és a szerkezet nagy hasonlósága miatt ezeket a komplexeket evolúciósan rokonnak tekintik , és egy közös ősük van. [15] Az RNPáz és az RNáz Az RNáz az RNáz RNáz RNáz család tagjai, és foszforolitikus exoribonukleázok, azaz szervetlen foszfátot használnak az RNS molekulák 3'-végéről nukleotidok eltávolítására [7] .

Kapcsolódó fehérjék

A fent felsorolt ​​kilenc magfehérjén kívül két másik fehérje is gyakran társul eukarióta exoszómákhoz. Az egyik az Rrp44, egy hidrolitikus RNáz, amely a hidrolitikus exoribonukleázok RNase R családjába tartozik (víz felhasználásával a nukleotidok közötti kötések megszakítására). Az exoribonukleotikus aktivitás mellett az Rrp44 endoribonukleázként is funkcionálhat, ezt az aktivitást ennek a fehérjének egy külön doménje mutatja [16] [17] . Élesztőben az Rrp44 minden exoszomális komplexhez kapcsolódik, és szükséges a működésükhöz [18] . Bár az embereknek van Rrp44 homológ fehérjéje , hosszú ideig nem volt bizonyíték arra, hogy ez a homológ exoszómákkal is kapcsolatban állna [7] . 2010-ben azonban kiderült, hogy az emberben három Rrp44 homológ létezik, és ezek közül kettő együtt tud működni az exoszómákkal. A legvalószínűbb, hogy ez a két fehérje különböző RNS-szubsztrátokat bont le a sejtben való eltérő lokalizáció miatt: az egyik, a Dis3L1 a citoplazmában, a másik, a Dis3  , a sejtmagban [19] [20] .

Az exoszómához gyakran társuló másik fehérje az Rrp6 (élesztőben) vagy a PM/Scl-100 (emberben), az Rrp44-hez hasonlóan ez a fehérje egy hidrolitikus exoribonukleáz, de az RNáz D családba tartozik [21] . A PM/Scl-100 fehérje leggyakrabban a sejtmagban lokalizált exoszomális komplexekben található meg, de a citoplazmatikus exoszómák része is lehet [22] .

Szabályozó fehérjék

A fenti két fehérjén kívül, amelyek erősen kapcsolódnak az exoszomális komplexhez, számos fehérje lép kölcsönhatásba a sejt citoplazmájában és sejtmagjában található exoszómákkal. Ezek a fehérjék, amelyek gyengén kötődnek az exoszómákhoz, szabályozhatják az exoszóma komplexek aktivitását és specificitását. A citoplazmában az exoszóma kölcsönhatásba lép olyan fehérjékkel, amelyek AU-ban gazdag elemekhez kötődnek , beleértve a KRSP-t és a TTP -t , amelyek stimulálják vagy megakadályozzák az RNS lebomlását. A nukleáris exoszómák olyan RNS-kötő fehérjékhez kötődnek (beleértve az MPP6/Mpp6-ot és a C1D/Rrp47-et emberben/élesztőben), amelyek számos szubsztrát feldolgozásához szükségesek [7] .

Az exoszómák nemcsak egyes fehérjékkel, hanem fehérjekomplexekkel is kölcsönhatásba lépnek. Az egyik a citoplazmatikus Ski komplex , amely az RNS-helikázt (Ski2) tartalmazza; részt vesz az mRNS lebontásában [23] . A sejtmagban az rRNS és a kis nukleoláris RNS -ek exoszómák segítségével történő feldolgozását a TRAMP komplex szabályozza , amely RNS- helikáz (Mtr4) és poliadenilációs (Trf4) aktivitást mutat [24] .

Funkciók

Enzimatikus függvények

Amint fentebb látható, az exoszomális komplex sok fehérjét tartalmaz ribonukleáz doménnel. Ezeknek a doméneknek a sajátos természete megváltozott az evolúció során a bakteriálistól az archaeálison át az eukarióta komplexekig, és különféle enzimaktivitások elvesztek vagy megerősödtek. Az exoszóma főként 3'→5'-exoribonukleázként funkcionál, vagyis a 3'-végüktől kiindulva pusztítja el az RNS molekulákat. Az exoszómát alkotó exoribonukleázok lehetnek foszforolitikusak (mint a fehérjék, például az RNáz PH), vagy eukariótákban hidrolitikusak (RNáz R és D domént tartalmazó fehérjék). A foszforolitikus enzimek szervetlen foszfátot használnak a foszfodiészter kötések megszakítására és a nukleotid-difoszfátok felszabadítására. A hidrolitikus enzimek vizet használnak e kötések hidrolizálására, és így nukleotid-monofoszfátokat szabadítanak fel.

Az archaeában az exoszomális komplex Rrp41 fehérje egy foszforolitikus exoribonukleáz. Ebből a fehérjéből három kópia található a gyűrűben, ezek felelősek a komplex aktivitásáért [9] . Az eukariótákban minden RNáz PH alegység elvesztette katalitikus aktivitását, azaz a humán exoszóma maggyűrűje nem tartalmaz aktív enzimet [25] . A katalitikus aktivitás elvesztése ellenére az exoszómamag szerkezete az archaeától az emberig erősen konzervált , ami arra utal, hogy ez a komplex létfontosságú a sejtműködéshez. Az eukariótákban a foszforolitikus aktivitás elvesztését hidrolitikus enzimek jelenléte kompenzálja , amelyek ezekben a szervezetekben biztosítják az exoszóma ribonukleáz aktivitását [26] [25] [27] .

Amint fentebb megjegyeztük, az Rrp6 és Rrp44 hidrolitikus fehérjék élesztőgomba és humán exoszómákkal állnak kapcsolatban; emellett az Rrp6 és két különböző fehérje, a Dis3 és Dis3L1 kötődhet az élesztő Rrp44 fehérje helyén lévő exoszómához [19] [20] . Bár eredetileg úgy gondolták, hogy az S1 domént tartalmazó fehérjék 3'→5'-exoribonukleáz aktivitást mutatnak, a közelmúltban megkérdőjelezték ennek az aktivitásnak a meglétét ezekben a fehérjékben, és ezek a fehérjék csak a szubsztrátnak a komplexhez való kötődésében játszhatnak szerepet. degradációhoz [26] .

Aljzatok

Az exoszómák számos RNS lebontásában és feldolgozásában vesznek részt, a sejt citoplazmájában pedig az mRNS forgalmában vesznek részt. Az exoszómák lebonthatják azokat az mRNS-eket, amelyeket lebomlásra jelöltek a bennük lévő hibák miatt olyan fehérjékkel való kölcsönhatás révén, amelyek nonszensz által közvetített bomlást és non-stop bomlást biztosítanak . Másrészt a degradáció az mRNS életciklusának lényeges lépése. Számos olyan fehérje, amely stabilizálja vagy destabilizálja az mRNS-t azáltal, hogy az mRNS 3'-nem transzlálódó régiójában található AU-ban gazdag elemekhez kötődik, kölcsönhatásba lép az exoszómakomplexszel [28] [29] [30] . A sejtmagban számos kis nukleáris RNS normál feldolgozásához exoszómák szükségesek [31] . A legtöbb exoszóma a sejtmagban található. Itt részt vesznek az 5,8S rRNS (az exoszómák első azonosított funkciója) és néhány kis nukleoláris RNS feldolgozásában [1] [31] [32] .

Bár a legtöbb sejtben más enzimek is vannak, amelyek lebontják az RNS-t a 3' vagy 5' végükről, az exoszómák elengedhetetlenek a sejtek túléléséhez. Ha az exoszomális fehérjék expresszióját mesterségesen csökkentik vagy leállítják, például RNS-interferenciával , a sejt növekedése leáll, és hamarosan elpusztul. Az exoszóma 9 magfehérjét és 2 fő exoszómához kapcsolódó fehérjét igényel [34] . A baktériumoknak nincs exoszómájuk, de hasonló funkciókat lát el egy egyszerűbb, az RNPáz fehérjét tartalmazó komplex, a degradoszóma [35] .

Az exoszóma a fő komplex, amely biztosítja a sejtes RNS minőségellenőrzését. A prokariótáktól eltérően az eukarióták rendkívül aktív rendszerekkel rendelkeznek, amelyek szabályozzák a sejt RNS-t, és felismerik a feldolgozatlan vagy rosszul feldolgozott RNS-fehérje komplexeket (például riboszómákat ), mielőtt elhagynák a sejtmagot. Úgy gondolják, hogy ezek a rendszerek megakadályozzák a hibás komplexek részvételét olyan fontos sejtfolyamatokban, mint például a fehérjeszintézis [36] .

Azt találták, hogy az epidermiszben az exoszómák szelektíven lebontják a differenciációt indukáló transzkripciós faktorokat (különösen a GRHL3 transzkripciós faktort) kódoló mRNS-eket. Ez biztosítja az epidermisz progenitor sejtjeinek azon képességét, hogy differenciálatlan állapotban maradjanak, ami szükséges a szaporodási képességük fenntartásához [33] .

Amellett, hogy részt vesznek az RNS-feldolgozásban, a keringésben és a minőség-ellenőrzésben, az exoszómák fontos szerepet játszanak az úgynevezett rejtélyes instabil transzkriptumok (CUT) lebontásában, amelyeket élesztőben több ezer lókuszból olvasnak le [37]. [38] . Ezeknek az instabil RNS-eknek és lebomlásának jelentősége továbbra is ismeretlen, de hasonló RNS-eket emberi sejtekben is azonosítottak [39] .

Klinikai jelentősége

Autoimmun betegségek

Különböző autoimmun betegségekben szenvedő betegekben az exoszómális komplexek célpontjai az antitestek. Az ilyen autoantitestek főként scleromyositisben szenvedő emberekben találhatók meg  – egy autoimmun betegségben, amelyben a betegek scleroderma és polymyositis vagy dermatomyositis tüneteit mutatják [40] . Az autoantitestek jelenléte a betegek plazmájában különféle módszerekkel határozható meg. A múltban erre a célra leggyakrabban a borjú csecsemőmirigy - kivonatát alkalmazó kettős immundiffúziót , a -2 sejtekben végzett immunfluoreszcenciát vagy az emberi sejtkivonatok immunprecipitációját alkalmazták. A vérplazmának anti-exoszomális antitesteket tartalmazó plazmával történő immunprecipitációja során bizonyos fehérjekészletek kicsapódása történt. Jóval az exoszómák felfedezése előtt az ilyen kicsapó komplexeket PM/Scl komplexeknek nevezték [41] . Ezen betegek plazmájával végzett immunfluoreszcencia a sejtmag jellegzetes festődését mutatja, ami arra utal, hogy az autoantitestek által felismert antigén fontos szerepet játszhat a riboszóma szintézisben [42] . A közelmúltban elérhetővé váltak a rekombináns exoszomális fehérjék, amelyeket lineáris immunoassay és enzim- linked immunosorbent assay (ELISA) kifejlesztésére alkalmaztak ezen antitestek jelenlétének kimutatására [7] .

Az ilyen autoimmun betegségekben az antitestek elsősorban két exoszomális komplex fehérje ellen irányulnak: a PM/Scl-100 (egy RNáz D-szerű fehérje) és a PM/Scl-75 (az egyik RNáz PH-szerű gyűrűfehérje) ellen. Ezeket a fehérjéket felismerő antitestek a scleromyositisben szenvedő betegek körülbelül 30%-ában találhatók [43] . Bár ez a két fehérje az autoantitestek fő célpontja, más exoszomális alegységek és kapcsolódó fehérjék (pl. C1D ) érintettek lehetnek ezekben a betegekben [44] [45] . Jelenleg a legérzékenyebb módszer ezen antitestek kimutatására az, hogy ELISA antigénként a PM/Scl-100 fehérjéből származó peptidet használjuk a teljes fehérje helyett. Ezzel a módszerrel a scleromyositisben szenvedő betegek 55%-ában mutathatók ki autoantitestek, de kimutathatók csak sclerodermában, polymyositisben vagy dermatomyositisben szenvedő betegeknél is [46] .

Bár az autoantitestek olyan betegeknél fordulnak elő, akiknél több különböző autoimmun betegség jellemzője van, ezeknek a betegségeknek a klinikai megnyilvánulásai igen eltérőek. A leggyakrabban megfigyelt tünetek általában az autoimmun betegségekre jellemzőek; ilyen tünetek közé tartozik a Raynaud-kór , az ízületi gyulladás , a myositis és a scleroderma [47] . A kezelés tüneti és hasonló más autoimmun betegségekhez, gyakran immunszuppresszív és immunmoduláló szerekkel [48] .

A rák kezelése

Kimutatták, hogy az exoszómák munkáját gátolja az 5-fluorouracil antimetabolit  , egy rákellenes kemoterápiás gyógyszer . Ez az egyik leghatékonyabb gyógyszer a nagy daganatok kezelésére . Az 5-fluorouracillal kezelt élesztőben az rRNS-feldolgozásban olyan hibákat figyeltek meg, amelyek hasonlóak voltak az exoszómaaktivitás molekuláris biológiai módszerekkel történő blokkolásakor. A megfelelő rRNS-feldolgozás hiánya végzetes a sejtek számára, ami megmagyarázza a gyógyszer hatékonyságát [49] .

Neurológiai rendellenességek

A 3. exoszomális komponens mutációi veleszületett gerincvelői motoros neuronbetegséget, cerebelláris atrófiát , progresszív mikrokefáliát és súlyos fejlődési késést okoznak, ami az 1B típusú cerebellopontine hypoplasiára jellemző [50] .

Exosome alegység nómenklatúra

Az exoszómális komplex alegységeinek nómenklatúrája [25] [51] [52] [53]
Nem. Alegység Tartomány Emberi Élesztő Archaea MW (kD) emberi gén Élesztő gén
egy Csl4 S1 RBD hCsl4 Csl4p/Ski4p Csl4 21-32 EXOSC1_ YNL232W
2 Rrp4 S1/KH RBD hRrp4 Rrp4p Rrp4 28-39 EXOSC2_ YHR069C
3 Rrp40 S1/KH RBD hRrp40 Rrp40p (Rrp4) A 27-32 EXOSC3_ YOL142W
négy Rrp41 RNáz PH hRrp41 Rrp41p/Ski6p Rrp41 C 26-28 EXOSC4_ YGR195W
5 Rrp46 RNáz PH hRrp46 Rrp46p (Rrp41) A, C 25-28 EXOSC5 YGR095C
6 mtr3 RNáz PH hMtr3 Mtr3p (Rrp41) A, C 24-37 EXOSC6_ YGR158C
7 Rrp42 RNáz PH hRrp42 Rrp42p Rrp42 29-32 EXOSC7 YDL111C
nyolc Rrp43 RNáz PH OIP2 Rrp43p (Rrp42) A 30-44 EXOSC8 YCR035C
9 Rrp45 RNáz PH PM/Scl-75 Rrp45p (Rrp42) A 34-49 EXOSC9 YDR280W
tíz Rrp6 RNáz D PM/Scl- 100C Rrp6p C n/a 84-100 EXOSC10 YOR001W
tizenegy Rrp44 RNáz R Dis3 B, C

Dis3L1 B, C

Rrp44p/Dis3p C n/a 105-113 DIS3

DIS3L1

YOL021C

Jegyzetek

  1. ↑ 1 2 Mitchell P. , Petfalski E. , Shevchenko A. , Mann M. , Tollervey D. Az exoszóma: konzervált eukarióta RNS feldolgozó komplex, amely több 3'->5' exoribonukleázt tartalmaz.  (angol)  // Cell. - 1997. - 1. évf. 91. sz. 4 . - P. 457-466. — PMID 9390555 .
  2. ↑ Allmang C. , Petfalski E. , Podtelejnikov A. , Mann M. , Tollervey D. , Mitchell P. Az élesztő exoszóma és a humán PM-Scl a 3' --> 5' exonukleázok rokon komplexei.  (angol)  // Gének és fejlődés. - 1999. - 1. évf. 13. sz. 16 . - P. 2148-2158. — PMID 10465791 .
  3. ↑ Brouwer R. , Allmang C. , Raijmakers R. , van Aarssen Y. , Egberts WV , Petfalski E. , van Venrooij WJ , Tollervey D. , Pruijn GJ Az emberi exoszóma három új komponense.  (angol)  // The Journal of Biological Chemistry. - 2001. - 20. évf. 276. sz. 9 . - P. 6177-6184. - doi : 10.1074/jbc.M007603200 . — PMID 11110791 .
  4. ↑ Chen CY , Gherzi R. , Ong SE , Chan EL , Raijmakers R. , Pruijn GJ , Stoecklin G. , Moroni C. , Mann M. , Karin M. AU-kötő fehérjék toborozzák az exoszómát az ARE-tartalmú mRNS-ek lebontására.  (angol)  // Cell. - 2001. - 20. évf. 107. sz. 4 . - P. 451-464. — PMID 11719186 .
  5. ↑ Koonin EV , Wolf YI , Aravind L. Az archaeális exoszóma és kapcsolatai a proteaszómával, valamint a transzlációs és transzkripciós gépezetekkel összehasonlító-genomikus megközelítéssel.  (angol)  // Genomkutatás. - 2001. - 20. évf. 11, sz. 2 . - P. 240-252. - doi : 10.1101/gr.162001 . — PMID 11157787 .
  6. ↑ Evguenieva-Hackenberg E. , Walter P. , Hochleitner E. , Lottspeich F. , Klug G. A Sulfolobus solfataricus exoszómaszerű komplexe.  (angol)  // Az EMBO jelentések. - 2003. - 20. évf. 4, sz. 9 . - P. 889-893. - doi : 10.1038/sj.embor.embor929 . — PMID 12947419 .
  7. ↑ 1 2 3 4 5 6 Schilders G. , van Dijk E. , Raijmakers R. , Pruijn GJ . Az exoszóma sejt- és molekuláris biológiája: hogyan készítsünk vagy bontsunk RNS-t.  (angol)  // International review of cytology. - 2006. - Vol. 251. - P. 159-208. - doi : 10.1016/S0074-7696(06)51005-8 . — PMID 16939780 .
  8. ↑ Lorentzen E. , Walter P. , Fribourg S. , Evguenieva-Hackenberg E. , Klug G. , Conti E. Az archaeális exoszómamag egy hexamer gyűrűszerkezet, három katalitikus alegységgel.  (angol)  // Természeti strukturális és molekuláris biológia. - 2005. - 20. évf. 12, sz. 7 . - P. 575-581. doi : 10.1038 / nsmb952 . — PMID 15951817 .
  9. ↑ 1 2 Shen V. , Kiledjian M. Egy gyilkosság kilátása: az RNS exoszóma szerkezete.  (angol)  // Cell. - 2006. - Vol. 127. sz. 6 . - P. 1093-1095. - doi : 10.1016/j.cell.2006.11.035 . — PMID 17174886 .
  10. ↑ Raijmakers R. , Egberts WV , van Venrooij WJ , Pruijn GJ A humán exoszóma komponensek közötti fehérje-fehérje kölcsönhatások támogatják az RNáz PH-típusú alegységeinek hattagú PNPázszerű gyűrűvé való összeállítását.  (angol)  // Journal of Molecular Biology. - 2002. - 20. évf. 323. sz. 4 . - P. 653-663. — PMID 12419256 .
  11. ↑ Walter P. , Klein F. , Lorentzen E. , Ilchmann A. , Klug G. , Evguenieva-Hackenberg E. A Sulfolobus solfataricus hipertermofil archeonból származó natív és helyreállított exoszómakomplexumok jellemzése.  (angol)  // Molekuláris mikrobiológia. - 2006. - Vol. 62. sz. 4 . - P. 1076-1089. - doi : 10.1111/j.1365-2958.2006.05393.x . — PMID 17078816 .
  12. ↑ Ishii R. , Nureki O. , Yokoyama S. Az Aquifex aeolicus RNáz PH tRNS-feldolgozó enzimjének kristályszerkezete.  (angol)  // The Journal of Biological Chemistry. - 2003. - 20. évf. 278. sz. 34 . - P. 32397-32404. - doi : 10.1074/jbc.M300639200 . — PMID 12746447 .
  13. ↑ Harlow LS , Kadziola A. , Jensen KF , Larsen S. A Bacillus subtilisből származó foszforolitikus exoribonuclease RNase PH kristályszerkezete és következményei annak kvaterner szerkezetére és tRNS-kötésére.  (angol)  // Protein science: a Protein Society kiadványa. - 2004. - 20. évf. 13. sz. 3 . - P. 668-677. - doi : 10.1110/ps.03477004 . — PMID 14767080 .
  14. ↑ Symmons MF , Jones GH , Luisi BF A duplikált redő a szerkezeti alapja a polinukleotid-foszforiláz katalitikus aktivitásának, folyamatképességének és szabályozásának.  (angol)  // Szerkezet (London, Anglia: 1993). - 2000. - Vol. 8, sz. 11 . - P. 1215-1226. — PMID 11080643 .
  15. ↑ Lin-Chao S. , Chiou NT , Schuster G. A PNPáz, exoszóma és RNS-helikázok, mint az evolúciósan konzervált RNS-lebontó gépek építőelemei.  (angol)  // Orvosbiológiai Tudományok folyóirata. - 2007. - Vol. 14. sz. 4 . - P. 523-532. - doi : 10.1007/s11373-007-9178-y . — PMID 17514363 .
  16. ↑ Lebreton A. , Tomecki R. , Dziembowski A. , Séraphin B. Endonukleolitikus RNS hasítás eukarióta exoszómával.  (angol)  // Természet. - 2008. - Vol. 456. sz. 7224 . - P. 993-996. - doi : 10.1038/nature07480 . — PMID 19060886 .
  17. ↑ Schneider C. , Leung E. , Brown J. , Tollervey D. Az Rrp44 exoszóma alegység N-terminális PIN doménje endonukleáz aktivitást hordoz, és az Rrp44-et az élesztőmag exoszómához köti.  (angol)  // Nukleinsavak kutatása. - 2009. - 1. évf. 37. sz. 4 . - P. 1127-1140. - doi : 10.1093/nar/gkn1020 . — PMID 19129231 .
  18. ↑ Schneider C. , Anderson JT , Tollervey D. Az Rrp44 exoszóma alegység közvetlen szerepet játszik az RNS szubsztrát felismerésében.  (angol)  // Molekuláris sejt. - 2007. - Vol. 27. sz. 2 . - P. 324-331. - doi : 10.1016/j.molcel.2007.06.006 . — PMID 17643380 .
  19. ↑ 1 2 Staals RH , Bronkhorst AW , Schilders G. , Slomovic S. , Schuster G. , Heck AJ , Raijmakers R. , Pruijn GJ Dis3-like 1: a novel exoribonuclease asssociated with the human exosome.  (angol)  // Az EMBO folyóirat. - 2010. - 20. évf. 29. sz. 14 . - P. 2358-2367. - doi : 10.1038/emboj.2010.122 . — PMID 20531389 .
  20. ↑ 1 2 Tomecki R. , Kristiansen MS , Lykke-Andersen S. , Chlebowski A. , Larsen KM , Szczesny RJ , Drazkowska K. , Pastula A. , Andersen JS , Stepien PP , Dziembowski A. , Jensen TH The human core exosome kölcsönhatásba lép a differenciálisan lokalizált processzív RNázokkal: hDIS3 és hDIS3L.  (angol)  // Az EMBO folyóirat. - 2010. - 20. évf. 29. sz. 14 . - P. 2342-2357. - doi : 10.1038/emboj.2010.121 . — PMID 20531386 .
  21. ↑ Mian IS A HII, III, II PH és D ribonukleázok összehasonlító szekvenciaanalízise.  //  Nukleinsavak kutatása. - 1997. - 1. évf. 25, sz. 16 . - P. 3187-3195. — PMID 9241229 .
  22. ↑ Raijmakers R. , Schilders G. , Pruijn GJ Az exoszóma, egy molekuláris gép az RNS szabályozott lebontására mind a sejtmagban, mind a citoplazmában.  (angol)  // Európai sejtbiológiai folyóirat. - 2004. - 20. évf. 83. sz. 5 . - P. 175-183. - doi : 10.1078/0171-9335-00385 . — PMID 15346807 .
  23. ↑ Wang L. , Lewis MS , Johnson AW Domain interakciók a Ski2/3/8 komplexumban, valamint a Ski komplexum és a Ski7p között.  (angol)  // RNA (New York, NY). - 2005. - 20. évf. 11, sz. 8 . - P. 1291-1302. - doi : 10.1261/rna.2060405 . — PMID 16043509 .
  24. ↑ LaCava J. , Houseley J. , Saveanu C. , Petfalski E. , Thompson E. , Jacquier A. , ​​Tollervey D. Az exoszóma általi RNS degradációt egy nukleáris poliadenilációs komplex segíti elő.  (angol)  // Cell. - 2005. - 20. évf. 121. sz. 5 . - P. 713-724. - doi : 10.1016/j.cell.2005.04.029 . — PMID 15935758 .
  25. ↑ 1 2 3 Liu Q. , Greimann JC , Lima CD Az eukarióta RNS exoszóma rekonstrukciója, tevékenységei és szerkezete.  (angol)  // Cell. - 2006. - Vol. 127. sz. 6 . - P. 1223-1237. - doi : 10.1016/j.cell.2006.10.037 . — PMID 17174896 .
  26. ↑ 1 2 Dziembowski A. , Lorentzen E. , Conti E. , Séraphin B. Egyetlen alegység, a Dis3, lényegében felelős az élesztő exoszóma magaktivitásáért.  (angol)  // Természeti strukturális és molekuláris biológia. - 2007. - Vol. 14. sz. 1 . - P. 15-22. doi : 10.1038 / nsmb1184 . — PMID 17173052 .
  27. ↑ Lorentzen E. , Conti E. A 3'-végi RNS felismerésének és exoribonukleolitikus hasításának strukturális alapja egy exoszóma RNáz PH mag által.  (angol)  // Molekuláris sejt. - 2005. - 20. évf. 20, sz. 3 . - P. 473-481. - doi : 10.1016/j.molcel.2005.10.020 . — PMID 16285928 .
  28. ↑ Lejeune F. , Li X. , Maquat LE A nonszensz által közvetített mRNS-bomlás emlőssejtekben lefejtést, deadeniláló és exonukleolitikus aktivitást foglal magában.  (angol)  // Molekuláris sejt. - 2003. - 20. évf. 12, sz. 3 . - P. 675-687. — PMID 14527413 .
  29. ↑ Wilson MA , Meaux S. , van Hoof A. Az élesztőben végzett genomiális szűrés a nonstop mRNS metabolizmus új aspektusait tárja fel.  (angol)  // Genetika. - 2007. - Vol. 177. sz. 2 . - P. 773-784. - doi : 10.1534/genetika.107.073205 . — PMID 17660569 .
  30. ↑ Lin WJ , Duffy A. , Chen CY AU-gazdag elemet tartalmazó mRNS lokalizációja exoszóma alegységeket tartalmazó citoplazmatikus granulátumokban.  (angol)  // The Journal of Biological Chemistry. - 2007. - Vol. 282. sz. 27 . - P. 19958-19968. - doi : 10.1074/jbc.M702281200 . — PMID 17470429 .
  31. ↑ 1 2 Allmang C. , Kufel J. , Chanfreau G. , Mitchell P. , Petfalski E. , Tollervey D. Functions of the exosome in rRNS, snoRNS and snRNS synthesis.  (angol)  // Az EMBO folyóirat. - 1999. - 1. évf. 18, sz. 19 . - P. 5399-5410. - doi : 10.1093/emboj/18.19.5399 . — PMID 10508172 .
  32. ↑ Schilders G. , Raijmakers R. , Raats JM , Pruijn GJ Az MPP6 egy exoszóma-asszociált RNS-kötő fehérje, amely részt vesz az 5.8S rRNS érésében.  (angol)  // Nukleinsavak kutatása. - 2005. - 20. évf. 33. sz. 21 . - P. 6795-6804. doi : 10.1093 / nar/gki982 . — PMID 16396833 .
  33. ↑ 1 2 Mistry DS , Chen Y. , Sen GL Az önmegújuló emberi epidermisz progenitor funkcióját az exoszóma tartja fenn.  (eng.)  // Sejt őssejt. - 2012. - Kt. 11, sz. 1 . - P. 127-135. - doi : 10.1016/j.stem.2012.04.022 . — PMID 22770246 .
  34. ↑ van Dijk EL , Schilders G. , Pruijn GJ Az emberi sejt növekedéséhez funkcionális citoplazmatikus exoszómára van szükség, amely különböző mRNS-bomlási útvonalakban vesz részt.  (angol)  // RNA (New York, NY). - 2007. - Vol. 13. sz. 7 . - P. 1027-1035. - doi : 10.1261/rna.575107 . — PMID 17545563 .
  35. ↑ Carpousis AJ Az Escherichia coli RNS degradoszóma: szerkezet, funkció és kapcsolat más ribonukleolitikus multienzim komplexekben.  (angol)  // Biochemical Society tranzakciók. - 2002. - 20. évf. 30, sz. 2 . - P. 150-155. — PMID 12035760 .
  36. ↑ Houseley J. , LaCava J. , Tollervey D. RNS-minőség-ellenőrzés exoszómával.  (angol)  // Természetismertetők. Molekuláris sejtbiológia. - 2006. - Vol. 7, sz. 7 . - P. 529-539. - doi : 10.1038/nrm1964 . — PMID 16829983 .
  37. ↑ Wyers F. , Rougemaille M. , Badis G. , Rousselle JC , Dufour ME , Boulay J. , Régnault B. , Devaux F. , Namane A. , Séraphin B. , Libri D. , Jacquier A. Cryptic pol II átirat lebomlanak egy új poli(A) polimerázt magában foglaló nukleáris minőségellenőrzési útvonalon.  (angol)  // Cell. - 2005. - 20. évf. 121. sz. 5 . - P. 725-737. - doi : 10.1016/j.cell.2005.04.030 . — PMID 15935759 .
  38. ↑ Neil H. , Malabat C. , d'Aubenton-Carafa Y , Xu Z. , Steinmetz LM , Jacquier A. A széles körben elterjedt kétirányú promoterek a rejtélyes átiratok fő forrásai az élesztőben.  (angol)  // Természet. - 2009. - 1. évf. 457. sz. 7232 . - P. 1038-1042. - doi : 10.1038/nature07747 . — PMID 19169244 .
  39. ↑ Preker P. , Nielsen J. , Kammler S. , Lykke-Andersen S. , Christensen MS , Mapendano CK , Schierup MH , Jensen TH Az RNS exoszóma kimerülése az aktív humán promoterek előtti transzkripciót mutatja.  (angol)  // Tudomány (New York, NY). - 2008. - Vol. 322. sz. 5909 . - P. 1851-1854. - doi : 10.1126/tudomány.1164096 . — PMID 19056938 .
  40. ↑ Pápa JE Scleroderma átfedési szindrómák.  (angol)  // Jelenlegi vélemény a reumatológiában. - 2002. - 20. évf. 14. sz. 6 . - P. 704-710. — PMID 12410095 .
  41. ↑ Gelpi C. , Algueró A. , Angeles Martinez M. , Vidal S. , Juarez C. , Rodriguez-Sanchez JL Az anti-PM/Scl autoantitestekkel reaktív fehérjekomponensek azonosítása.  (angol)  // Klinikai és kísérleti immunológia. - 1990. - 1. évf. 81. sz. 1 . - P. 59-64. — PMID 2199097 .
  42. ↑ Targoff IN , Reichlin M. A PM-Scl antigén nukleoláris lokalizációja.  (angol)  // Ízületi gyulladás és reuma. - 1985. - 1. évf. 28, sz. 2 . - P. 226-230. — PMID 3918546 .
  43. ↑ Raijmakers R. , Renz M. , Wiemann C. , Egberts WV , Seelig HP , van Venrooij WJ , Pruijn GJ A PM-Scl-75 a fő autoantigén a polymyositis/scleroderma átfedés szindrómában szenvedő betegeknél.  (angol)  // Ízületi gyulladás és reuma. - 2004. - 20. évf. 50, sz. 2 . - P. 565-569. - doi : 10.1002/art.20056 . — PMID 14872500 .
  44. ↑ Brouwer R. , Vree Egberts WT , Hengstman GJ , Raijmakers R. , van Engelen BG , Seelig HP , Renz M. , Mierau R. , Genth E. , Pruijn GJ , van Venrooij WJ A PM/új komponensekre irányított autoantitestek Scl komplex, az emberi exoszóma.  (angol)  // Arthritis-kutatás. - 2002. - 20. évf. 4, sz. 2 . - P. 134-138. — PMID 11879549 .
  45. ↑ Schilders G. , Egberts WV , Raijmakers R. , Pruijn GJ A C1D egy fő autoantitest célpont a polymyositis-scleroderma szindróma átfedésben szenvedő betegeknél.  (angol)  // Ízületi gyulladás és reuma. - 2007. - Vol. 56. sz. 7 . - P. 2449-2454. - doi : 10.1002/art.22710 . — PMID 17599775 .
  46. ↑ Mahler M. , Raijmakers R. , Dähnrich C. , Blüthner M. , Fritzler M. J. Egy új PM/Scl peptid antigén elleni autoantitestek klinikai értékelése.  (angol)  // Arthritis kutatás és terápia. - 2005. - 20. évf. 7, sz. 3 . - P. 704-713. doi : 10.1186 / ar1729 . — PMID 15899056 .
  47. ↑ Mahler M. , Raijmakers R. A PM/Scl komplex elleni autoantitestek új szempontjai: klinikai, genetikai és diagnosztikai betekintések.  (angol)  // Autoimmunity reviews. - 2007. - Vol. 6, sz. 7 . - P. 432-437. - doi : 10.1016/j.autrev.2007.01.013 . — PMID 17643929 .
  48. ↑ Jablonska S. , Blaszczyk M. Scleromyositis: a scleroderma/polymyositis átfedési szindróma.  (angol)  // Klinikai reumatológia. - 1998. - Vol. 17. sz. 6 . - P. 465-467. — PMID 9890673 .
  49. ↑ Lum PY , Armor CD , Stepaniants SB , Cavet G. , Wolf MK , Butler JS , Hinshaw JC , Garnier P. , Prestwich GD , Leonardson A. , Garrett-Engele P. , Rush GCM , Bard M. , Schimmack. , Phillips JW , Roberts CJ , Shoemaker DD Terápiás vegyületek hatásmódjainak felfedezése élesztő heterozigóták genom-széles képernyőjének segítségével.  (angol)  // Cell. - 2004. - 20. évf. 116. sz. 1 . - P. 121-137. — PMID 14718172 .
  50. ↑ Wan J. , Yourshaw M. , Mamsa H. , Rudnik-Schöneborn S. , Menezes MP , Hong JE , Leong DW , Senderek J. , Salman MS , Chitayat D. , Seeman P. , von Moers A. , Graul- Neumann L. , Kornberg AJ , Castro-Gago M. , Sobrido MJ , Sanefuji M. , Shieh PB , Salamon N. , Kim RC , Vinters HV , Chen Z. , Zerres K. , Ryan MM , Nelson SF , Jen JC Mutations az RNS exoszóma komponens génjében az EXOSC3 pontocerebellaris hypoplasiát és spinális motoros neuron degenerációt okoz.  (angol)  // Természetgenetika. - 2012. - Kt. 44, sz. 6 . - P. 704-708. - doi : 10.1038/ng.2254 . — PMID 22544365 .
  51. ↑ Sloan KE , Schneider C. , Watkins NJ . Az élesztő és az emberi nukleáris exoszóma komplexek összehasonlítása.  (angol)  // Biochemical Society tranzakciók. - 2012. - Kt. 40, sz. 4 . - P. 850-855. - doi : 10.1042/BST20120061 . — PMID 22817747 .
  52. ↑ Houseley J. , Tollervey D. Az RNS degradáció számos útja.  (angol)  // Cell. - 2009. - 1. évf. 136. sz. 4 . - P. 763-776. - doi : 10.1016/j.cell.2009.01.019 . — PMID 19239894 .
  53. ↑ Kiss DL , Andrulis ED Az exozim modell: funkcionálisan eltérő komplexek kontinuuma.  (angol)  // RNA (New York, NY). - 2011. - Kt. 17. sz. 1 . - P. 1-13. doi : 10.1261 /rna.2364811 . — PMID 21068185 .

Irodalom

Linkek