Cirkadián (cirkadián) ritmusok (a latin kb. "körülbelül" + dies "nap" szóból) - a különböző biológiai folyamatok intenzitásának ciklikus ingadozása, amely a nappal és az éjszaka változásához kapcsolódik . A cirkadián ritmusok periódusa általában megközelíti a 24 órát.
A cirkadián ritmusok a külső ingerekkel való kapcsolat ellenére endogén eredetűek, így a szervezet biológiai óráját reprezentálják [1] .
A cirkadián ritmusok olyan szervezetekben jelen vannak, mint a cianobaktériumok [2] , gombák , növények , állatok .
A leghíresebb cirkadián ritmus az alvás - ébrenlét ritmus .
Androsten , aki Nagy Sándor hadjáratait ismertette , először említi meg a levelek napközbeni helyzetének változását a tamarindában ( Tamarindus indicus ) .
A modern időkben 1729-ben Jean-Jacques de Meurant francia csillagász számolt be a mimóza ( Mimosa pudica ) leveleinek napi mozgásáról. Ezek a mozgások bizonyos periodikusan ismétlődnek, még akkor is, ha a növényeket sötétben helyezték el, ahol nem voltak olyan külső ingerek, mint a fény, ami lehetővé tette azoknak a biológiai ritmusoknak az endogén eredetét, amelyekhez a növény levelei mozognak. időzítettek. De Meurant felvetette, hogy ezeknek a ritmusoknak köze lehet az emberek alvásának és ébrenlétének váltakozásához.
A Decandol 1834-ben megállapította, hogy az az időtartam, amellyel a mimóza növények ezeket a levélmozgásokat végzik, rövidebb, mint a nap hossza, és körülbelül 22-23 óra.
1880-ban Charles Darwin és fia, Francis javasolta a cirkadián ritmusok örökletes természetét. A cirkadián ritmusok örökletes voltának feltételezését végül olyan kísérletek igazolták, amelyek során babnövényeket kereszteztek , és amelyek cirkadián ritmusának periódusai eltértek. A hibrideknél az időszak hossza mindkét szülőnél eltért az időszak hosszától.
A cirkadián ritmusok endogén természetét végül 1984-ben igazolták a Neurospora crassa gombákkal az űrben végzett kísérletek során. Ezek a kísérletek kimutatták a cirkadián ritmusok függetlenségét a Föld tengelye körüli forgásával kapcsolatos geofizikai jelektől.
Az 1970-es években Seymour Benzer és tanítványa, Ronald Konopka azt vizsgálták, hogy azonosíthatók-e a gyümölcslegyek cirkadián ritmusát szabályozó gének . Bebizonyították, hogy egy ismeretlen gén mutációi megzavarják a légy cirkadián óráját. Az ismeretlen gént periódusgénnek nevezték el - Per (az angol periódusból ).
1984-ben a bostoni Brandeis Egyetemen szorosan együttműködő Geoffrey Hall és Michael Rosbash , valamint a New York- i Rockefeller Egyetem munkatársa Michael Youngnak sikerült izolálnia a Per gént . Aztán Geoffrey Hall és Michael Rosbash azt találta, hogy a Per gén által kódolt PER fehérje éjszaka felhalmozódik, nappal pedig lebomlik. Így a PER fehérje szintje napközben a cirkadián ritmussal szinkronban ingadozik. A tudósok felvetették, hogy a PER fehérje blokkolja a Per gén aktivitását . Megállapították, hogy egy gátló visszacsatolási hurok segítségével egy fehérje meg tudja akadályozni saját szintézisét, és ezáltal folyamatos ciklikus ritmusban szabályozni saját szintjét. A Per gén aktivitásának gátlásához azonban a citoplazmában termelődő PER fehérjének valahogyan el kellett jutnia a sejtmaghoz, ahol a genetikai anyag található - ez a kérdés megválaszolatlan maradt.
1994-ben Michael Young felfedezte a cirkadián ritmus második "óragénjét", az időtlenséget , amely a normál cirkadián ritmushoz szükséges TIM fehérjét kódolja. Michael Young kimutatta, hogy amikor a TIM fehérje kötődik a PER fehérjéhez, mindkét fehérje bejuthat a sejtmagba, ahol blokkolja a Per gén aktivitását , így egy gátló visszacsatolási hurkot fejez be. Michael Young azonosított egy másik gént, a doubletime , amely a DBT fehérjét kódolja, ami késleltette a PER fehérje felhalmozódását. A felfedezett gének együttes hatása betekintést nyújtott abba, hogy a cirkadián ritmus hogyan igazodik a 24 órás ciklushoz.
A következő években a mechanizmus más molekuláris komponenseit is feltárták, megmagyarázva annak stabilitását és működését. További fehérjéket azonosítottak, amelyek a Per gén aktiválásához szükségesek , valamint egy olyan mechanizmust, amellyel a fény szinkronizálhatja a ciklust.
2017-ben Jeffrey Hall, Michael Rosbash és Michael Young Nobel-díjat kapott a cirkadián ritmust szabályozó molekuláris mechanizmusok felfedezéséért [3] .
A növények cirkadián ritmusa a nappal és az éjszaka változásaihoz kapcsolódik, és fontos ahhoz, hogy a növények alkalmazkodjanak az olyan paraméterek napi ingadozásaihoz, mint a hőmérséklet, a világítás és a páratartalom. A növények egy folyamatosan változó világban léteznek, ezért a cirkadián ritmusok fontosak ahhoz, hogy a növények megfelelően reagáljanak az abiotikus stresszre. A levelek napközbeni helyzetének megváltoztatása csak egy a növényekben zajló számos ritmikus folyamat közül. A nap folyamán olyan paraméterek ingadoznak, mint az enzimaktivitás, a gázcsere sebessége és a fotoszintetikus aktivitás.
A fitokróm rendszer szerepet játszik abban, hogy a növények képesek legyenek felismerni a nappal és az éjszaka váltakozását . Ilyen rendszer például a Pharbitis nil növény virágzási ritmusa . Ennek a növénynek a virágzása a nappali órák hosszától függ: ha a nap rövidebb egy bizonyos intervallumnál, akkor a növény virágzik, ha hosszabb, akkor vegetál. Napközben a fényviszonyok megváltoznak, amiatt, hogy a nap különböző szögben áll a horizonttal, és ennek megfelelően változik a fény spektrális összetétele is, amit a különféle fitokrómok érzékelnek, amelyeket különböző hullámhosszú fény gerjeszt. Így esténként sok távoli vörös sugár van a spektrumban, amelyek csak a fitokróm A-t aktiválják, jelezve a növénynek az éjszaka közeledtét. Miután megkapta ezt a jelet, az üzem megteszi a megfelelő intézkedéseket. A fitokrómok fontosságát a hőmérséklet-alkalmazkodásban a Populus tremula transzgénikus nyárfákkal végzett kísérletek során derítették ki , amelyekben a fitokróm A termelése megnövekedett. A növények folyamatosan „érzték”, hogy nagy intenzitású fényt kapnak, így nem tudtak alkalmazkodni a napi hőmérséklet-ingadozásokhoz, és éjszakai fagyoktól szenvedtek.
Az Arabidopsis cirkadián ritmusainak vizsgálata során a CO, FKF1 és G1 fehérjék három génjének működésének fotoperiodikusát is kimutatták. A konstans gén részt vesz a virágzási idő meghatározásában. A géntermék, a CO fehérje szintézisét az FKF1 és G1 fehérjék komplexe váltja ki. Ebben a komplexumban az FKF1 géntermék a fotoreceptor szerepét tölti be. A CO-fehérje szintézise a megvilágítás kezdete után 4 órával kezdődik, és sötétben leáll. A szintetizált fehérje egyik napról a másikra elpusztul, így a növény virágzásához szükséges fehérjekoncentrációt csak egy hosszú nyári nap körülményei között éri el.
Szinte minden állat fiziológiai és viselkedési folyamatait az abiotikus paraméterek napi ingadozásaihoz igazítja. Az állatok cirkadián ritmusára példa az alvás-ébrenlét ciklus. Az embereknek és más állatoknak van egy belső órája (gyakran használják a " biológiai óra " kifejezést), amely külső ingerek hiányában is működik, és információt ad a napszakról. Ezen órák molekuláris biológiai természetének vizsgálata az 1960-as és 1970-es években kezdődött [4] . Seymour Benzer és Ronald Konopka, a California Institute of Technology munkatársai három mutáns gyümölcslegy -vonalat fedeztek fel, amelyek cirkadián ritmusa eltér a vad típusú legyekétől . További elemzések kimutatták, hogy a mutánsokban a változások egy lókusz alléljait érintették , amelyet a kutatók per (periódustól) neveztek el.
Normál környezeti jelek hiányában a cirkadián aktivitás periódusa vad típusú legyeknél 24 óra, per-s mutánsoknál 19 óra (rövid periódus [ 5] ), per - l mutánsoknál 29 óra (hosszú per- 0 mutáns egyáltalán nem mutatott ritmust. Ezt követően azt találták, hogy a génenkénti termékek számos Drosophila sejtben jelen vannak, amelyek részt vesznek a rovar cirkadián ritmusának kialakításában. Ezenkívül a vad típusú legyekben cirkadián ingadozások figyelhetők meg a per gén [4] hírvivő RNS -ének ( mRNS ) fehérjePERaés per-0 legyekben , amelyeknek nincs cirkadián ritmusuk, a génexpresszió nem megfigyelt.
Emlősökben a hipotalamusz suprachiasmaticus nucleus (SCN) cirkadián molekuláris oszcillátora mögött meghúzódó fő gének az mPer1 és mPer2 gének (az „m” az „emlős”, azaz az emlős periódusgént jelenti). Az mPer1 és mPer2 expresszióját a CLOCK és a BMAL1 transzkripciós faktorok szabályozzák . A CLOCK/BMAL1 heteromerek az mPer1 és mPer2 gének promótereihez kötődnek , ami elindítja azok transzkripcióját. A kapott mRNS -ek az SCN sejtek citoplazmájában mPER1 és mPER2 fehérjékké transzlálódnak . Ezek a fehérjék behatolnak a sejtmagokba, és az mCRY1 és mCRY2 fehérjékhez kapcsolódnak, és a CLOCK/BMAL1 fehérjékhez kötődve elnyomják az mPer1 és mPer2 gének transzkripcióját. Így a negatív visszacsatolási mechanizmus szerint az mRNS termelésben felfelé és lefelé váltakozva alakul ki, majd mintegy 24 órás fázissal maguk az mPER1 és mPER2 fehérjék, ez a ciklus a megvilágítás ritmusához igazodik [7] .
Számos további molekuláris ciklus szabályozza az mPer1 és mPer2 gének ciklikus expresszióját . A BMAL1 fehérje ciklikusan is szintetizálódik, és termelése ellenfázisban van az mPer1 és mPer2 gének expressziós ritmusával . A Bmal1 gén transzkripcióját az mPER2 fehérje indukálja, a REV-ERBα fehérje pedig gátolja. A Cry1 és Cry2 gének promoterei ugyanazt a nukleotid szekvenciát (E-box) tartalmazzák, mint az mPer1 és mPer2 gének promoterei, ezért a Cry1 és Cry2 gének transzkripcióját a CLOCK/BMAL1 komplex pozitívan szabályozza. Ugyanez igaz a Rev-Erbα gén transzkripciójára is [7] .
Az ezen gének szintjén generált oszcillációk és expressziójuk fehérjetermékei felerősödnek , és az SCN-n túl terjednek az egész testben. Például a vazopresszin gén , az SCN egyik neurotranszmitterének génje is rendelkezik egy E-boxot tartalmazó promoterrel, aminek eredményeként a vazopresszin hatására a cirkadián jel az idegrendszer más részeibe is eljut. Az SCN szabályozása alatt álló egyéb neurotranszmitter rendszerek a glutamát és GABAerg, peptiderg és monoaminerg rendszerek. Létezik egy neurohumorális útvonal is a cirkadián jelek eloszlására az egész szervezetben, az epifízis melatonin hormon részvételével [7] .
A biológiai óra, mint az időérzékhez és a cirkadián ritmusok fenntartásához kapcsolódó fogalom a vizsgált tárgytól függően vagy az SCN-ben, vagy az epifízisben helyezkedik el [8] :261 , vagy a fogalom az egész rendszerre extrapolálódik. [9] :11 .
Az első kísérletek, amelyek során az embereket elkülönítették az időforrásoktól, például az óráktól és a napfénytől, arra a tényre vezettek, hogy az alanyok körülbelül 25 órás cirkadián ritmust fejlesztettek ki. A kísérlet hibája az volt, hogy a résztvevők tetszés szerint fel- és kikapcsolhatták a lámpákat. A mesterséges világítás túlzott használata lefekvés előtt a ritmus időtartamának növekedéséhez vezetett. Egy későbbi, pontosabban elvégzett vizsgálat kimutatta, hogy az endogén cirkadián ritmus periódusa átlagosan 24 óra 11 perc [10] [11] . Egy másik, 157 fős csoportban végzett vizsgálat a következő eredményeket mutatta, miközben a cirkadián periódus valamivel rövidebb volt a nőknél, mint a férfiaknál:
24 óránál rövidebb időszakot a nők 35%-ánál és a férfiak 14%-ánál figyeltek meg [12] .
A. A. Putilov az elvégzett kísérletek többségének adataira hivatkozva a szabadon áramló ritmus periódusának átlagos értékét jelzi egy állandó félhomályban lévő személynél, 23,47-24,64 óra tartományban [13]. : 247 . K. V. Danilenko a 24,78 órás intervallum felső határát jelzi (az intervallum közepe 24,12 óra) [14] .
A biológiai óra endogén lefolyása a szervezetben arányos a fibroblaszttenyészetben a cirkadián ritmus periódusával, a Bmal1 gén expressziója alapján becsülve , ami megerősíti, hogy a cirkadián ritmus genetikailag meghatározott [15] .
Az egyik leghatékonyabb külső jel ("synchronizers", vagy "time sensors" [16] - német Zeitgeber , angol időadó ), amely támogatja a 24 órás ciklust, a fény. A kora reggeli órákban való megvilágítás hozzájárul a ritmus előrehaladásához, vagyis a korábbi felébredéshez, majd az ébrenlét utáni elalváshoz. A késő esti órákban a fénynek való kitettség késlelteti a ritmust – később elalszik és felébred. Így a fényhatás naponta egy szabadon áramló ritmust állít be (elvon, angolul entrainment - passion, entrainment) reggel és este [13] :247 . Ez a folyamat magában foglalja mind a rudak, mind a kúpok kölcsönhatását a retina ganglion sejtjeivel , valamint a melanopszin pigmentet tartalmazó speciális fényérzékeny retina ganglionsejtekkel (ipRGC) , amelyek érzékelik a spektrum kék színét, és közvetlenül küldenek jelet a SCN. A második mechanizmusnak köszönhetően a teljesen szín- és fénylátásvesztésben szenvedő vakok egy részének nem okoz gondot a 24 órás fényciklushoz igazítani a ritmust [17] [13] :240 .
Az egyéb lehetséges szinkronizáló tényezők mellett számos munka felhívta a figyelmet a geomágneses tér nap-napi változásaira [18] :85–87 , amelyek viszonylag nagy értékeket érnek el a középső szélességeken [19] [20] , valamint a napközbeni eltéréseket a Föld légkörének elektromos tere [ 21] . Azt azonban még nem tudni, hogy ezek a változások hogyan befolyásolják a szervezetben lezajló biokémiai és biofizikai folyamatokat – hogyan befolyásolják a geomágneses és elektromos jelek vevőit ( receptorait ) (lásd Magnetorecepció , Elektrorecepció ), reagál-e az ember az egész testet érő expozícióra, egyes szervekben vagy sejtszinten. Tanulmányok azt mutatják, hogy például a geomágneses viharok adaptív feszültséget okoznak, amely ugyanúgy megzavarja a cirkadián ritmust, mint az időzónák éles változása [22] [18] :85-87 .
Az elszigetelt környezetben élő embereknél, például az űrhajósoknál a 24 órás cirkadián ritmust a világítás tartja fenn [23] . Az emberek egy lehetséges Marsra való repülésére vonatkozóan tanulmányokat végeztek az emberi cirkadián ritmus 23,5 és 24,65 órás világítás hatására (ez utóbbi a marsi szoláris nap időszakának felel meg ). Bebizonyosodott, hogy egy tervezett ébrenléti epizód első vagy második felében mérsékelten erős fénynek van kitéve az ilyen elragadtatás [24] .
Gyenge fényviszonyok között (30 luxig ) az olyan tényezők, mint a stabil alvás-ébrenlét minta, táplálékfelvétel, testhelyzet, a napszak ismerete (a világos-sötét ciklushoz képest) nem hatékonyak a 24 órás szinkronizálásban. cirkadián ritmus, így a melatonin szekréció és a testhőmérséklet napi ritmusának fázisai egyformán egy korábbi vagy későbbi időpontra tolódnak el, ami a központi biológiai óra endogén lefolyását tükrözi [14] . Például egy személy nem alszik éjszaka, és érzékeli a fényt, vagy éppen ellenkezőleg, nappal alszik, és nem érzékeli a fényt - ilyen helyzetben a testében zajló ciklikus folyamatok nem kapják meg a megfelelő külső jelet és az eltérést, deszinkronózis lép fel közöttük [15] .
A cirkadián ritmus külső hatásokra adott válaszának tanulmányozására a „ Phase Response Curve ” (PRC) nevű eszközt bevezették a kronobiológia gyakorlatába. Például a fényexpozíció eltolja a cirkadián ritmus fázisát mind későn (fény az éjszaka elején), mind előre (fény ébredés előtt), amit a fototerápiában használnak . Minél közelebb van a fényexpozíció a nap azon időszakához, amikor a testhőmérséklet minimális, annál nagyobb a fáziseltolódás (amely több órát is elérhet). A cirkadián ritmus napi intervallumában a fényterhelés gyakorlatilag nem tolja el fázisát [13] :244-245 .
Két azonos szabad folyási periódusú cirkadián ritmus eltérően viselkedhet a mögöttes oszcillációs folyamat erősségétől függően. A test által generált ritmust "erősnek" nevezik, ha a periódusának lehetséges beállítási területe elég szűk, például 23,5-24,5 órán belül. Az „erős” ritmusok csoportjába elsősorban a testhőmérséklet és a melatonin szekréció ritmusa, valamint például az erélyes-álmosság ritmusa tartozik. Ez utóbbiak nem egyszerűen tükrözik az alvás-ébrenlét ciklust, amely a "gyenge" ritmusok csoportjába tartozik. A "gyenge" ritmusokra a periódusbeállítás szélesebb területe jellemző. Így egy személy a külső időjelektől elszigetelve, gyenge fényviszonyok között elég hosszú ideig élhet a rá szabott alvás-ébrenlét rendszer szerint, például 21 vagy 27 órás időtartammal (és 20 ill. 28 óra [25] ). A ritmikus folyamatok többsége, amelyek a legstabilabbak állandó megvilágítás mellett, és a legszigorúbban a biológiai óra által szabályozottak, nem tud alkalmazkodni egy ilyen rezsimhez [13] :242, 248 .
Az emberi cirkadián rendszernek egyéni különbségei vannak. Legszembetűnőbb megnyilvánulásuk a kronotípus. Korai ("larks"), köztes ("galambok") és késői ("baglyok"). A korai kronotípusba tartozó emberek átlagosan két órával korábban fekszenek le és ébrednek fel, mint a „baglyok”, és reggel érik el az intellektuális és fizikai aktivitás csúcsát. A késői kronotípusba tartozó embereknél a maximális szellemi és fizikai teljesítmény a nap második felében jelentkezik. A férfiak és a húszéves fiatalok körében a „baglyok” dominálnak, míg a gyerekek és az idősek gyakrabban „pacsirták” [26] .
Általában (nem szigorúan) a cirkadián ritmus endogén időtartama a "pacsikánál" kevesebb, mint 24 óra, míg a "baglyoknál" hosszabb - alvásuk, különösen télen, későbbre megy [27] [ 13] :261 .
Egyes szerzők leírják az ember belső szerveinek napi ritmusát [28] . Mivel a tudományos irodalomban ritkán, vagy egyáltalán nem hivatkoznak ilyen információval rendelkező cikkekre, ezek értéke megkérdőjelezhető.
Az olyan alvászavarok, mint a jet lag , a műszakos munkazavar, a hétvégi álmatlanság stb. , szorosan összefüggenek a cirkadián ritmuszavarokkal .