Az öregedés szabad gyökök elmélete azt állítja, hogy az öregedés a sejtekben a szabad gyökök által okozott károsodások idővel történő felhalmozódása miatt következik be [1] .
Az elméletet először Denham Harman javasolta az 1950-es években [2] , az 1970-es években pedig Harman azt javasolta, hogy a mitokondriumok kulcsszerepet játszanak a sejtkárosító szabad gyökök létrehozásában [3] .
A szabad gyökök olyan molekulák vagy atomok , amelyek külső elektronszintjükön egy vagy több párosítatlan elektront tartalmaznak . Természetükből adódóan a szabad gyökök nagyon reaktívak, és bármilyen biológiai folyamat eredményeként a sejtben képződnek, biológiai molekulák ( fehérjék , lipidek , nukleinsavak és mások) károsodásához vezethetnek . A sejtekben nagy mennyiségű ilyen károsodás felhalmozódása normál működésük megzavarásához, valamint a többsejtű szervezetek esetében a halálozás valószínűségének és a különféle betegségek előfordulásának növekedéséhez vezet.
Kezdetben az öregedés szabad gyökök elméletét csak a szabad gyökökhöz, például a szuperoxidhoz hozták összefüggésbe , de később az elméletet kiterjesztették a reaktív oxigénfajtákra, például a hidrogén-peroxidra és a peroxinitritre [4] . A jelenlegi elmélet az öregedést általában az oxidatív stresszhez köti.
Nem valószínű, hogy az öregedés kizárólag a szabad gyökök által okozott károknak köszönhető: a környezeti tényezők és a genetikai háttér is jelentős szerepet játszik. Harman egyik cikke [5] azonban azt állítja, hogy a születéskor várható élettartam átlagosan 5 évvel meghosszabbítható, ha alacsony kalóriatartalmú étrendet és szabadgyök-gátlókat szednek.
Egyes szerzők kétségeiket fejezik ki azzal kapcsolatban, hogy az aktív gyökök termelési szintje, valamint a várható élettartam és az öregedés közötti összefüggés ilyen egyszerű [6] .
Nagyon erős bizonyítékok vannak azonban arra, hogy a szabad gyökök által okozott károk összefüggésbe hozhatók az életkorral összefüggő patológiákkal, mint például a rák [7] vagy a neurodegeneratív betegségek [8] .
Az öregedés szabad gyökök elméletét Denham Harman javasolta az 1950-es években, amikor a tudósok között az volt a vélemény, hogy a szabad gyökök túl instabilok ahhoz, hogy a biológiai rendszerekben létezzenek [2] . Valószínűleg az elmélet eredete a következő volt:
Tudva, hogy a sugárzás mutációk felhalmozódását, rákot és öregedést okoz, Harman azt javasolta, hogy a sejtlégzés eredményeként keletkező szabad gyökök mutációk felhalmozódásához vezethetnek a DNS-ben, ami a szervezet funkcionalitásának elvesztéséhez, majd halálához vezethet [9 ] .
Később a szabad gyökök elméletét kiterjesztették az életkorral összefüggő patológiákra is. Kimutatták, hogy a szabadgyökök által okozott károk olyan betegségekhez kapcsolódnak, mint a rák, az ízületi gyulladás , az érelmeszesedés , a cukorbetegség és az Alzheimer-kór . Kimutatták a szabad gyökök szerepét olyan sejtfolyamatok végrehajtásában is, mint az apoptózis és a nekrózis [9] .
1972-ben Harman eredeti elméletét az öregedés mitokondriális elméletére módosította. Jelenlegi formájában az elmélet azt állítja, hogy a mitokondriumok által termelt reaktív oxigénfajok károsítják a biológiai makromolekulákat, például a lipideket, a fehérjéket és a mitokondriális DNS-t. Ezek a károsodások olyan mutációkat okoznak, amelyek a reaktív oxigénfajták termelésének növekedéséhez és a sejtben való felhalmozódásához vezetnek [9] .
A szabad gyökök olyan atomok vagy molekulák, amelyek párosítatlan elektronokat tartalmaznak. A stabil részecskékben az elektronok általában egy párat alkotnak egy atom vagy molekula egy bizonyos pályáján. A párosítatlan elektront tartalmazó szabad gyökök hajlamosak olyan kémiai reakciókba lépni, amelyek egy párosítatlan elektron elvesztését vagy egy elektron megszerzését eredményezik a pár teljessé tétele érdekében, így végül az összes elektron párosodik. Meg kell jegyezni, hogy a párosítatlan elektron jelenléte semmilyen módon nem befolyásolja a molekula töltését: a szabad gyökök lehetnek pozitív töltésűek, negatív töltésűek vagy semlegesek. A károsodás akkor következik be, amikor a szabad gyökök reakcióba lépnek a sejtben lévő más molekulákkal. Gyakran egy szabad gyök egyszerűen elvesz egy elektront a szomszédos molekulától, és azt szabad gyökké alakítja. Az új szabad gyök ugyanezt teszi az új molekulával, és így tovább, láncreakcióban .
A szabadgyökké átalakult molekula megváltoztatja töltését, ami gyakran ahhoz vezet, hogy nem képes ellátni biológiai funkcióját [10] .
A szabad gyökök láncreakciói keresztkötések kialakulásához vezethetnek a molekulák között. Abban az esetben, ha a szabad gyökös reakcióban nitrogénbázispárok vesznek részt a DNS-molekulákban, a két DNS-szál keresztkötésekkel összekapcsolható [11] .
A keresztkötések különféle öregedéssel kapcsolatos hatásokhoz vezethetnek [12] . Így a DNS-ben lévő keresztkötések onkológiai betegségeket , a fehérjék és lipidek közötti keresztkötések pedig ráncokat okozhatnak [13] .
A szabad gyökök elmélete megmagyaráz néhány krónikus korral összefüggő betegséget. Így az alacsony sűrűségű lipoproteinek oxidációja plakkok képződéséhez vezet az erekben, ami a szív különböző patológiáit okozhatja [14] .
Az antioxidánsok segítenek csökkenteni és megelőzni a szabad gyökök által okozott károkat azáltal, hogy képesek elektronokat adni anélkül, hogy szabad gyököket generálnának. Úgy tartják, hogy a magas antioxidánstartalom csökkentheti az öregedéssel járó krónikus betegségek hatását, sőt magát az öregedést is visszafordíthatja. Azonban az antioxidánsok nagy mennyiségű fogyasztása az étrendben nem mindig vezet eredményre, mivel egyes antioxidánsok rossz felszívódása a bélben [15] .
Az öregedés mitokondriális elméletét először 1978-ban javasolták (a fejlődés, az öregedés és a rosszindulatú növekedés mitokondriális elmélete) [16] [17] . Ez az elmélet nem kapcsolódik a szabad gyökökhöz.
1980-ban Miquel és munkatársai egy szabad gyökös mitokondriális öregedéselméletet javasoltak [18] , amely Harman azon véleményén alapul, hogy a mitokondriumok a sejtben a szabad gyökök fő forrása. Az öregedés szabadgyök-mitokondriális elmélete, amely az öregedés szabadgyök-elméletének egy módosítása, azt állítja, hogy az emberek és állatok öregedését a mitokondriumokban és a mitokondriális DNS -ben felhalmozódó károsodások okozzák [19] .
Korábbi munkák is léteznek a mitokondriumok sejtöregedési folyamataival való lehetséges kapcsolatáról [20] , azonban 1972-ben Harman felvetette, hogy a kifejezetten mitokondriumok által termelt szabad gyökök lehetnek az öregedés okai, kiegészítve ezzel eredeti elméletét [3]. .
A mitokondriumok a szabad gyökök fő termelői az eukarióta sejtekben. A szabad gyökök, mint például: szuperoxid gyök vagy hidroxid gyök, normál esetben a mitokondriumokban képződnek a légzési lánc munkája során , ami biztosítja az ATP , a sejt fő energia "pénzneme" szintézisét [21] .
A mitokondriumok érzékenyebbek a szabad gyökök okozta károsodásokra is: a mitokondriális DNS-t a nukleáris DNS-sel ellentétben nem védik hisztonok vagy más DNS-kötő fehérjék [22] . És mivel a mitokondriumok fontos sejtszervecskék, munkájuk megzavarása olyan drámai következményekkel járhat, mint például az apoptózis - programozott sejthalál.
Példa az öregedés mitokondriális elméletét megerősítő tanulmányra [23] , amely a hidrogén-peroxidot vízzé és oxigénné bontó enzim, a mitokondriális kataláz túltermelése mellett kimutatta a várható élettartam növekedését egerekben . A hidrogén-peroxid nem semlegesítve képes lebomlani hidroxilgyök képződésével, melynek felhalmozódása a szabadgyökelmélet szerint öregedéshez vezethet.
Az öregedés mitokondriális elmélete széles körben elfogadottá vált a tudományos közösségben. Számos ellentmondó megfigyelés miatt azonban kritizálták [24] [25] . Emlősök esetében tehát az élettartam növekedését nem erősítették meg sem az antioxidánsok bevezetése, sem az antioxidánsok szintézisét végző gének túlzott expressziója, míg a Drosophila esetében ellentmondásos eredmények születtek. Ezenkívül egyes hosszú életű fajoknál nem figyelhető meg a reaktív oxigénfajták termelésének csökkenése.
Az öregedés szabad gyökök elméletének más módosításai is vannak. Egy olyan elméletet javasoltak, amely egyesíti az öregedés szabadgyökök elméletét és az inzulin jelátvitelének öregedésre gyakorolt hatását. Ezt nevezik az öregedés epigenetikus oxidatív redox-eltolódásának (EORS) elméletének [ 26 ] . Egy másik módosítás az öregedés metabolikus stabilitási elmélete . Azt feltételezi, hogy a sejtek képesek szabályozni a reaktív oxigénfajták belső koncentrációját, ami az élettartam fő meghatározója. Ez az elmélet elítéli a klasszikus szabadgyök-elméletet, mivel az utóbbi nem veszi figyelembe a reaktív oxigénfajták, mint a sejt normális működéséhez szükséges specifikus jelátviteli molekulák fontosságát [27] .