Az onkológiai hipertermia a terápiás hipertermia egyik fajtája, amelyet onkológiai betegségek kezelésére használnak, és a daganatok 41-45°C-os tartományban felmelegedésével járnak.
Magát a hipertermiát először 1898-ban alkalmazták onkológiai betegségek kezelésére, bár a lázas terápia, a hipertermia előfutárának története 1870-re tehető. A 30-as években. A 20. században kialakult az onkológiai hipertermia hőmérséklet fogalma. Az onkológiai hipertermia kialakulásának jelenlegi szakasza Manfred von Ardenne 60-as évekbeli munkásságából ered. XX század. Fejlődésének csúcsa a 80-90-es évekre esett, amikor univerzális rádió- és kemomodifikátorként tartották számon, és a sebészeti, sugár- és kemoterápia mellett az onkológiai megbetegedések kezelésének negyedik alapmódszerének legesélyesebb szerepére. Miután a legtöbb randomizált fázis III vizsgálat kudarcot vallott a 90-es években. Az onkológiai hipertermia klinikai elismerés nélkül hagyta el a tudományos érdeklődés középpontját. Kísérlet a hipertermia "visszaállítására" a 2000-es években. a „szélsőséges” hipertermia fogalmának „mérsékelt”-re cserélése nem hozott eredményt. Általánosságban elmondható, hogy a rendelkezésre álló bizonyítékok arra utalnak, hogy a hipertermia onkológiában történő alkalmazása nem jár klinikai előnyökkel, de növeli a kezelés összetettségét és toxicitását.
Jelenleg a klasszikus (termikus) onkológiai hipertermia kísérleti tudományág, amelynek klinikai alkalmazására nincs határozott kilátás. Az onkológiai hipertermia kialakulásának kilátásai a célzott ferromágneses készítmények létrehozásához és a nem hőmérsékletfüggő hipertermiás technológiák fejlesztéséhez kapcsolódnak.
A hipertermia ( HT ) kifejezés alkalmazása bármely olyan hatásra, amelyet általános vagy helyi testhőmérséklet-emelkedés kísér, téves . A hőmérséklet-emeléssel történő kezelést megfelelően leírja a termoterápia ( TT ) kifejezés, míg a hipertermia egy specifikus és jól definiált fogalom, és csak egy kis része a termoterápiának.
A hipertermia a testhőmérséklet 41-45˚C tartományban, azaz a fiziológiás lázas tartomány (41˚C) határa feletti emelkedése, amely nem okoz visszafordíthatatlan elváltozásokat az egészséges szövetekben, a keringési rendszer fejlődése miatt. rendellenességek [1] ( közvetett sejtkárosodás ) és fehérjedenaturáció ( közvetlen sejtkárosodás ), amelyek a 45-50˚C tartományban fordulnak elő.
A közvetlen sejtkárosodás tartományában (50-100˚C) két altartományt különböztetünk meg: a szubakut (órás) sejtkárosodást vagy az ún. nagy intenzitású termoterápia ( HITT ) és akut (perces) sérülés vagy termikus abláció ( TA ). A feltételes határ ezen altartományok között körülbelül 70 ˚C. (Lásd "A termoterápia típusai és jellemzőik" ábrát).
Az alkalmazási körtől függően a hipertermiát terápiás (nem onkológiai) és onkológiai részekre osztják (lásd a "Hipertermia típusai és jellemzőik" ábrát). Az onkológiai hipertermia sajátossága abban rejlik, hogy a rosszindulatú szövetek elpusztítására irányul, míg a terápiás hipertermia a jóindulatú szövetek trofizmusának javítására irányul [p. 1] . Ez a célbeli különbség jelentős eltéréseket eredményez a módszerek elméletében és gyakorlatában, amelyeket formálisan - azonos hőmérsékleti tartomány alkalmazása alapján - gyakran egységben tekintenek.
Az onkológiai hipertermia a daganatok késleltetett, közvetett sejtkárosodásának módszere, amely a 41-45°C-os tartományban történő felmelegedésen alapul.
Az onkológiai hipertermiának két fő típusa van: az általános hipertermia ( OH ), amelyben az egész test egyenletesen melegszik fel, és a loko-regionális hipertermia ( LRH vagy LH - lokális), amelyben csak egy szöveti terület vagy testrész melegszik fel. .
A lokális onkológiai hipertermiának két jól meghatározott tartománya van: extrém hipertermia (EH) 42 ˚C feletti melegítéssel és mérsékelt hipertermia (HH) (<42 ˚C). A 42˚C-os hőmérséklet (valójában a 42-43˚C tartományról beszélünk, ezért gyakran a 42,5˚C értéket használják kritériumként) a határ (tartomány) a generalizált kórképek kialakulásának. daganatos véráramlás [1] ( angioblokk hőmérséklet ), hipoxia, acidózis és sejthalál kialakulását okozva, és a szélsőséges hipertermia során a közvetett károsodás működési mechanizmusát képezi. A mérsékelt hipertermia hatása, ellentétben az extrém hipertermiával, a tumor véráramlásának feltételezett javulásán alapul, ha az angioblokád hőmérséklet alá hevítik, ami a tumor jobb perfúziójához és oxigénellátásához, következésképpen a hatások fokozásához vezet. sugárterápia és kemoterápia.
Az általános hipertermia hőmérsékleti tartományai eltérnek a helyiektől. Mivel a kipufogógáznál a 42˚C (41,8˚C [2] ) hőmérséklet a határ, és ennek túllépése magas toxicitás kialakulásához vezet, a szélsőséges kipufogógáz tartománya 40,5-42˚C, és mérsékelt. a kipufogógáz 40,5°C alatt van. [P. 2]
A hipertermia létrehozásának módszere szempontjából megkülönböztetik az endogén hipertermiát, amely a szervezet természetes reakciója következtében jön létre a befecskendezett pirogénekkel, és az exogént , amely kívülről energiaellátással jön létre. Az endogén hipertermia csak általános, exogén - általános vagy helyi lehet.
Az energiaszállítás módja szerint az exogén hipertermiát konvektívre , amelyben az energia fűtött közegből (általában víz vagy levegő) konvekció útján adják át, és elektromágnesesre ( EMG ), amelyben az elektromágneses sugárzás abszorpciója következtében az energia adszorbeálódik . szövetek.
Az endogén hipertermia a 30-as években megszűnt, a konvektív - a 80-as években. (bár a közelmúltban történtek kísérletek az újrafelhasználásra [3] ), ezért az 1980-as évektől a hipertermia szinte kizárólag EMG formájában létezik.
Az elektromágneses hipertermiát intersticiálisra (intersticiálisra) osztják , amikor az elektródákat a szövetekbe merítik, és külsőre , amelyet nem invazív elektródákkal hajtanak végre. Az intersticiális hipertermia a munkaigényesség, a nem megfelelő biztonság és a korlátozott alkalmazási terület miatt nem alakult ki.
A külső hipertermiát a fűtési módszer szerint kapacitív EMG -re osztjuk , amelyet rövidhullámú sugárzás (3-50 MHz ) hoz létre [p. 3] , és a közeli tér reaktív részében az elektromágneses mező kapacitív komponense általi energiaelnyelésen , valamint az ultrarövidhullámú sugárzás (≥50 MHz) által létrehozott sugárzó EMG -n [p. 4] és egy beeső, síkhullám energiájának abszorpciója alapján a távoli tértartományban (az ultrarövid hullámtartomány (50-300 MHz) rádiófrekvenciás [5. pont] részében) vegyes abszorpciós természetű . a közelmező sugárzó része) (Lásd a "Hipertermia típusai és jellemzőik" táblázatot) [o. 6] .
A 3 MHz - 3 GHz frekvenciatartományban a behatolási mélység [p. 7] elegendő a közvetlen szövetfűtéshez ( közvetlen fűtés )ː a 3-150 MHz-es frekvenciákat mélyfűtéshez ( ≥6 cm), a 150 MHz - 3 GHz-es frekvenciákat pedig a felületmelegítéshez (<6 cm) használják. Ugyanakkor a 3-50 MHz frekvenciájú sugárzás (reaktív közeli tér) képes az automatikus impedancia -fókuszálásra a tumorszövetekben ( szelektív melegítés ), az 50 MHz - 3 GHz frekvenciájú sugárzás pedig precíz mesterséges fókuszálást igényel, és egyenletesen felmelegíti a fókuszban lévő szövetek teljes térfogatát ( szelektív fűtés ).
A centiméter és milliméter tartományú (3-300 GHz) mikrohullámok (MW) és az infravörös sugárzás (IR) a kis behatolási mélység (<1 cm) miatt csak a szubkután érfonat felmelegítését teszik lehetővé, ahonnan a hőt a vér az egész testben, konvektív szisztémás (OG) fűtést biztosítva ( közvetett fűtés ).
A melegítés sajátosságaiból adódóan csak kapacitív melegítéssel (3-50 MHz) a daganat erősebben melegszik fel, mint a környező egészséges szövetek (Top/Tomt > 1). Minden más esetben a környező szövetek erősebben melegednek, mint a daganat (Tom/Tom≤1) [4] .
Gyakran mondják, hogy az onkológiai hipertermia az emberiség által ismert egyik legrégebbi rákkezelési módszer. Nyilvánvaló, hogy a hipertermiának több ezer éves tapasztalati alapja van, ami a priori alátámasztja hatékonyságát. Ez nem igaz.
A hipertermia ősiségének megerősítésére Hippokratész (Kr. e. 460-356) híres maximáját szokták idézni: „Amit a gyógyszerek nem gyógyítanak meg, azt a vas meggyógyítja; amit a vas nem gyógyít, azt a tűz meggyógyítja. Hogy még a tűz sem gyógyít, azt gyógyíthatatlannak kell ismerni ”( Quae medicamenta non sanat, ferrum sanat; quae ferrum non sanat, ignis sanat. Quae vero ignis non sanat, insanabilia reputari oportet ). Nyilvánvaló, hogy ez a mondás nem a hipertermiára vonatkozik, hanem a kauterizálásra , mivel a görög "vágni és megégetni" ( temnein kai kaiein ) és a megfelelő latin "tűzzel és vassal" ( igni et ferro ) kifejezés a gyógyítás ősi gyakorlatát tükrözte. , kivágásban kifejezve [n . 8] , majd a cauterizálás . Aiszkhüloszban Agamemnon , visszatérve hazájába, a rend helyreállítását ígéri, ahogyan az orvos is „cauterizál és vág” (később „tűzzel és karddal”) . Platón Gorgias című dialógusában Szókratész azt tanácsolja annak , aki igazságtalanul cselekedett, "bízzon bátran és lehunyt szemmel a bíróban, ahogy az orvosban bízik, hogy az megvágja és cauterizálja" [5] . Így Hippokratész a "tűzzel való gyógyulást" cauterizációnak (termikus ablációnak) értette, aminek semmi köze a hipertermiához.
Hippokratész elődjének, az ókori görög orvosnak és filozófusnak, Parmenidésznek (Kr. e. 540-480) tulajdonítják a következő kijelentést: "Adj hatalmat, hogy lázat okozzak , és minden betegséget meggyógyítok." Nyilvánvalóan az ún. „lázterápia”, vagyis a szervezet természetes pirogén reakciójának stimulálása („piroterápia”), amely egészen az 1930-as évekig terjedt el. XX század. A láz, mint a szervezet hosszú távú (napok-hetek) és összetett reakciója, beleértve az immunitás specifikus és nem specifikus stimulálását, mint vezető mechanizmust , nem megfelelő a hipertermiához. Végül pedig az ájurvédikus forrásokra való hivatkozások, amelyek forró kövekkel való felhelyezést javasolnak a fájó helyre stb., még kevésbé relevánsak a hipertermia esetében. A melegítőpárna formájú helyi hő alkalmazása valóban ősi eredetű, de kizárólag helyreállító és tüneti (fájdalomcsillapító) kezelésnek számít, mely hiperémiás és görcsoldó hatáson alapul.
Az onkológiai hipertermia viszonylag fiatal módszer: szisztematikus használatának és tanulmányozásának kezdete a 19. század utolsó évtizedére nyúlik vissza, és William Coley amerikai csontsebész nevéhez fűződik , aki az első szisztematikus láziskolát alapította. terápia és az első rákellenes vakcina – Coley's toxins – szerzője, valamint F Westermarck svéd nőgyógyász úttörője volt a külső hipertermiának önmagában Archivált 2014. december 11-én a Wayback Machine -nál [6] .
A lázterápia a hipertermia előfutára , de nem ekvivalens vele, mivel a láz a szervezet összetett, túlnyomórészt immunmediált reakciója, amelyben maga a hipertermia csak az egyik aktív tényező, és a hőemelkedés általában nem éri el a hipertermiás értékeket. A lázas terápia fejlődése valójában az 1930-as évek végén ért véget. században, de lehetővé tette a hiperpirexia önálló terápiás tényezőként történő azonosítását, és magának a hipertermiának a kezdetét jelentette, mint elszigetelt hőmérséklet-emelkedést.
Az eredeti konvektív hipertermia valójában a méhnyakrák kezelésével kapcsolatos kísérletekre korlátozódott [6] [7] [8] . 1905 után a hipertermia fejlődése lendületet kapott von Seinek [9] diatermiájának , a hőterápia első tömeges elektromágneses technológiájának [10] feltalálásával , amelynek klinikai alkalmazása általában a 20-as évek elejére alakult ki. [11] A diatermia onkológiai hipertermia céljára történő alkalmazását korlátozza a bőr alatti szövetek túlmelegedése; azonban vannak elszigetelt jelentések a diatermia és a sugárterápia kombinációjáról, kielégítő eredménnyel [12] [13] . A magnetron 1920-as feltalálása lehetővé tette 150 MHz-ig terjedő frekvenciák elérését, és elindította a rövid hullámhosszú külső EMG rádiófrekvenciás korszakát [14] [15] . 1931 körül kifejlesztették a Whitney Radiothermot, az első dedikált sugárzó RF hipertermiás készüléket, amelyet széles körben alkalmaztak az Egyesült Államokban [16] . Valamivel később Kettering feltalálta a Hypertherm-et, az általános hipertermia szárazlevegős rendszerét, amely eredetileg a Whitney Radiotherm kiegészítője volt, de később önmagában is használták, így alakult ki a "hipertermia" kifejezés [17] .
A 30-as években. A 20. században kialakult az onkológiai hipertermia hőmérséklet-koncepciója, amely tagadja az elektromágneses terek bármely hatásának jelentőségét, kivéve a hőmérsékletet, és Christie klasszikus maximájában fejeződik ki: „mindenki, aki a nagyfrekvenciás áramok bármilyen más biológiai hatásáról beszél, kivéve a hőtermelést, bizonyítania kell" [18] . 1935-ig több mint 100 cikk jelent meg a hipertermia különböző betegségekben való alkalmazásáról [16] , beleértve a rák kezelését [19] , [20] [21] , beleértve a hipertermia különböző módszereinek első összehasonlítását [22]. , és 1937-ben New Yorkban megtartották az első nemzetközi konferenciát a hipertermiáról, amelyet még mindig "lázterápiának" hívnak [17] .
A 30-as évek hipertermiája, amely a lázterápiából nőtt ki, modern szemmel mérsékeltnek minősül. A hardveres hipertermia (Kettering Hyperthermia) 1937-es 1000 eljárásának áttekintéséből [23] az következik, hogy a beavatkozások 83%-a mérsékelt 39,5-40,5°C-on, és csak 17%-a 41-41,7°C-on történt. extrém hipertermia).
1938-tól kezdődően a lázas terápia iránti érdeklődés csökkenni kezdett, mivel a tiszta penicillin Flory és Chain általi izolálása elindította az antibiotikum-terápia korszakát . Ennek eredményeként a fő alkalmazási kört jelentő hipertermia potenciális értéke a krónikus fertőző betegségek kezelésében hanyatlásnak indult, majd 1943 után, a penicillin ipari termelésének megindulásával megszűnt.
Valójában az onkológia maradt a hipertermia egyetlen alkalmazási területe, de az onkológiai közösség hozzáállása a módszerhez többnyire szkeptikus. A híres német sebész, Bauer a "The Problem of Cancer" (1949) című könyvében azt írta, hogy "ezek a módszerek erős hatást gyakorolnak a betegekre, de nem a daganatokra" [24] . A hipertermia klinikai onkológiában való alkalmazásának esetei az 1960-as évekig. egyedülállók voltak [25] [26] , [27] [28] ,. Anekdotikus tanulmányok [29] [30] [31] [32] , bár fontos információkat szolgáltatnak a hipertermia mögöttes mechanizmusokról, nem járultak hozzá a klinikai alkalmazáshoz.
Az onkológiai hipertermia kialakulásának jelenlegi szakasza Manfred von Ardenne 60-as évekbeli munkásságából ered . XX. század . Az extrém hipertermiával járó rák kezelésében a rosszindulatú és az egészséges sejtek között szinte végtelen szelektivitású régió felfedezéséről szóló nyilatkozata [33] indította el a világméretű „hipertermia versenyt”. 1971-ben von Ardenne alapvető monográfiát adott ki a többlépcsős rákterápiáról [34] , és már 1975-ben Washington adott otthont az első nemzetközi szimpóziumnak a rák hipertermiával és sugárterápiával történő kezeléséről, amelyen az észak-amerikai hipertermia csoport (North American) Hyperthermia Group) jött létre ( NAHG) ); ezt követte egy második 1977-ben [35] , egy harmadik 1980-ban [36] és egy 4. 1984-ben [37 ] 20 prototípus [38] [39] [40] ). 1981-ben megalakult az Észak-Amerikai Hipertermia Társaság (NAHS) és a Nemzetközi Klinikai Hipertermia Társaság (ICHS) . 1978-ban Japánban megalakult a "Hyperthermia Study Group", amely 1984-ben " Japán Hipertermikus Onkológiai Társaság" (JSHO) lett . 1985 óta Japánban a hipertermia kezelését biztosítás fedezi. A japán kormánytól kapott nagy támogatásokkal együtt ez a hipertermia gyors fejlődését idézte elő Japánban. 1985 körül megalakult a European Society for Hyperthermic Oncology (ESHO) Archived 2014. december 11. at the Wayback Machine . 1985-ben a NAHS, az ESHO és a JSHO megalapította az International Hyperthermic Journalt .
Az onkológiai hipertermia kialakulásának csúcsa a 80-90-es években következett be, amikor egyszerre 10 nagy randomizált fázis III vizsgálat indult az USA-ban és Európában . Ebben az időszakban a hipertermiát univerzális sugár- és kemomódosító szernek tekintették, és az onkológiai betegségek kezelésének negyedik alapmódszereként a műtét, sugár- és kemoterápia mellett a legvalószínűbb jelöltnek számított. 1996-ig 50 gyűjtemény, monográfia és útmutató jelent meg a hipertermiáról.
Az 1980-as évek végére azonban A szkepticizmus dominált a klinikusokkal és sok kutatóval kapcsolatban a hipertermiával kapcsolatban. 1987-ben, az Egyesült Államokban a hipertermia népszerűsége nyomán, amikor szinte minden nagyobb egyetemnek saját hipertermia-programja volt, a hipertermia egyik vezető klinikai kutatója és a klinikai egészség értékeléséről szóló monográfia szerzője. a hipertermia eredményei [41] Hornback írta:
„A klinikai hipertermia ma munkaigényes eljárás, amelyet viszonylag durva eszközökkel hajtanak végre, pontatlan kezelési módszer, számos eredendő technikai problémával. Természetesen ez a terület kiváló kutatási lehetőséget biztosít a magánradionkológusok számára. Ha valaki hajlandó időt és energiát fektetni arra, hogy klinikai kutatásban vegyen részt ezen az érdekes, kihívásokkal teli, bosszantó és nem túl tudományos területen, bátorítani kell. A terület nem mentes a kockázatoktól és a frusztrációtól, de sok kiújult vagy előrehaladott rákos megbetegedésben szenvedő betegen, akik nem reagálnak a szokásos terápiákra, a hipertermia minden bizonnyal segíthet. Sokan feltételezik, hogy nem ez a negyedik alapvető rákkezelés a műtét, a sugárterápia és a kemoterápia után. Talán a terápia innovatív, de még mindig kísérleti formája, amely sok felfedezésre vár” [42] .Miután a legtöbb randomizált fázis III vizsgálat kudarcot vallott a 90-es években. [43] [44] Az onkológiai hipertermia ismét a tudományos érdeklődés perifériájára szorult, anélkül, hogy klinikai elismerést kapott volna . A hagyományos onkológiai betegségek kezelési technológiáinak egyidejű fejlesztése megkérdőjelezi általában a hipertermia megvalósíthatóságát. Kísérlet a hipertermia "visszaállítására" a 2000-es években. [45] a „szélsőséges” hipertermia sikertelen fogalmának „mérsékelt” hipertermiával való helyettesítése nem hozott semmilyen eredményt. 2010-re végre világossá vált a hipertermia hőmérséklet-koncepciójának kudarca . Valójában a hipertermia elvesztette elméleti alapját.
2005 után a termoterápia iránti érdeklődés végül a nagy intenzitású termoterápia területére helyeződött [46] [47] . Ennek a ténynek a tükröződése volt a "Hyperthermia Societies" átnevezése "Thermomedicine Societies"-re: 2005-ben a NAHS-t "Society of Thermomedicine" névre keresztelték ( STM archivált 2014. december 8-án a Wayback Machine -nél ), a JSHO pedig a " Japanese Society of Thermomedicine" ( JSTM archiválva 2014. december 17-én a Wayback Machine -nél ), a "Japanese Journal of Hyperthermic Oncology"-ban a "Thermomedicine"-ben ( Thermal Medicine Archivált 2014. december 13-án a Wayback Machine -nél ). Az általános hipertermia iránti érdeklődés a nem onkológiai alkalmazások felé tolódott el, főként közepes és "enyhe" hipertermia formájában.
2007-ben Horsman és Overgaard a hipertermia metaanalízisét [48] egy vallomással kezdte, amely megfelelően tükrözi a jelenlegi állapotot:
"A hipertermiát általában kísérleti kezelésnek tekintik, amelynek a klinikai gyakorlatban nincs valódi kilátása."Az American Cancer Society (ACS) jelenlegi hivatalos álláspontja szerint [49] ,
"A hipertermia ígéretes módszer a rákkezelés hatékonyságának javítására, de jelenleg nagyrészt kísérleti jellegű."Így jelenleg a klasszikus (hőmérsékletű) onkológiai hipertermia kísérleti tudományág marad, megfelelő elméleti indoklás és klinikai alkalmazási kilátások nélkül. A legújabb fejlemények közé tartozik, hogy a BSD Medical Corporatioɳ [50] [51] virtuálisan visszavonult a hipertermiától, amely az elmúlt 35 évben a hipertermia fő hajtóereje. — a hipertermia életciklusának végére utaló bizonyítékként értelmezik [52] .
Ennek ellenére a modern onkológiai hipertermia 50 éves története óriási szerepet játszott a termoterápia tudományos alapjainak kialakításában. A hipertermia az a táptalaj, amelyen a modern hőterápia kifejlődött: valójában a hőterápia minden modern típusa a hipertermia vagy a hipertermia kutatásából fejlődött ki.
Az onkológiai hipertermia előtörténete a 18-19. században leírt kísérő lázas megbetegedések után több rákgyógyulási esettel kezdődött. Bush (Németország) 1870 körül először szándékosan fertőzött meg több rákos beteget erysipelával, ami pozitív hatással járt [53] . Ezt a módszert a későbbiekben "lázterápiának" nevezték, és a 19. század végén már nem csak Németországban és Franciaországban [54] [55] , hanem Oroszországban is [56] meglehetősen elterjedt volt, és amellett, hogy rák, szomatikus betegségek és mentális betegségek széles körének kezelésére [p. 9] .
A lázterápia szisztematikus használatának és tanulmányozásának kezdete a 19. század utolsó évtizedére nyúlik vissza [57] [58] , és a New York-i Rákkórházból (ma Memorial Sloan ) származó amerikai csontsebész nevéhez fűződik. -Kettering Cancer Center ) William Coley . A meglehetősen kedvező eredmények ellenére Coley munkája negatív értékelést kapott az Amerikai Orvosi Szövetségtől (AMA) [59] . 1895 körül Kolja kidolgozta és bevezette az ún. "Koli toxin" vagy "kevert bakteriális vakcina" (MBV), az első speciális bakteriális tumorellenes pirogén szabványos összetételben, amelyet később iparilag állítottak elő.
A lázterápia fejlődését megszakította az onkológiában a brachyterápia és a röntgenterápia bevezetése által a 19. század végén bekövetkezett technológiai forradalom, amely a lázterápiát a tudományos érdeklődés perifériájára szorította. Az újonnan alakult American Cancer Society (ACS) módszerével szembeni negatív attitűd miatt 1915 körül Kohl MBV területén végzett munkája abbamaradt, bár a vakcina ipari gyártása folytatódott, és számos onkológus az USA-ban és Európában folytatta. használni.
1917 után Julius Wagner von Jauregg munkája a szifilisz, a parézis és számos más, maláriával járó szomatikus betegség kezelésével kapcsolatban ismét felkeltette az érdeklődést a lázterápia iránt (1927-ben Nobel-díj) [60] . 1918-ban Rodenburg összefoglalta a spontán remissziókra vonatkozó rendelkezésre álló adatokat, és megállapította, hogy 166 esetből 72-ben lázzal jártak [61] . Hamar világossá vált, hogy a más pirogén anyagok, például intramuszkuláris kén- vagy olajinjekciók által kiváltott hiperláznak is van klinikai hatása, vagyis a hiperpirexiát önálló terápiás tényezőként azonosították. Kolya többször is megjegyezte, hogy a kezelés hatása jobb, minél magasabb és hosszabb a láz, bár soha nem emelte ki a hipertermiát a daganatellenes hatás fő okaként, mivel azt összetettnek tartotta [62] .
Az antibiotikum terápia fejlődése a 40-es években. megfosztotta a lázas terápiát fő bázisától - a krónikus fertőző betegségektől - és gyors hanyatlását idézte elő. 1946-ban Coley lánya, Helen Knots retrospektív tanulmányok közzétételével megpróbálta feléleszteni az érdeklődést a lázas terápia iránt (a Coley-vakcinával kezelt 484 rákos esetből 312 inoperábilis beteg 5 éves túlélési aránya 43%, 172 operálható beteg esetében) 61% [63] ; 30, lokálisan előrehaladott rákban szenvedő betegből 25 mutatott 10 éves betegségmentes túlélést [64] ), de eredménytelenül. Ezek a publikációk nem vezettek a módszer újjáéledéséhez az ACS negatív attitűdje miatt , valamint azért, mert a kemoterápia fejlődése a lázterápiát ismét a tudományos érdeklődés perifériájára szorította.
Ezt követően a rák elleni vakcinaterápia az immunterápiával összhangban fejlődött ki , teljesen eltávolodva a lázas terápiától. 1975 -ben engedélyezték Japánban a S.pyogenes-en, a coli-vakcina fő összetevőjén alapuló picibanil (OK-432) immundrugot. 2005-ben az MBVax Bioscience újraalkotta a Coli vakcinát klinikai vizsgálatok céljából [65] . A Coley Pharmaceutical Group-ot, amely ennek a vakcinának a klinikai vizsgálatait végezte, a Pfizer 2009-ben vásárolta meg [66] .
Manfred von Ardenn személyisége és munkássága döntő jelentőségű volt a hipertermia kialakulásának modern szakaszában, hiszen nélküle nem jöhetett volna létre a modern hipertermia jelensége.
Manfred von Ardenne, a kiváló német fizikus, feltaláló és csodagyerek Otto Warburg kérésére fordult a rák problémájához, mint az orvostudomány legnehezebb problémájához . Fizikusként azonnal felkeltette a figyelmét a hipertermia, és munkáját egy kétkamrás, fejhűtéssel járó általános hipertermia kezelésére szolgáló fürdő feltalálásával kezdte. Már az első in vitro kísérletekben 1965-ben megerősítette a daganatok hőérzékenységét [67] [68] , és hamarosan bemutatta a rák többlépcsős termokemoterápiájának koncepcióját [69] a Heidelbergi Egyetemen , amely az extrém hipertermia kombinációján alapul. és a tumor savanyítása DL-gliceraldehiddel. 1966-ban meghirdette "a rosszindulatú és egészséges sejtek között gyakorlatilag végtelen szelektivitású terület felfedezését a rák extrém hipertermia általi kezelésében" [33] , amely a hipertermia és a világméretű „hipertermia verseny”. Von Ardenn kezdetben a hipertermiát önálló, nem toxikus és szelektív rákkezelési módszernek tekintette, de már 1967-ben találkozott az eredmények in vitro és in vivo összehasonlíthatatlanságának jelenségével [70] , valamint az elégtelen hatékonyság problémájával. a hipertermia, amely a hőérzékenyítő szerek lázas keresésében fejeződött ki: 1967-től 1969-ig menadiont (amelynek hatását a metilénkék fokozta), aterbint, progeszteront és dimetil-stilbesztrolt, Tween 80-at, A-vitamint, dimetil-szulfoxidot és antitesteket próbáltak ki; végül von Ardenne a módosítószerek egész koktéljával próbálta megtámadni a rákot [71] , és bekapcsolta a sugárterápiát [72] .
A daganatok hiperglikémiával történő savanyításának ötlete 1968 körül merült fel [73] , és elméletileg 1969-ben hiperglikémiás módosításként igazolták [74] , bár más savanyítószerek keresése 1970-ig folytatódott [75] . Ezzel egyidejűleg von Ardenne az extrém generalizált hipertermiát mérsékelt (40 °C)-ra cserélte [75] . 1969-ben kezdett kutatásokat végezni az általános hipertermia, hiperglikémia és lágy röntgenterápia in vivo kombinációjával egereken [76] [77] .
1971-ben von Ardenne egy alapvető monográfiában [34] bemutatta a „szelektív többlépcsős rákterápia” (sCMT) teljes koncepcióját, amelyben először a „hosszú távú savasodást glikolízis aktiválásával” nevezték meg a fő terápiás tényezőnek. , míg a mérsékelt hipertermia (40 °C) további módszer volt. Von Ardenne elmélete szerint a hiperglikémia az anaerob anyagcsere aktiválódását idézi elő a daganatban, ami laktát felhalmozódáshoz és daganatsavasodáshoz vezet; az eritrocita membránok savas környezetben megmerevednek, ami megakadályozza a normál áthaladását a kapillárisokon, és blokádjukhoz és a tumor véráramlásának csökkenéséhez vezet; ugyanakkor a pH 6,5-re és az alá történő csökkenése a lizoszóma membránjainak destabilizálódásához vezet, a hipertermia pedig fokozza a lizoszómális enzimek felszabadulását és tumorautolízishez vezet [78] . A hipertermia azonban fokozza az egészséges szövetek anyagcseréjét is, amelyek aerob természete magas oxigénfogyasztást igényel; Az oxigén a hipertermia utáni szövetek helyreállításához is szükséges. Ennek következtében 1973-ban von Ardenne koncepcióját kiegészítették az utolsó komponenssel, a többlépcsős oxigénterápiával [79] , amelyet az sCMT fokozójának tekintettek. Ennek eredményeként 1973 végén az sCMT koncepciót az elhúzódó, magas hiperglikémia, majd a mérsékelt hipertermia és a kombinált hiperoxigénezés kombinációjaként fejezték be [80] . Az 1974-es sCMT koncepció magában foglalta a kemoterápiát és a sugárterápiát is [81] . Az sCMT elégtelen hatékonysága miatt von Ardenne folytatta a módosítószerek keresését, azokat savanyításfokozónak tekintette [82] [83] [84] .
1976-ban az sCMT-t lokális hipertermiával egészítették ki annak érdekében, hogy a mérsékelt általános hipertermia hátterében lokális extrém felmelegedést érjenek el [85] . 1977-ben vezették be a "Selectotherm" (Selectotherm) [86] [87] fogalmát: a közeli infravörös (IR-A) sugárzás általi hosszú távú (4 órás) szisztémás fűtés és a rádiófrekvenciás helyi fűtés kombinációja (27.12. MHz) pásztázó emitter. 1979-ben von Ardenne kimutatta a tumor véráramlásának teljes blokkolását 6,1 pH-értéken és 41 °C-on [88] . Miután több mint 10 cikket publikált a mikrokeringési zavarok szerepéről a tumorkárosodás kialakulásában, von Ardenne 1985-ben felismerte központi szerepüket az sCMT hatásban [89] .
Az 1985/87 von Ardenne felhagyott a Selectotherm koncepcióval, és felváltotta az IRATHERM koncepciót, amely csak az infravörös általános hipertermián alapul. 1991-ben a drezdai von Ardenn Institute for Applied Medical Research bázisán megnyílt a szisztémás többlépcsős rákterápia klinikája (sCMT) klinikai kutatás céljából. 1992-ben megjelent az extrém OH új rendszere, az IRATHERM 2000, majd 1993-ban elkészült az sCMT végleges változata: extrém teljes hipertermia + szelektív hiperglikémiás termopotenciálás + fenntartó hiperoxémia [90] . 1997-ben Manfred von Ardenne elhunyt. 2004-ben az Alkalmazott Orvostudományi Kutatóintézet és az sCMT von Ardenne Klinika bezárását jelentették be a létrehozásukra kitűzött célok elérése kapcsán. Ezzel egyidejűleg megalakult a "Német Interdiszciplináris Hipertermia Munkacsoport" (IWGH) [91] , amelynek központja a Charité (Berlin) volt, és főként az sCMT területén végzett kutatásokra összpontosított. A von Ardenne Intézet azonban jelenleg Manfred von Ardenne fia, Alexander von Ardenne irányítása alatt működik.
Manfred von Ardenne hipertermia területén végzett munkásságának prioritásárólMind az angol, mind az orosz irodalomban hajlamosak alábecsülni Manfred von Ardenne műveinek szerepét és prioritását. A bizonyítékok arra utalnak, hogy von Ardenne abszolút prioritást élvez a hipertermia legtöbb területén és technológiájában.
1967-ben az American Cancer Society különszámot jelentetett meg a von Ardenne módszerről [92] , amiből az következik, hogy klinikai alkalmazása az USA-ban szinte korábban kezdődött, mint az NDK-ban, és hogy von Ardenne felfedezéseiről szóló információk, ún. „a vezető európai tudósok” [93] , egyidejűleg jelentek meg az USA-ban. Olasz [94] , [95] , [96] , [97] és brit [98] kutatók alapvető munkái , amelyek a hipertermia szisztematikus elméletének alapját képezték, 1969-1973 között jelentek meg, 4-8 évvel azután. von Ardennes első publikációi. Az általános hipertermia brit úttörői Pettigrew és Henderson [99] , [2] (1971-1974) von Ardenne korábbi munkáira hivatkoztak, bár megkérdőjelezték egyes megfontolásokat. Hasonlóképpen, a szovjet hipertermia úttörői, N. N. Aleksandrov és N. D. Devyatkov közvetlenül hivatkoznak von Ardenne munkásságára, mind módszertani, mind rádiófrekvenciás technológiák tekintetében. Von Ardenne alapvető monográfiája az sCMT-ről (963 oldal) 1971-ben jelent meg [34] , a szovjet [100] [101] és amerikai [102] , [103] szerzők első monográfiája pedig csak 1980-ban jelent meg.
A "mérsékelt visszaállítást" von Ardenne hajtotta végre 1970-ben [75] , 35 évvel a globális hipertermia előtt [45] . A von Ardenne által 1976-ban [85] bemutatott és a Selectotherm rendszerben 1977-ben [86] megvalósított általános és helyi fűtés kombinálásának ötlete sok követőt váltott ki. 1978-ban vezették be az infravörös helyett mikrohullámú melegítést alkalmazó Pomp-Siemens megoldást, amely klinikailag sikertelen volt [104] . E. A. Gelvich megpróbálta megvalósítani az általános mikrohullámú hipertermia hasonló ötletét a Szovjetunióban, de szintén sikertelenül, majd von Ardenne-hez hasonlóan a rádiófrekvenciás tartományban Yacht-5 koncepció formájában megvalósította. Maga Von Ardenne már 1985-ben felhagyott a kombinált fűtéssel, míg az USA-ban csak 1990 után születtek kísérleti adatok, amelyek e megközelítés hiábavalóságára utaltak [105] [106] Most a kombinált fűtés ötletét ismét bevezetik a kínai gyártók ( MoreStep NRL -3000 ).
Az általános infravörös hipertermia technológiáját technikailag von Ardenne már 1977-ben megvalósította [85] , míg egy hasonló fejlesztést az US National Cancer Institute (NCI) kezdeményezett 1978-ban [107] , és csak 1983-ban készült el a működő prototípus. [ 108]
Koncepcionálisan von Ardenne messze megelőzte versenytársait: igyekeztek 43 °C feletti helyi melegítést elérni [1] , megértette az extrém melegítés lehetetlenségét, és a hipertermiát csak a daganatsavasodás fokozójának tekintette [109] . A „szelektinek” – a béta-glükuronidáz aktiválása miatt a daganatok savas környezetében szelektíven felszabaduló célgyógyszerek – ötletét von Ardenne tette közzé 1976-ban [110] [111] , 25-30 évvel a béta-glükuronidáz aktiválása előtt. világgyakorlat.
Manfred von Ardenne kutatásainak hatóköre példátlan: valójában minden rendelkezésre álló lehetőséget feltárt a hipertermia hatékonyságának javítására.
Manfred von Ardenne és az sCMT munkásságának kritikájaVon Ardenne eredeti állítását, miszerint „végtelen szelektivitás az extrém hipertermiára” [33] , a későbbiekben nem erősítették meg [112] , ahogy azt sem, hogy a hipertermia fokozza a savasodás hatását [113] , és egyértelműen az izolált sejtekkel végzett korai kísérletek tévedése. sorok [114] . Valójában, miután 1966-ban a hipertermiát a rák kezelésének független módszereként, széles terápiás skálával hirdette meg, von Ardenne soha nem használta ebben a minőségében, azonnal megkezdte a hipertermiát fokozó szerek kutatását, és előterjesztette a többlépcsős rákterápia koncepcióját. sCMT) 1970-ben [34] , amelyben a hipertermiát csak a hiperglikémia fokozójának tekintették. Az eredeti nyilatkozatot azonban nem cáfolták.
Magával az sCMT-vel kapcsolatban a független randomizált vizsgálatok hiánya miatt nem lehet határozott következtetéseket levonni, annak ellenére, hogy az I. fázisú vizsgálatot Európa legnagyobb Charité kórháza alapján kezdeményezték, és maga Manfred von Ardenne is részt vett. már 1994-ben [115] Az sCMT toxicitásának és hatékonyságának 2000-ben [116] adott értékelése nagyon óvatos volt, már nem prospektív, hanem csak 120 eljárás retrospektív adatain alapult, és főként technológiai problémákra koncentrált. Egy 2004-es I/II. fázisú tanulmány a vastagbélrákban az sCMT-vel vegyes eredményeket hozott, és a jelentések szerint az sCMT bizonyos esetekben megnövekedett toxicitás mellett képes legyőzni a kemorezisztenciát [117] . A 2004-ben létrehozott Interdiszciplináris Hipertermia Munkacsoport (IWGH) [91] főként az sCMT területén végzett kutatásokra összpontosított, nem kezdeményezett sCMT-vel kapcsolatos RCT-t, és nincs információ arról, hogy ilyen tanulmányokat terveznének.
Az sCMT fogalma a kezdetektől fogva folyamatosan változott, egészen az ellenkezőjéig, és végül ténylegesen visszatért eredeti állapotába: az extrém általános hipertermia eredeti koncepciója DL-gliceraldehiddel savasítással (1965) [69] átalakult a hiperglikémiás savasodás koncepciója mérsékelt hipertermiával, mint erősítő (1971) [34] , majd kiegészítve hiperoxémiával (1973) [80] , kemoterápiával és sugárterápiával (1974) [81] , lokalizált hipertermiával (1977) [86] , majd visszatért a szélsőséges általános hipertermia hiperglikémiás savasodással, mint hőérzékenyítő (1987-1993) [90] .
Összességében von Ardenne nem tudta leküzdeni a hipertermia terápiás tartományának hiányát még akkor sem, ha a hiperglikémiára és a kiegészítő módszerekre hagyatkozott. Tekintettel a bizonyítékokon alapuló eredmények hiányára és a megszerzésük kilátásaira, az 50 éves sCMT von Ardenne-ciklus története a probléma minden lehetséges megoldását kipróbálva semmivel sem végződött.
Az onkológiai hipertermia úttörője a Szovjetunióban N. N. Aleksandrov volt, Manfred von Ardenne követője a többlépcsős rákterápia területén [100] [101] . Az Isztok (Fryazino) NPO vezetőjével, az Orosz Tudományos Akadémia akadémikusával, N. D. Devyatkovval való együttműködés az elektromágneses hipertermia hazai irányának kidolgozásához vezetett. A szovjet hipertermikus rendszerek fejlesztésében N. D. Devyatkov mellett a főszerepet E. A. Gelvich játszotta. Már 1979-ben kifejlesztették a helyi hipertermia Parus-1 (2,450 GHz) és Raft (915 MHz), valamint az általános hipertermia Barkas (13,56 MHz) [118] [119] készülékeinek prototípusait , amelyek márkanév alatt sorozatba kerültek. "Jacht". 1985 óta az NPO Istok archív példánya 2014. december 11-én a Wayback Machine -en sorozatban gyártja a "Yakhta-2" (2,450 MHz), a "Yakhta-3" (915 MHz) és a "Yakhta-4" felületi hipertermia rendszereit ( 533 MHz) és a kombinált általános és helyi hipertermia "Yakhta-5" rendszere (OG 13,56 MHz + LG 40,68 MHz).
A berendezések klinikai tesztelését a minszki Orvosi Radiológiai és Onkológiai Intézet (N. N. Aleksandrov, N. E. Savchenko, S. Z. Fradkin, E. A. Zhavrid) és az Orvosi Radiológiai Kutatóközpont (MRRC) (Obninsk) (G. D. Baisogolov, A. G.) alapján végezték. Konoplyannikov [120] , G. V. Goldobenko) [121] .
A hazai hipertermia kialakulásában jelentős segítséget nyújtott a „Modifier-1" (1981) és a „Modifier-2" (1986 ) állami programok elfogadása . II. Szövetségi Szimpózium nemzetközi részvétellel „Hipertermia az onkológiában” [123 ]
1996-ban az MRRC, a róla elnevezett GKNPT-kkel együttműködve. Khrunichev, két, 40,68 MHz-es frekvenciájú kapacitív prototípus, a Supertherm EP-40 és az Extraterm kifejlesztésre került (V. E. Klyuch, V. F. Lopatin). 2001-ben létrehozták Oroszországban az első és egyetlen helyi és általános hipertermia osztályt (O.K. Kurpeshev). [121]
Nyizsnyij Novgorodban I. D. Karev helyi fűtés vezetésével önálló hipertermia iskola alakult ki, amely a mai napig létezik. Az általános hipertermia deklarált hőmérsékleti tartománya (42-43,4°C) megalapozott kétségeket vet fel [124] . Eddig csak retrospektív, kontroll nélküli adatok kerültek bemutatásra, amelyek nem teszik lehetővé a módszer hatékonyságának és biztonságosságának értékelését [124] [125] [126] [127] . A módszert csak a fejlesztő alkalmazza [128] .
A hipertermia másik önálló iskolája Kijevben alakult ki (S. P. Osinsky, V. L. Ganul, P. I. Oleinichenko) [129] . Jelentősége drámaian megnőtt, miután Kijevben telepítették a Szovjetunióban első és egyetlen Thermotron-RF8-at, és Kijev a 2000-es évek elején a NAÜ égisze alatt végzett nemzetközi multicentrikus vizsgálat egyik klinikai bázisává vált. [130] [131] . A tanulmány kudarca rendkívüli szkepticizmushoz vezetett a hipertermiával és az iskola tényleges felszámolásával kapcsolatban.
A 2000-es évek elején A. V. Szuvernyev (Novoszibirszk) vezetésével kidolgozták a „kritikus”, szuperszélsőséges hipertermia fogalmát: a kritikus melegítést 43,5-44 °C-ra vízfürdőben, ellenőrzött általános érzéstelenítéssel érik el. a tüdő frekvenciájú lélegeztetése és a termikusan indukált proteolízis elnyomása formaldehid vegyületekkel [3] . A meglehetősen hosszú gyakorlat ellenére az onkológiában a kritikus hipertermia hatékonyságáról és biztonságosságáról a mai napig nincs adat.
A hipertermia klinikai alkalmazása a Szovjetunióban és Oroszországban, valamint a világ többi részén nem működött. Valójában annak ellenére, hogy a hipertermiás berendezések teljes sorozatát gyártották, amelyek teljesítménye nem alacsonyabb a nyugati társainál, a hipertermia nem lépte túl a kutatóintézetek falain . Valójában jelenleg csak 4 központban alkalmazzák a hazai hipertermiás rendszereket . Sugár Onkológiai Osztály N. N. Blokhin (Tkachev S. I.), Általános és Helyi Hipertermia Osztálya A Wayback Machine 2015. április 19-i archív másolata A. F. Tsyba (Obninsk) (Kurpeshev O. K.), Komplex Terápiás Osztály egy kísérleti csoporttal és az Onkológiai és Orvosi Radiológiai Kutatóintézet kemoterápiás csoportjával, N.N. N. N. Aleksandrova (Minszk) (Isztomin Yu. P.) és a "K-teszt" klinikán 2015. február 20-án kelt archív másolat a Wayback Machine -n (Nyizsnyij Novgorod) (Karev I. D.).
Eddig egyetlen független, randomizált vizsgálatot végeztek a végbélrák neoadjuváns termosugárterápiájával kapcsolatban a volt Szovjetunió országaiban az N.N. után elnevezett Orosz Rákkutató Központban. N. N. Blokhin (Barsukov Yu. A., Tkachev S. I., Tamrazov R. I.), amelynek eredményeit nem publikálták megfelelően [132] [133] [134] . A vizsgálat nem mutatott ki szignifikáns különbséget az RT és a TRT csoportok között a recidíva és a metasztázis aránya (p=0,27), a teljes és a relapszusmentes túlélés tekintetében. A kiújulásmentes túlélés növekedése (68,8% vs. 56,9%) és a lokális relapszusok gyakoriságának csökkenése (3% vs. 15,1%) termosugárterápiával csak alsó ampulláris rák esetén javasolt. Egy ilyen specifikus helyi hatékonyságra nem adnak kielégítő magyarázatot. A rendelkezésre álló adatok alapján nem zárható ki az alsó ampulláris daganatokban alkalmazott műtéttípusok (radikális és szervmegőrző) műtéti típusai közötti különbségek befolyásával összefüggő torzulás [p. 10] . Hasonló RCT-k Ausztráliában [135] és Hollandiában [136] negatív eredményeket adtak.
A magnetron 1920-as feltalálása előtt diatermiás technológiát alkalmaztak hipertermia, kapacitív fűtés létrehozására 0,5–2 MHz frekvenciával és 1–3 A áramerősséggel [11] . A szubkután szövetek jelentős túlmelegedése miatt a technológia kevéssé volt használható hipertermia kezelésére. Az első dedikált hipertermikus készülék a Radiotherm volt, egy körülbelül 20 MHz-es működési frekvenciájú sugárzó rádiófrekvenciás rendszer, amelyet Willis Rodney Whitney , a GE alelnöke fejlesztett ki 1931 körül. A Radiotherm egyenletes melegítésének biztosítására a híres amerikai feltaláló és emberbarát, a General Motors alelnöke , Charles Franklin Kettering kifejlesztette a Hypertherm szárazlevegős termokapszulát, amely később önálló használatot kapott, és a hipertermiás módszer nevet adta. Mindkét készüléket széles körben használták az Egyesült Államokban az 1930-as években, de főleg az onkológián kívül használták őket lázas terápiára [17] . A klystron feltalálása és a mikrohullámú korszak kezdete után általános célú mikrohullámú készülékeket használtak a hipertermia létrehozására. A „Tronado” (Tronado) általános hipertermia első ismert eszközét, amelyet egyetlen példányban (prototípus) hoztak létre, 1974 körül W. Guttner (Németország) fejlesztette ki, és 12 soros „Erboterm 69” (434 MHz) mikrohullámú generátorból állt. 200W ), később pedig 4 db 1-2 kW teljesítményű generátorból [137] .
1977-ben von Ardenne "Selectotherm" [86] koncepcióját vezették be a közeli infravörös (IR-A) rendszer fűtésének és egy rádiófrekvenciás (27,12 MHz) pásztázó emitterrel történő helyi fűtésnek a kombinációjaként. 1978-ban egy hasonló Pomp-Siemens megoldást mutattak be, ahol az infravörös fűtés helyett 433 MHz és 2450 MHz frekvenciájú dipól antennákkal mikrohullámú fűtést alkalmaztak, ami sikertelennek bizonyult. [104] . Ezt követően a hipertermia területén korábban a legnagyobb kutatási tevékenységet mutató Siemens lezárta a hipertermia programot.
1976 és 1978 között megkezdődött az összes jelentősebb mélyfűtési technológia fejlesztése. Az induktív fűtés hatástalansága (Magnetrod [138] és mások) már a kezdeti szakaszban megmutatkozott (az effektív fűtés <20%-a), ezért elhagyták, bár időről időre sikertelenül próbálkoznak ennek a módszernek az újraélesztésével [139] ] [140] .
A kapacitív módszer hatékonynak bizonyult. Már 1976-ban Levin et al. egy 13,56 MHz-es frekvenciájú kapacitív prototípus és három pár elektróda használatáról számolt be, amelyek "kereszt" mezőt alkotnak [141] . A Levin gép prototípus maradt, bár a tervezési ötletek egy részét felhasználták a Synchrotherm rendszer létrehozásához.
1976-1978-ban. A 8 MHz-es kapacitív rádiófrekvenciás technológiát 1980-ban fejlesztették ki és hozták forgalomba "Thermotron-RF8" (Thermotron-RF8) védjegy alatt ( Yamamoto Vinita Co. Ltd. Archiválva : 2014. december 13., a Wayback Machine , Japán). A „Termotron-RF8” nem mentes a hiányosságoktól, az első stabil hipertermikus gép, amelyet úgy terveztek, hogy világosan megértsék a kapacitív technológia előnyeit és hátrányait.
A kapacitív melegítésnek számos eredendő hátránya van, beleértve a bőr alatti zsírréteg jelentős felmelegedését, az alacsony frekvenciájú rádiófrekvenciás mező instabilitását, valamint az elektródák méretétől, elhelyezkedésétől, a köztük lévő távolságtól és a szövetek dielektromos paramétereitől való függését. , és a "forró pontok" kialakulásának egyszerűsége. A "Thermotronban" intenzív hűtést (-5 °C-ig) alkalmaztak a bőr alatti szövet túlmelegedésének kompenzálására, a mező egyenetlenségeit pedig az elektródák keretre rögzítésével minimalizálták, biztosítva azok szigorúan ellentétes elrendezését.
A legtöbb európai és amerikai szakember kezdetben elutasította a kapacitív koncepciót, annak nyilvánvaló hiányosságaira hivatkozva. Ehelyett a körkörös (körbefogó) (több) sugárzók technológiáját javasolták, hogy állítható fókuszt hozzanak létre a mély szövetekben több környező emitter sugárzásának interferenciája révén, jelentős felületmelegedés nélkül. A fő számításokat Guy végezte még a 70-es évek elején. [142] [143] Nyilvánvaló volt, hogy ez a technológia nagymértékben frekvenciafüggő, mivel az alacsony frekvenciák (40 MHz-nél kisebb) hosszú hullámhosszúak (>0,8 m a szövetekben ε=80 mellett) egyenletes fókuszt biztosítanak a mély szövetekben, és magasabbak. a rövidebb hullámhosszú frekvenciák (150 MHz felett) elmossák a fókuszt az elégtelen behatolási mélység miatt (<6 cm).
1979-80-ban. egyszerre több sugárzási megoldást fejlesztettek ki: a BSD Corp. „gyűrűfázisú antennájának” (annular phased-array, APA) technológiáját. 50-110 MHz frekvenciával, koaxiális technológia (TEM) Lagendijk et al. [144] 10-80 MHz frekvenciával és 4-nyalábú technológiával "matched phased antenna" (matched phased array, MPA) [145] . Az első technológia a 80-as években jelent meg a piacon. a BSD-1000 rendszerhez hasonlóan az utóbbi kettő prototípus maradt, bár Lund (Svédország) megpróbálta az MPA technológiát Variophase márkanév alatt forgalmazni. Fantomokon tesztelve az összes rendszer megközelítőleg azonos képességet mutatott a mély fókusz kialakítására, de a klinikai gyakorlatban nem sikerült szelektív mélyszövet-melegítést elérni, és a TEM és MPA technológiák nem mutattak megfelelő fűtési hatékonyságot (a sikeres eljárások <50%-a) [ 146] .
A soros BSD-1000 rendszer 16 párosított (8 pár) kürtsugárzót tartalmazott, két nyolcszögbe csoportosítva, szinkronban táplálva egy 50-110 MHz frekvenciájú erősítőről. A korai jelentések rendkívül optimisták voltak, több mint 70%-os sikerességi arányról (≥42°C) számoltak be. A nagy csoportokban végzett későbbi vizsgálatok sokkal kevésbé ígéretesek, az eljárásoknak csak 30-50%-a volt sikeres) [145] [146] .
1980 óta az NPO Istok archív példánya 2014. december 11-én a Wayback Machine -en ad ki egy sor hipertermiás rendszert Yacht márkanév alatt: Yacht-2 (2,450 MHz), Yacht-3 (915 MHz) és "Yakhta- 4" (533 MHz) és a kombinált általános és helyi hipertermia "Yakhta-5" rendszere. A "Yachta-5" koncepcionálisan megismétli a von Ardenne "Selectotherm" korábbi koncepcióját, de 13,56 MHz-es sugárzást használ a rendszer fűtésére és egy 40,68 MHz-es kapacitív rendszert a helyi fűtésre. Bár ezeknek az eszközöknek jelentős részét 1985 óta gyártják a Szovjetunióban, majd Oroszországban, néhányat jelenleg is használnak.
Ebben az időszakban körülbelül 30 prototípust teszteltek az Egyesült Államokban [38] [39] [40] . Breakthrough Medical, Genemed, Omron, Olympus, Japan Crescent Co Ltd (Japán), Labthermex, Lund Scientific (Svédország), SMA (Olaszország), Getis (Németország), Sairem Ets (Franciaország) [147] , GKNPTs im. Hrunicsov bemutatta koncepcióikat, amelyek gyakran ígéretesnek tűntek, de prototípusok maradtak. A Bruker, az ODAM (Franciaország) és az Enthermics (USA) koncepciók gyártásba kerültek, de a klinikai vizsgálatok kudarca után visszavonták őket. Az új rendszerek közül csak a von Ardenne Institute és a Heckel Medizintechik termékei tudták megvetni a lábukat a piacon. A meglévő technológiák terén nem figyeltek meg jelentős előrelépést; éppen ellenkezőleg, egyes esetekben az új technikai fejlesztések rontották a klinikai eredményeket.
1985 után számos kapacitív rádiófrekvenciás hipertermikus rendszer került bemutatásra 13,56 MHz működési frekvenciával: Oncocare a Brukertől, Jasmine 3.1000 az ODAM-tól (Franciaország), HEH-500 C az OMRON-tól [148] [149] (Japán), Endoradiotherm az Olympus [150] -től (Japán), az IH-500T a Japan Crescent Co Ltd-től (Japán). A Jasmine egy nagy teljesítményű, kapacitív típusú rendszer volt, egy felső és két alsó applikátorral, mindegyik külön 600 W-os RF generátorral (összesen 1800 W), amely az egyes applikátorok teljesítményének változtatásával képes a fókusz eltolására [151] . Bár a fantom jó hőeloszlást mutatott [152] , a klinikai hatás több mint szerény volt [153] . Az Oncocare rendszer klasszikus 13,56 MHz/600 W-os kapacitív rendszerrel rendelkezett, két szimmetrikus elektródával, és hasonló klinikai eredményeket mutatott [154] . Mindkét rendszert visszavonták a klinikai eredmények 1989-1996 közötti közzététele után. A HEH-500 C rendszer (OMRON) az Oncocare-hez hasonló kialakítású volt – két szimmetrikus kerek elektróda 500 W-os generátorral –, de volt egy intraluminális applikátor is. Az intenzív klinikai vizsgálatok ellenére [155] [156] [157] [158] a HEH-500 C fejlesztését 2000 körül leállították, a legújabb publikációk a fűtés és hűtés technikai problémáival foglalkoztak [159] [160] . Az IH-500T (Japan Crescent Co Ltd) hasonló volt a HEH-500 C-hez, de 100 W-nál kisebb teljesítményt használt [161] Az Endotherm 100A-t csak intraluminális használatra szánták, és 2005 körül a klinikai vizsgálatok után abba is hagyták. [162] [163] .
A 80-as évek végén. A BSD-1000 rendszert az új BSD-2000 koncepció váltotta fel egy teljesen új SIGMA-60 applikátorral [164] [165] . A kürtradiátorokat 8 párosított dipólantenna váltotta fel, különböző frekvenciaátvitellel (a BSD-1000 50-110 MHz helyett 70-100 MHz) és javított számítógépes fázis- és amplitúdószabályozással. Az új rendszer jobb műszaki paraméterei ellenére [166] a mélyfűtés ugyanolyan [167] vagy rosszabb volt, mint a BSD1000 [168] . Az akut toxicitás az esetek 50%-ában eljáráskorlátozó volt, az esetek 30%-ában pedig a szisztémás stressz [167] ; ugyanazok a toxicitási paraméterek a 2000-es évek végéig fennmaradtak [169] .
1987 körül von Ardenn a Charite Clinic Bőrgyógyászati Osztályával együttműködve kifejlesztett egy új nyitott (kapszula nélküli) koncepciót, az IRATHERM-et, amely közeli infravörös sugárzás (IR-A, 760–1400 nm) felhasználásán alapul [115 ] ] . 1992-ben bemutatták a szélsőséges általános hipertermia "IRATHERM 2000" rendszerét ( IRATHERM 2000 archív másolata 2014. december 13-án a Wayback Machine -n ), 5 emittercsoporttal - 2 ventrális és 3 háti. Fázis I/II adatok állnak rendelkezésre az IRATHERM 2000 [115] [116] hatékonyságáról és biztonságosságáról , de az RCT adatok nem állnak rendelkezésre.
Az IR-A nyitott koncepciójának fő problémája a test aktív ellenállása a hővel szemben. Az izzadás általi hűtés teljesítménye elérheti az 1400 W-ot, ami a fűtési periódus meghosszabbodásához (akár 5-7 óráig 42 °C eléréséig), jelentős folyadékveszteséghez (akár 2 l/h) és kiszáradáshoz vezet. és elektrolit rendellenességek; ez szükségessé teszi az elektrolit-egyensúly és az életjelek hatékony monitorozását, és növeli a szövődmények arányát [116] .
1994-ben bevezették a mérsékelt általános hipertermiára (40,5 ° C-ig) az "IRATHERM 1000" rendszert ( IRATHERM 1000 archív példánya 2014. december 13-án a Wayback Machine -en ), 1999-ben pedig az enyhe általános hipertermia rendszerét (felfelé). 38,5°C-ig) "IRATHERM 800" ( IRATHERM 800 Archivált 2014. december 13. a Wayback Machine -nél ), mindkettő főként nem onkológiai használatra.
A 90-es években. Bemutatták a Heckel HT3000 nyitott IR-A rendszert az általános hipertermiára , valójában a von Ardenne koncepció leegyszerűsített analógjaként, mindössze 4 emitterrel, csak ventrálisan. Ez csökkenti a sugárzás „kapuját”, és megnövekedett felmelegedési időt és bőrmérgezést okozhat. Ugyanakkor a HT3000 rendszer hagyományos funkcionális ágyat használ kényelmes matraccal a merev IRATERM heverő helyett, ami gyakran okoz decubitus fekélyt (8% III-IV fokozat) [170] . A HT3000 rendszerre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai hatékonysági vagy biztonsági adatok.
1995 körül az Aquatherm rendszert általános hipertermia kezelésére [171] az Enthermics Medical Systems vezette be, amelyet Robins és munkatársai fejlesztettek ki. a Wisconsini Egyetemen [172] . A rendszer a távoli infravörös (IR-C) fűtésen alapul, és eredetileg az izzadást szem előtt tartva fejlesztették ki. A pácienst egy üreges hengerbe helyezik (kivéve a fejet), melynek felülete 65°C-ra (55-70°C) melegszik fel, ezért infravörös sugárzóvá válik, főleg az IR-C tartományban; a levegő hőmérséklete a bőr felszínén eléri a 45-55°C-ot. A hengerben lévő magas páratartalom (>90%) miatt az izzadtság blokkolva van, és a légzés és a konvekció által okozott maradék hőveszteség elhanyagolható. Ennek köszönhetően a felfűtés gyors (<80 perc) és kis teljesítménnyel (500-1000 W) és jelentős folyadékveszteség nélkül érhető el. Egy 2004-es klinikai vizsgálat sikertelensége után [173] az Aquatermet visszavonták.
Két, 40,68 MHz-es frekvenciájú kapacitív prototípust "Superterm EP-40" és "Extraterm" néven fejlesztettek ki az Orvosi Radiológiai Központban (Obninsk) a GKNPT-kkel együttműködésben. Khrunichev 1995 körül. A "Supertherm EP-40" teljes egészében a "Thermotron" tervezési sémáját másolja, sík, egymással szemben lévő elektródákkal a portálon. Az "Extratherm" megismétli a "Selectotherm" von Ardenne ötletét pásztázó elektródákkal. Hatékonyságukra és biztonságosságukra kevés adat áll rendelkezésre.
A "Polyot" (Nyizsnyij Novgorod) nonprofit szervezetben 1995 körül kifejlesztettek egy "South-VCHG" általános hipertermia rendszert, de a helyi fűtés telepítése nélkül. Nincs elegendő adat a hatékonyság és a biztonságosság értékeléséhez.
1998 körül jelent meg az olasz Synchrotherm-RF (Synchrotherm-RF) kapacitív helyi rendszer a Due.R srl-től, amely általában a 70-es évek Levin ötletein alapult. [141] , de a klasszikus kapacitív áramkör szerint (13,56 MHz / 600 W) készült, két elektródával (keresztmezők nélkül). 2005 körül mutatták be a Synchronotherm-Pulsar rendszert két pár keresztezett elektródával és kétszer akkora teljesítménnyel (1200 W). A Synchrotherm a Levin-féle prototípushoz hasonlóan flexibilis elektródákkal rendelkezett merev rögzítés nélkül, ami 13,56 MHz-es frekvencián aligha tekinthető jó megoldásnak, figyelembe véve a „forró pontok” kialakulásának elkerülhetetlenségét a síkszerűségtől való eltérésnél a kút miatt. a közeli rádiófrekvenciás mező ismert instabilitása nagy frekvenciatartományban (3-30 MHz). Ezek a 70-es évekre megbocsátható hibák egyértelmű anakronizmust jelentettek a 2000-es éveket megelőző időszakban, és 2011-ben a Synchrotherm hanyatlását okozták. A Synchrotherm rendszerek hatékonyságáról és biztonságáról nincs adat.
2000-ben a BSD-2000 Sigma-Eye (SIGMA-Eye) rendszerhez [174] új applikátort vezettek be 3D beállítással, a korábbi 2D SIGMA-60 applikátor elégtelen fókuszálási képessége miatt. Az antennák számának megháromszorozásával (3 csoportban összesen 24) a frekvenciát 100 MHz-re növelték, hogy csökkentsék a központi csúcs méretét. Bár javult a beállítás [175] , az új applikátor fűtőteljesítménye 2-2,5-szer rosszabb volt, mint a korábbi SIGMA-60 applikátoré [176] , és közvetlenül az applikátor előtt "forró pont" alakult ki. a célterület szinte elkerülhetetlen [177] , más "forró pontok" lokalizációját nehéz megjósolni [178] , és általában a teljes térfogat homogén melegítése történik a célterület szelektív fűtése helyett [4] . A folyamat irányításának egyetlen módja a valós idejű hőmérő, de erre nincs kielégítő műszaki megoldás. Valójában az MR-hőmérséklet az egyetlen megoldás , de továbbra is viszonylagosan csak a végtag- és medencehőmérsékletre alkalmazható, számos korláttal [176] . Ezenkívül a beépített MR hőmérő a magas költsége, valamint a használat és karbantartás bonyolultsága miatt a BSD-2000-et kizárólagos kutatási technológiává teszi.
2000 körül mutatták be az Oncotherm innovatív EHY2000 koncepcióját , amely egy új modulált elektrohipertermia (MEHT) technológián alapul. A technológia fő gondolata az elektromágneses mezők hőmérséklet-független hatásainak felhasználása energiaelnyelésen, extracelluláris fűtésen és moduláción alapulva, miközben tagadja a hőmérséklet központi szerepét. A 13,56 MHz-es frekvenciájú és 150 W teljesítményű kapacitív rendszer szokatlan kialakítású: a nagy teljesítmény és az intenzív hűtés koncepciója helyett a kis teljesítményű és mérsékelt fiziológiás hűtés koncepcióját alkalmazzák; a hőmérő szükségességét kiküszöböli az alacsony teljesítmény és a "bőrérzékelő" használata; A rádiófrekvenciás tér stabilitásának biztosítására és az energiaelnyelés növelésére az érdeklődési területen funkcionálisan aszimmetrikus elektródákat alkalmaztak (hasonlóan az elektrosebészet monopoláris sémájához) és a vivőfrekvencia speciális fraktálmodulációját. Jelenleg több randomizált vizsgálat indult és folyik a modulált elektrohipertermiával kapcsolatban.
2006-ban a Celsius 42+ (Németország) Celsius TCS rendszere jelent meg a piacon. A rendszer egy hagyományos 13,56 MHz / 600 W-os kapacitív rendszer mása, két merev szimmetrikus elektródával és intenzív felületi hűtéssel (hasonlóan a forgalomból kikerült vagy kivont Oncocare, Synchronotherm, HEH-500 C, Getis stb. rendszerekhez ). Kezdetben a gyártó más rendszerek klinikai adatait használta fel ennek elősegítésére [179] . Az in vivo kimutatott melegítés nem bizonyult kielégítőnek [180] . Egy metasztatikus vastag- és végbélrákban végzett II. fázisú vizsgálat kudarcot vallott [181] [182] .
2009 körül az Oncotherm kifejlesztette az új EHY-3010 ML "multi-local" rendszert . Állítások szerint a gyakorlatilag korlátlan méretű szövött elektródák technológiájának alkalmazása lehetővé teszi több daganat és áttét egyidejű hatását az egészséges szövetek szisztémás felmelegedése és túlmelegedése nélkül.
Kínában kirobbanó érdeklődés mutatkozik a hipertermia iránt. A ZongHen Medical (ZD vonal), a Shanghai Songhang Industry (ZRL vonal), a Jilin MoreStep (NRL vonal) és mások számos, a technikai eklektika műfajában kifejlesztett hipertermiás rendszert mutattak be . Tipikus példa erre a MoreStep NRL-3000 rendszer : az alap Thermotron kialakításon alapul (portál fix, egymással szemben lévő elektródákkal), de nyitott ISM frekvenciával 13,56 MHz, keresztezett elektródpárokkal (leVeen ötlet) és egy kapszulával kombinált általános hipertermiára (Ardenne ötlet).
Mindeddig nincs adat, amely megerősítené az új kínai koncepciók hatékonyságát. A 80 nem-kissejtes tüdőrákos betegen végzett termokemoterápiás (TCT) (40,68 MHz, 1500 W, keresztezett elektródák) II. fázisú RCT negatív voltː a klinikai eredményekben nem volt különbség (p = 0,69) [183] . ̪A TCT-ről számoltak be, hogy javítja az életminőséget (QoL) (összesen 4 paraméter esetében, míg külön-külön nem volt szignifikáns különbség az egyes paraméterek között), de az életminőség a palliatív ellátásban számít, nem a radikális ellátásban.
2015 elején a BSD Medical Corporation visszavonult a hipertermiától, és teljes mértékben a termikus ablációra összpontosított, nevét Perseon Corporation-re változtatta [50] .ː A BSD Medical hipertermiás eszközeit az újonnan alakult Pyrexar MedicaL [51] vette át .
2000 körül vezették be az elektrohipertermia első nem hőfüggő hipertermiás technológiáját , amelyet A. Sas magyar biofizikus fejlesztett ki. Tekintettel arra, hogy egyre több bizonyíték van a hipertermia hőmérséklet-fogalmának következetlenségére, az elektrohipertermiában a hangsúlyt az elektromágneses terek nem hőfüggő hatásaira helyezték, amelyek létezését Christie után a 30-as években tagadták. [18] megfogalmazta a "termikus dogmát".
Jelenleg számos, az elektromágneses terek közvetlen hatásán alapuló, nem termikus technológiát vezettek be és hoztak forgalomba [46] (Lásd: Onkológiai elektromágneses terápia ). Miután a NovoCure Ltd. archiválva 2014. december 18-án a Wayback Machine -en (Izrael) a „tumorellenes mezők” ( Tumor Treating Fields (TTF)) nem termikus technológiája sikeresen befejezte a III. fázisú vizsgálatot [184] az USA-ban (és a tanulmányt ). idő előtt megszüntették a korai pozitív eredmények miatt [185] ), és megkapta az FDA klinikai felhasználásra vonatkozó jóváhagyását [186] , már nem lehet tagadni az elektromezős hatások valóságát. 2009-ben kísérletileg kimutatták, hogy a nem termikus hatások 2-3-szor erősebbek lehetnek, mint a termikus hatások [187] .
A TTF-vizsgálat sikeres befejezése és az FDA-engedélyezés 5 évnél rövidebb ideje különösen jelentős annak fényében, hogy a hipertermiás vizsgálatok kudarcot vallanak, és az FDA 25 évre megtagadta a hipertermiás technológiák használatára vonatkozó engedélyek kiadását az Egyesült Államokban . 188] , [189] .
A modulált elektrohipertermia technológiája, mint nem termikusan függő hipertermia technológia, egy példa az onkológiai hipertermia továbbfejlesztésének lehetséges irányára.
Több mint 50 év intenzív fejlesztés után, a közel 10 000 publikáció (a PubMed szerint), 50 monográfia és útmutató, valamint több mint 700 klinikai tanulmány jelenléte ellenére a hipertermia nem került be az onkológia gyakorlatába.
Az Egyesült Államokban, amely a világelső a hipertermia-kutatások számában és volumenében, még nem hagytak jóvá klinikai használatra (csak kutatási és humanitárius célokra) szolgáló mélyhipertermiás készüléket [188] [189] . Bár az 1980-as és 1990-es években az Egyesült Államok szinte minden vezető egyetemén volt hipertermiás program, jelenleg a hipertermiát csak a kis magán James Beecher Beecher Cancer Institute őrizte meg . Az utolsó kutatási program a magán Duke Egyetemen [189] a hipertermiás berendezéseket gyártó BSD Medical Corporation [188] támogatásával 2013-ban zárult le, a folyamatban lévő kutatásokat leállították [190] ). A program szponzora, a BSD Medical 2015-ben értékesítette hipertermia eszközeit, és átnevezte Perseon Medical-ra, hogy kizárólag a termikus ablációra összpontosítson [50] (2016 augusztusában csődbe ment [191] ).
A National Comprehensive Cancer Network (NCCN, USA) irányelvei megemlítik (de nem ajánlják) a hipertermiát, mint a visszatérő lokoregionális emlőrák (mellkasfali rák) és a lágyrész-szarkómák kezelésének egyik lehetséges lehetőségét a műtéti vagy besugárzási sikertelenség után. kezelés, azaz 3.-4. vonalbeli terápiaként ("last resort" terápia). A hipertermiának az emlőrákhoz való felvétele 2007-ben jelentős vitákat és vitákat váltott ki az NCCN bizottság tagjai között, és 3. kategóriás ajánlássá vált (bármilyen szintű bizonyíték alapján, jelentős nézeteltérésekkel). Különösen Beryl McCormick , 2014. október 26-án archiválva a Wayback Machine -n, a Memorial Sloan-Kettering sugáronkológiai osztályától [192] .
2005-ben az ausztrál kormány a mikrohullámú hipertermia alapvető szisztematikus áttekintése alapján [193] , amelyet az Országos Egészségügyi és Orvostudományi Kutatótanács végez, és arra a következtetésre jutott, hogy nincs bizonyíték a hipertermia hatékonyságára vonatkozóan, leállította a hipertermia további klinikai kutatásait, és visszavonta a hipertermia berendezés nyilvántartásba vétele és a túlmelegedés költségének tiltott megtérítése.kezelés kötelező biztosítási alapokból.
A holland csoport mélyhipertermiával foglalkozó tanulmányának [136] 2000-es közzétételét követően a holland Egészségügyi Minisztérium jóváhagyta a hipertermiát a lokálisan előrehaladott méhnyakrák sugárterápiával kombinált alkalmazására.
2005-ben a német Szövetségi Vegyes Bizottság (G-BA) egy 800 oldalas szisztematikus áttekintés [194] alapján a következő következtetésre jutott:
„A „hipertermia” módszerrel kapcsolatban (beleértve, de nem kizárólagosan az általános hipertermiát, a helyi hipertermiát, a hipertermiát, mint adjuváns terápiát a sugár- vagy kemoterápia mellett vagy azzal kombinálva)” ez az áttekintés nem erősítette meg, hogy a hatásosság, az orvosi szükségesség, és ezeknek a terápiás eljárásoknak az ár-érték aránya - a HMO-k által már kifizetett módszerekhez képest - a tudományos ismeretek jelenlegi állása szerint magától értetődőnek tekinthető. Így ez a módszer a járóbeteg-ellátásban nem engedélyezhető a kötelező egészségbiztosítás általi költségtérítésre.G - A BA dönt a hipertermia kizárásáról.
2005 után a hipertermiát hivatalosan kizárták a Németországban klinikai használatra engedélyezett módszerek listájáról. Hasonló döntést hoztak 2010-ben az osztrák hatóságok a Ludwig Boltzmann Orvostechnológiai Értékelő Intézet két független szisztematikus áttekintése [195] [196] alapján , 2016. október 5-én archiválva a Wayback Machine -nél (Bécs, Ausztria), és ismét megállapították, hogy nem elegendő bizonyíték a hipertermia hatékonyságára. A hipertermiás közösség kritikájára reagálva [197] megerősítést nyert, hogy a hipertermiát a bizonyítékok hiánya miatt nem lehetett felvenni a listára, és a hipertermiával foglalkozó publikációk vezető szerzőinek komoly kereskedelmi érdeklődése is felfigyelt. [198] Erőfeszítések a hipertermia listára való felvételére Issels et al. (2010) [169] nem jártak sikerrel. A hipertermiát azonban Németországban magánbiztosítás fizeti, Olaszországban pedig szerepel az engedélyezett módszerek listáján.
Japánban két multicentrikus III. fázisú nemzetközi RCT meghibásodása után [130] [131] a hipertermiát hatékonyan megszüntették minden állami és egyetemi környezetben, bár technikailag továbbra is elfogadott módszer.
Oroszországban a hipertermia rádiómódosítóként szerepel a csúcstechnológiás orvosi ellátás listáján. Az összes rendelkezésre álló módszertani ajánlás (késői sugársérülések kezeléséről [199] , prosztatarák termoradioterápiájáról [200] és többkomponensű programok méhnyak-, szeméremtest-, hüvely- és végbélrák kezelésére lokális lézeres hipertermia sugárérzékenyítő hatása mellett [201] ] ) lejárt. Ezeknek a technikáknak a fejlesztő intézeteken kívüli alkalmazásáról nincs információ. Nincs más ajánlás a hipertermia alkalmazására.
Bár a legtöbb tanulmány a hipertermia kielégítő tolerálhatóságáról és biztonságosságáról számol be, a hipertermia biztonságossága nem tekinthető bizonyítottnak. Az azonnali szövődmények előfordulása hipertermiában meghaladja az 50%-ot [169] [202] , ami klinikai felhasználásra aligha tekinthető elfogadhatónak. A hipertermia során a megnövekedett áttétek és a mély szövetek termikus károsodásának kérdése nyitva marad.
A legtöbb tanulmány azt mutatta, hogy hipertermia esetén csökken a túlélés , és egyes esetekben a túlélés szignifikáns csökkenését mutatták ki [130] [173] . A túlélés javulását mindössze 2 méhnyakrák RCT [136] [203] esetében mutatták ki , de ezek a vizsgálatok kritikusan elfogultak , és eredményeiket cáfolják a legújabb, jó minőségű RCT [130] és az eredmények negatív eredményei. megismételt vizsgálatokból [204] [205] .
A csökkent túlélés oka lehet a betegség progressziója (kiújulás/metasztázis) és/vagy a belső szervek termikus károsodása. Egyes RCT-k az áttétek arányának növekedését mutatták [206] , mások csökkentették a túlélést a metasztázisarány növekedése nélkül [131] [169] [202] [207] ; egyes tanulmányokban a szerzők kerülik a túlélés csökkenésének okait [130] . A hipertermia túlélési arányának romlása metasztázisnövekedés és lokális recidívák hiányában, amelyet számos RCT [131] [169] mutat, a belső szervek azonosítatlan termikus sérüléseinek szerepére utal.
A hipertermia során a mély szervek és szövetek termikus károsodásának problémáját nem vizsgálták megfelelően. Nincsenek olyan tanulmányok, amelyek értékelnék a mély hipertermia azonnali szövődményeit, bár ismeretes, hogy felületes daganatokban az égési sérülések előfordulási gyakorisága 30-46%-os szinten változik, beleértve a III-IV toxicitás 16-18%-át [202] [208]. [209] , annak ellenére, hogy a felületi hőmérséklet meglehetősen jól szabályozott. Nincs okunk azt hinni, hogy a "forró pontok" gyakorisága alacsonyabb mély hipertermiában, nagyon feltételes hőszabályozás mellett. Beszámoltak hősérülésből eredő késleltetett szövődményekről, különösen vaszkuláris osteonecrosisról gyermekeknél és serdülőknél [210] [211] , bordatörésekről, lágyszöveti nekrózisról [212] . Neurotoxicitás is előfordul [213] .
Valdagni (1988) [214] vizsgálatában a termoradioterápiás csoportban (18 fő) 4 esetben volt tumorfüggetlen letalitás, köztük egy 5-ös fokozatú toxicitás (a nyaki artéria halálos ruptura), és két esetben. fokú osteonecrosis esetén. Lindholm et al. (1990) (az egyik végzetes volt). [215] A méhnyakrák termokemoradioterápiájáról végzett III. fázisú RCT [204] kezeléssel összefüggő halálesetről számolt be.
Mind a metasztázisok aránya [106] [216] , mind a hipertermia termotoxicitása növekszik a hőmérséklet emelkedésével , ami meghatározza a hipertermia negatív terápiás tartományát .
Bár a generalizált hipertermiáról a beszámolók szerint meglehetősen biztonságos az életjelek megfelelő kontrollja mellett, ennek ellenére több szervi diszfunkciós szindróma (MODS) kialakulásához vezethet [217] , és a generalizált hipertermián végzett egyetlen fázis III RCT [173] szignifikánsnak bizonyult. rosszabbodás.túlélés.
A hipertermia eredeti fogalma a 60-as évek elején. a tumor véráramlásának jól ismert hiányosságán alapult: a hipovaszkularizáció a daganatot „hőcsapdává” változtatja, és lehetővé teszi a túlmelegedést a környező szövetekhez képest, amelyeket a termikusan indukált véráramlás hatékonyan hűt; 43-44°C feletti melegítés a daganat halálát okozza, bár a pontos mechanizmus ismeretlen volt. [30] [31] [32] Ezt a megközelítést extrém hipertermiának nevezik. Ennek a megközelítésnek a toxicitását jól felismerték, és Crile kifejezetten azt írta, hogy az extrém hipertermiát csak sugárrezisztens daganatok esetén szabad alkalmazni.
A 60-as évek közepén. Manfred von Ardenne azt állította, hogy "a rákos sejtek és az egészséges sejtek között szinte végtelen szelektivitású régiót fedeztek fel a rák extrém hipertermia általi kezelésében" [33] . A rosszindulatú szövetek fokozott hőérzékenységére vonatkozó álláspont képezte a hipertermia fogalmának alapját.
A 70-es években. Felmerült a szélsőséges melegítés szinte végtelen szelektivitás lehetőségének gondolata, főként Storm és munkatársai munkája alapján, akik hihetetlen, 8-10 °C-os hőmérsékleti gradiensről számoltak be a daganat és a környező szövetek között [218] .
A 80-as években. Az extrém hipertermia fogalma a daganatos véráramlás hőmérsékleti jellemzőinek magyarázata után végül elkészült: a 42,5 °C fölé melegítés a daganatos véráramlás visszaesését okozza az újonnan képződött daganatos erek szerkezeti hibája miatt kialakuló angioblokád miatt, majd hipoxia kialakulása következik be. acidózis és a daganatszövet nekrózisa [1] .
Az extrém hipertermia korlátainak tudatosítása, különös tekintettel arra, hogy a toxicitás korlátozása miatt nem lehet szélsőséges hőmérsékletre felmelegíteni, a hipertermia „visszaállítására” tett kísérletet: extrém helyett a „közepes” hipertermia (40-42 °C) fogalmát alkalmazták. ) javasolták [45] , azon képessége alapján, hogy fokozza a véráramlást és a tumorszövetek oxigénellátását, amit Song és munkatársai fedeztek fel. [219] .
A mérsékelt hipertermia hatástalansága az extrém hipertermiához való rejtett visszatéréshez [220] , valamint a „kritikus”, szuperextrém hipertermia (43,5-44°C) fogalmának megjelenéséhez vezetett [3] .
Az uralkodó vélemény szerint a hipertermia megvalósításának kudarca annak belső korlátait tükrözi [42] [46] [47] [49] [221] [222] [223] [224] [225] [226] [227] [228]. [229] [230] , és az onkológiai hipertermia hőmérséklet-koncepciójának kudarcához kapcsolódik .
Az extrém hipertermia (≥42°C) nem lehetséges a korlátozott toxicitás [38] [231] miatt, mivel gyakorlatilag nincs különbség a termikus érzékenységben az egészséges és rosszindulatú szövetek között, valamint a tumor és a rosszindulatú szövetek közötti hőmérsékleti gradiens jelentéktelensége miatt. a környező egészséges szövetek.
A rosszindulatú szövetek szignifikánsan magasabb hőérzékenységére vonatkozó korai in vitro adatok azonnal megkérdőjelezték [232] [233] [234] ; kimutatták, hogy ezen eredmények többsége az izolált sejtvonalakon végzett korai kísérletek hibáinak köszönhető [114] . Burger már 1967-ben kimutatta, hogy az egészséges szövetek hőkárosodása in vivo 41°C után kezdődik [235] [236] . Jelenleg elismertnek tekinthető, hogy az egészséges és a rosszindulatú sejtek között nincs jelentős különbség a hőrezisztenciában, beleértve az in vitro körülményeket is : „A hipertermia in vitro alkalmazásakor nincs alapvető különbség a normál és rosszindulatú sejtek válaszreakciói között” [112] ; szintén nincs szignifikáns in vitro kemopotenciálódás [237] .
Ugyanakkor a kapacitív melegítés során a daganat és a környező egészséges szövetek közötti hőmérsékleti gradiens nem haladja meg az 1 °C -ot [238] , és például az övsugárzók technológiája esetén a környező szövetek erősebben melegednek fel. mint a daganat [4] . Ez megkérdőjelezi a hipertermia terápiás tartományának elégségességét és létezését.
Számos tény [38] és elméleti premisszák [47] arra utalnak, hogy a hipertermia terápiás tartománya bizonyos esetekben negatív is lehet [231] .
Az extrém hipertermiához való visszatérés és a kritikus fűtési technológia megjelenése (42,5°C felett) [3] a hipertermia történetének látszólagos alábecsülésének köszönhető: mivel extrém hipertermiát (>42,5°C) eddig soha nem sikerült elérni, feltételezhető, hogy ha technikailag megvalósulna, akkor hatékony lenne. Az általános és helyi hipertermia (OH + LH) kombinációjával végzett kísérletek eredményei cáfolják ezt a véleményt. Még a 90-es években. egy kutyákon végzett szarkómákkal végzett kísérletben kimutatták, hogy ez a kombináció szignifikánsan jobb fűtést biztosít - 42,9 °C-ig OH+LH-val, szemben 41,3-41,7 °C-ig OH-val és 39,9 °C-ig LH-val (p=0,0012), - és A fűtés az OG+LG-nél sokkal egyenletesebb [105] . Termikus dózis CEM 43° T90 [p. 11] az OH+LH csoportban 12-szer magasabb volt, mint az LH csoportban (49 perc, illetve 4 perc) [106] . Meglepő módon ez az ideálishoz közeli melegítés sokkal rosszabb eredményeket eredményezett, mint az LH: a helyi kontroll nem javult (p=0,59), de az OH+LH csoportban szignifikánsan 2,4-szer gyakrabban alakultak ki áttétek (p=0,02), szignifikánsan magasabb kezelés mellett. toxicitás [106] . Ezek az adatok egyenesen ellentmondanak a hipertermia termikus fogalmának, és azt sugallják, hogy az extrém hipertermia illúzió lehet, még akkor is, ha technikailag megvalósítható. Számos más eredmény is megerősíti ezt a feltételezést: különösen Hiraoka et al. beszámolt arról, hogy a klinikai hatás 43 °C alatti melegítésnél jobb, mint 43 °C-nál nagyobb [216] ; von Ardenne gyorsan felhagyott a kombinált Selectotherm koncepcióval, és a hasonló Pomp-Siemens rendszer [104] klinikailag szintén sikertelen volt.
A 90-es évek végéig egyetlen hipertermiás vizsgálat sem. nem sikerült összefüggést kimutatni a klinikai eredmények és a hőmérséklet között (csak egy tanulmány mutatott összefüggést a minimális hőmérséklettel, de a daganat méretével kombinálva [239] ), ezért 1996 óta a hőmérsékleti elemzést kihagyták a vizsgálatokból. 2010-ben az Erasmus Egyetemi Hipertermia Központ (Rotterdam, Hollandia) szerzőiből álló csoport [p. 12] egy kiterjedt retrospektív vizsgálatban kimutatta, hogy a tumor méretéhez való igazítás után a termikus CEM dózis 43 °C T90 [p. 11] nem korrelál semmilyen klinikai eredménnyel [240] . Ezek az adatok az onkológiai hipertermia hőmérséklet-koncepciójának kudarcáról tanúskodnak.
A hipertermia fő vagy egyik fő technikai problémájaként a sugárzás fókuszálása és a hőszabályozás egymással összefüggő problémáit mutatjuk be, amelyek megoldásával a hipertermia egészének problémáit is megoldhatjuk [241] , [242] . A kritikák azt mutatják, hogy az onkológiai hipertermián belüli fókuszálás és kontroll megoldhatatlan probléma lehet [42] [176] [221] [223] [225] [226] [227] [228] [243] .
A fókuszálás abból a szempontból problémás, hogy a hipertermia indikációinak 95%-ában, nevezetesen többszörös daganatok, nagy daganatok, érzékeny lokalizációjú daganatok és mélydaganatok esetén a mesterséges fókuszálás nem hatékony, mivel a mesterséges fókuszálás elkerülhetetlenül jóval nagyobb mennyiségű egészséges szövetek. A hőmérsékleti fókusz, ellentétben a többlevelű kollimátorok sugárzási fókuszával, lehet kerek (elliptikus) vagy hengeres; nem lehet kellően meredek határhőmérséklet gradienst elérni, mint a sugársebészetben, így a hipertermia vagy nem melegíti fel kellőképpen a daganat széleit, vagy károsítja az érzékeny szöveteket; a külső hipertermia során a hőmérsékleti fókusz (ellentétben az intersticiális hipertermiával) nagyon inerciális, több tíz percen belül kialakul, és például mobil tumor lokalizáció esetén (pl. légúti mozgás a tüdőben vagy a hasüregben) nem tolható el gyorsan. , ezért szükség esetén meg kell ragadnia a céltérfogat teljes elmozdulási zónáját, vagyis az egészséges szövetek még jelentősebb mennyiségét. Jelentős mennyiségű egészséges szövet, különösen az érzékeny lokalizációjú szövetek bekerülése a hipertermiás zónába a toxicitás növekedéséhez vezet. Végül a mélyfókuszálás az egészséges szövetek befogásának figyelembe vétele nélkül is önmagában egy összetett és még megoldatlan technikai probléma a hullámhossz és a behatolási mélység ellentmondása miatt (a pontos fókusz létrehozásához egy rövid hullám egy jelentős behatolási mélységre van szükség, de a behatolási mélység a hullámhossz csökkenésével gyorsan csökken). A problémát súlyosbítják a "forró pontok", amelyeket még a legjobb hőszabályozással sem lehet megelőzni és ellenőrizni [176] .
A termometria onkológiai hipertermiában kritikus a biztonsági ellenőrzés szempontjából, amely elsősorban az ún. "forró pontok" [o. 13] . A mély "forró pontok" különösen veszélyesek, mivel a mély szövetek nem rendelkeznek hőreceptorokkal, és gyakorlatilag mentesek a nocicepciótól, ezért az ilyen foltokat és az általuk okozott károsodást a beteg nem érzi. A hipertermia keretein belül lehetetlen elkerülni a "forró pontok" kialakulását, mivel ez nagy teljesítmény (0,5-2 kW) alkalmazását igényli a labilis mező frekvenciatartományában (3-100 MHz). A hőszabályozás bármely lehetősége, beleértve az MR-szabályozást is, elvileg nem képes megoldani a „forró pontok” problémáját, és csak a legnagyobb és legveszélyesebb elkerülését teszi lehetővé [177] . A hagyományos, 2-4 szenzoros invazív hőmérő a biztonsági ellenőrzés szempontjából gyakorlatilag használhatatlan, ezért tulajdonképpen használaton kívül van [243] .
A hatékony hőszabályozás problémája megoldhatatlannak tűnik a hipertermia terápiás tartományának hiánya miatt , aminek következtében a hőszabályozás javulása a melegedés csökkenéséhez és a hipertermia hatékonyságának csökkenéséhez vezet. Például egy fázis II. RTOG 89-08 vizsgálat, amelyet javított berendezéssel, javított hőszabályozással végeztek a korábbi RTOG vizsgálatok hiányosságainak kijavítása érdekében, nem mutatott ki hatást [244] , bár egy korábbi II. fázisú vizsgálat pozitív volt. A BSD-2000 rendszerben a fókuszálás és a hőszabályozás fejlesztése következetesen rosszabb fűtést eredményezett a korábbi modellekhez képest [168] [177] .
Végül, ha hirtelen sikerül megoldani a rádiófrekvenciás expozíció alatti felmelegedés pontos lokalizációjának problémáját, akkor az eredményül kapott módszer már nem lesz hipertermikus, mivel egyértelmű, hogy ha lehetséges a céltérfogat pontos felmelegítése a közvetlen sejtkárosodás szintjére ( HITT-TA), ezt meg kell tenni. Hasonlóképpen, a High Intensity Focused Ultrasound ( HIFU ) technológiát, amelyet eredetileg hipertermiásként helyeztek el, a technológia fejlődésével a HITT régióban (65-85 °C) helyezték el. Minden rádiófrekvenciás technológia precíz fókuszálással és hőszabályozással szükségszerűen kikerül a hipertermia tartományából. Az egészséges szövetek számára biztonságos hipertermia tartomány elhagyása az indikációk éles leszűkülését jelenti, mint minden termikus ablációs technológia esetében, és a hipertermia fő előnyének - a széles körű - elvesztését jelenti.
Így a precíz fókuszálás és a tökéletes hőszabályozás felé való elmozdulás nem a hipertermia problémáinak megoldásához, hanem a módszer hatástalanságához, illetve kiküszöböléséhez vezet.
A mérsékelt hipertermia (<42°C) radio- és kemomodifikálóként hatástalan a tumor perfúzió és oxigénellátás elégtelen és rövid távú javulása miatt [47] [245] . Ezt igazolják Sun és munkatársai hipoxia markerekkel végzett immunhisztokémiai vizsgálatának adatai. Memorial Sloan-Ketteringből, amely azt mutatja, hogy a mérsékelt HT valódi hatása a mikrokeringésre kétirányú és elhanyagolható [246] .
A mérsékelt hipertermia fogalma szintén nem veszi figyelembe a rosszindulatú daganatok fiziológiáját. Mivel a daganatnak nincsenek saját adduktív és efferens erei, és a környező szövetek véráramlása táplálja, a tumor perfúziójában bekövetkező változások tükrözik a környező szövetek perfúziójának változásait, amely a hőmérséklet emelkedésével exponenciálisan növekszik. Tekintettel arra, hogy a daganatok az újonnan képződött erekben a tartalék kapillárisok és izomréteg hiánya miatt minimálisan képesek szabályozni a vaszkuláris tónust, a tumorokban a perfúzió növelésének fő mechanizmusa a gázcserében nem részt vevő, nagy ereken keresztül történő tolatás [247]. (a daganatok tolatási képessége olyan nagy lehet, hogy tüdődaganatokban refrakter hipoxémiát okozhat a hatalmas intrapulmonális söntelés miatt [248] [249] ) és a véráramlás sebességének növekedését a kapillárisokban, rontva az amúgy is rossz gázcserét a daganat (a tumorkapillárisok atonikusak és megnagyobbodott átmérőjűek, ami miatt az eritrocita szoros érintkezése érfallal, ami a hatékony gázcseréhez szükséges) az áthaladási idő csökkenése miatt, ezért az anatómiai söntéssel együtt funkcionális sönt, ill. a tumor véráramlásának arterializációja alakul ki [250] . Ugyanakkor a mérsékelt hipertermia körülményei között az oxigén tömegátadása mindig megnövekszik, amit a szövetekben lévő oxigén parciális nyomásának mérésére meglévő polarográfiás módszerekkel „makrókép” rögzít, és növekedésként értelmez a tumor oxigénellátásában. A söntött oxigén a radiomodifikáció szempontjából haszontalan, mivel nem vezet a szöveti oxigenizáció javulásához, és a hipertermia alatti rövid távú növekedést követően a tumor perfúziójának hosszú távú romlása [246] megcáfolja a kemomodifikáció kilátásait. Ezenkívül a mérsékelt hipertermia mellett a tumor perfúziójának növekedése elkerülhetetlenül az intratumorális nyomás növekedéséhez, az intersticiális áramok növekedéséhez és a limfogén disszemináció valószínűségének növekedéséhez vezet. Ennek eredményeként a későbbi írásokban a Song iskola ismét extrém, 42,5 °C-os hővel működik, ezt "mérsékelt hipertermiának" nevezik [220] .
A modern adatok azt mutatják, hogy 43°C alatti hőmérsékleten nincs sejtszintű hipertermiás kemopotenciálódás [237] .
2012-ben világszerte több mint 700 hipertermiás klinikai, nem randomizált I-II. fázisú vizsgálatot végeztek, többnyire „nyílt” megfigyeléses vizsgálatokat kontroll nélkül [46] . Az ilyen vizsgálatok nagy részét 1995 előtt végezték, és túlnyomó többségük 1,5-2-szer nagyobb hatékonyságot mutat, mint a standard terápiával végzett vizsgálatok. [146] [241]
1990 óta világszerte 21 randomizált kontrollált vizsgálatot (RCT) végeztek elektromágneses hipertermiával kapcsolatban [43] [44] (összesen 19 RCT, de a DDHG vizsgálat [136] három különálló vizsgálatot tartalmazott: hólyag-, végbél- és méhnyakrákról): 12 közülük kudarccal végződött, 2 kétes eredményt adott, 7 sikeresnek bizonyult .
II/III. fázis RCT Valdagni et al. [214] etikai okokból megszűnt. A holland Mélyhipertermia Csoport [204] és a Duke Egyetem (USA) [190] által a méhnyakrák termokemokemoradioterápiájára vonatkozó III. fázisú RCT-vizsgálatokat az alacsony beiratkozási arány miatt leállították. Számos II./III. fázisú RCT-t generalizált hipertermiával kapcsolatban [251] [252] indokolás nélkül leállítottak.
Egy 1998-as vezércikkben "Van füst, de van-e tűz?" [222] DM Brizel bírálta az akkoriban végzett nem randomizált hipertermiás tanulmányok eredményeinek megbízhatóságát, megjegyezve azok rendkívül rossz tervezését és nagyszámú torzítását. Például az RTOG (84-01) fázis III vizsgálatban [208] a teljes lokális remisszió aránya a randomizáláskor több mint felére csökkent, 68%-ról 32%-ra, összehasonlítva a nem randomizált fázis II vizsgálattal [253]. , és nem különbözött szignifikánsan a kontrolltól (30%). Szokásos az a helyzet, amikor az I-II. fázisú hipertermia vizsgálatok ígéretes eredményei kiegyenlítődnek [131] [135] [208] vagy megfordulnak [130] a randomizálás eredményeként független vizsgálatokban. Jelenleg 20 RCT áll rendelkezésre, így a nem randomizált vizsgálatok eredményeit nem szabad figyelembe venni.
Az elektromágneses hipertermiával kapcsolatos RCT-k 1990 után végzett elemzése [43] [44] azt mutatta, hogy 20 ilyen RCT-ből 11 eredményt maguk a szerzők negatívnak ismertek el [130] [131] [136] [173] [208] [ 209] [239] [254] (végbélrákban) [255] és kettő megkérdőjelezhető [136] (hólyagrákban) [183] . Lényeges, hogy minden független szponzorációval végzett vizsgálat negatív eredményt adott . A teljes hipertermiára vonatkozó RCT [173] közbenső eredményei katasztrofálisak voltak (fele a remissziós ráta és szignifikánsan alacsonyabb az általános és betegségmentes túlélés a hipertermiás csoportban), és a vizsgálat befejezéséhez vezettek.
Mind a 7 RCT, amelynek eredményét a szerzők pozitívnak ismerték el, komoly torzulásokat hordozott, amelyek figyelembevételével eredményei kétségessé vagy negatívvá válnak . A lágyrész-szarkómákkal foglalkozó tanulmányban Issels et al. [169] az alapkezelés (műtét + sugárterápia + kemoterápia) intenzitása a hyperthermia csoportban közel kétszerese volt, mint a kontroll csoportban, míg a helyi kontroll (részleges remisszió) növekedése hyperthermia esetén nem haladta meg a 15%-ot, ill. szignifikánsan rosszabb volt, mint egy hasonló tárgyú SMAC metaanalízis kontrollcsoportjában [256] , és a túlélés nem változott szignifikánsan [257] [258] . Számos tanulmány használt nem megfelelő kontrollokat [136] [203] [259] , és így például a méhnyakrák 5 éves túlélési arányát van der Zee és munkatársai kontrollcsoportjában. [136] csaknem fele (23% versus 40-45%), mint a standard sugárterápiát alkalmazó vizsgálatokban; azonban az 5 éves túlélési arány a hipertermiás csoportban 41% volt, és alacsonyabb volt, mint a megfelelő dózisú sugárterápiás vizsgálatokban (45-48%) [260] [261] . A hipertermia alkalmazása méhnyakrákban a megfelelő sugárkezelés hátterében [130] nem mutatott szignifikáns különbséget a helyi kontrollban, de az 5 éves túlélés rosszabb volt a hipertermiás csoportban, és szignifikánsan rosszabb a IIb csoportban. Hibák voltak még a randomizálásban [202] [203] [207] , a hiányos jelentésekben [136] [202] [207] [259] és a nem megfelelő elemzésben [136] [169] [202] [207] [243]. [259 ]. ] .
Általában a meglévő adatok azt sugallják, hogy a hipertermia klinikailag nem hatékony.
(a [43] alapján , módosításokkal és kiegészítésekkel)
Típusú | A szerzők | Év | Lokalizáció | Szponzorok | Összefoglalás [p. tizennégy] | Értékelés [p. tizenöt] |
---|---|---|---|---|---|---|
Felületi, külső | Kapp és mtsai. [254] | 1990 | Fej és nyak, mellkasfal, bőr, melanoma | Független | negatív | negatív |
Felületi, külső | Perez et al. [208] | 1991 | Fej és nyak, mellkasfal, bőr, melanoma | Független | negatív | negatív |
Felületi, külső | Emami et al. [239] | 1992 | Fej és nyak, mellkasfal, bőr, melanoma | Független | negatív | negatív |
Felületi, külső | Engin et al. [209] | 1993 | Fej és nyak, mellkasfal, bőr, melanoma | Független | negatív | negatív |
Felületi, külső | Vernon et al. [207] | 1996 | Fej és nyak, mellkasfal, bőr, melanoma | Hipertermiás | pozitív | negatív |
Felületi, külső | Overgaard et al. [259] | 1996 | Melanóma | Hipertermiás | pozitív | negatív |
Felületi, külső | Jones et al. [202] | 2005 | Fej és nyak, mellkasfal, bőr, melanoma | Hipertermiás | pozitív | negatív |
mély, külső | Trotter et al. [135] | 1996 | Végbélrák | Független | negatív | negatív |
Mély, közbeiktatott. | Emami et al. [262] | 1996 | Fej és nyak, kismedence | Független | negatív | negatív |
Mély, közbeiktatott. | Sneed et al. [263] | 1998 | Glioblastoma multiforme | Független | pozitív | Kétséges |
mély, külső | van der Zee et al. [136] | 2000 | Végbél | Hipertermiás | negatív | negatív |
mély, külső | van der Zee et al. [136] | 2000 | Hólyag | Hipertermiás | Kétséges | negatív |
mély, külső | van der Zee et al. [136] | 2000 | Méhnyak | Hipertermiás | pozitív | Kétséges/klinikailag jelentéktelen |
mély, külső | Harima és mtsai. [203] | 2001 | Méhnyak | Hipertermiás | pozitív | Kétséges/klinikailag jelentéktelen |
mély, külső | Vasanthan et al. [130] | 2005 | Méhnyak | Független | negatív | negatív |
mély, külső | Mitsumori et al. [131] | 2007 | NCSLC | Független | negatív | negatív |
mély, külső | Issels et al. [169] | 2010 | lágyrész szarkómák | Hipertermiás | pozitív | negatív |
mély, külső | Shen és mtsai. [183] | 2011 | NSCLC | Hipertermiás | Kétséges | negatív |
Mély, közbeiktatott. | Zolciak-Siwinska et al. [255] | 2013 | Méhnyak | Független | negatív | negatív |
mély, külső | Harima és mtsai. [205] | 2016 | Méhnyak | Hipertermiás | negatív | negatív |
mély, külső | Flameling et al. [264] | 2015 | Méhnyak | Hipertermiás | negatív | negatív |
Tábornok | Bakhshandeh et al. [173] | 2004 | Pleurális mesothelioma | Hipertermiás | negatív | negatív |
TELJES | NEG-DOUBLE-POS | 12-2-7 | 18-3-0 |
( [43] alapján , módosításokkal)
Szerző | Év | Lokalizáció | Nem megfelelő. ellenőrzés | Randomizálási hibák. | Beteg kiválasztása | hiányos adatok | Helytelen tervezés | Systemat. torzítás | Nem megfelelő. elemzés |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Vernon et al. [207] | 1996 | felszínes | X [o. 16] | ? [P. 17] | ? [P. 17] | X [o. tizennyolc] | X [o. 19] | — | X [o. húsz] |
Overgaard et al. [259] | 1996 | felszínes | X [o. 21] | — | ? [P. 22] | X [o. 23] | X [o. 24] | — | X [o. 25] |
Sneed et al. [243] | 1998 | Mély | X [o. 26] | — | — | — | — | — | X [o. 27] |
Jones et al. [202] | 2005 | felszínes | X [o. 28] | X [o. 29] | X [o. harminc] | X [o. 31] | — | — | X [o. 32] |
van der Zee et al. [136] | 2000 | Mély | X [o. 33] | — | — | X [o. 34] | X [o. 35] | — | X [o. 36] |
Harima és mtsai. [203] | 2001 | Mély | X [o. 37] | — | X [o. 38] | — | X [o. 39] | — | X [o. 40] |
Issels et al. [169] | 2010 | Mély | X [o. 41] | — | — | — | — | X [o. 42] | X [o. 43] |
A hipertermiáról szóló független értékelések negatívak.
A mikrohullámú hipertermia alapvető szisztematikus áttekintése [193] , amelyet az ausztrál kormány megbízott az Országos Egészségügyi és Orvosi Kutatási Tanácstól, arra a következtetésre jutott, hogy nincs bizonyíték a hipertermia hatékonyságára; ráadásul a termosugárterápia hatékonysága alacsonyabb volt, mint a standard sugárterápiaé. A felülvizsgálat alapján javasolták a hipertermia-kezelés társadalombiztosítási pénztári térítésének leállítását, a hipertermiás rendszerek nyilvántartásának visszavonását és a hipertermiás vizsgálatok leállítását a hiábavalóság miatt. A német Szövetségi Vegyes Bizottság (G-BA) 2005-ös, még alapvetőbb (872 oldalas) szisztematikus áttekintése alapján [194] a hipertermiát kizárták a hasznos módszerek közül Németországbanː
„A „hipertermia” módszerrel kapcsolatban (beleértve, de nem kizárólagosan az általános hipertermiát, a helyi hipertermiát, a hipertermiát, mint adjuváns terápiát a sugár- vagy kemoterápia mellett vagy azzal kombinálva)” ez az áttekintés nem erősítette meg, hogy a hatásosság, az orvosi szükségesség, és ezeknek a terápiás eljárásoknak az ár-érték aránya - az egészségbiztosítók által már kifizetett módszerekhez képest - a tudományos ismeretek jelenlegi szintjének megfelelően magától értetődőnek tekinthető.
Két független szisztematikus áttekintés az Orvostechnológiai Értékelő Intézetről. Ludwig Boltzmann (Bécs, Ausztria) szintén nem mutatta ki a hipertermia hatékonyságát. [195] [196] A hipertermia randomizált vizsgálatainak nullhipotézis -kritikája [43] [44] a zavaró tényezők gondos elemzésével szintén negatív következtetésre jutott.
Az összes publikált pozitív értékelés, szisztematikus áttekintés és metaanalízis az elektromágneses hipertermiáról [45] [48] [146] [241] [265] [266] [267] [268] [269] [270] [271] [272] [273] , beleértve a Cochrane-ét [274] [275] , a hipertermiás közösség végzi, és a negatív adatok figyelmen kívül hagyásán alapulnak és/vagy kritikusan torzulnak , miközben az ilyen felülvizsgálatok száma jelentősen meghaladja a pozitívak számát tanulmányok.
Így a Cochrane szisztematikus áttekintése a végbélrák termoradioterápiájának RCT-jeiről [274] indokolatlanul négy pozitív, nem randomizált vizsgálatot tartalmazott [276] [277] [278] [279] ; a két fennmaradó, megfelelő randomizálással végzett vizsgálat [135] [136] negatív, de a szerzők még nem megfelelő tanulmányok bevonásával sem tudtak pozitív következtetést levonni a termoradioterápia hatékonyságáról. (Megjegyzés (2017. 01. 23.)ː A felülvizsgálat visszavonva, jelenleg csak a jegyzőkönyv került közzétételre. Archív példány 2017. február 2-án a Wayback Machine -nél ) .
A pozitív RCT-k szerzői a nyaki hipertermiával kapcsolatos RCT-k Cochrane szisztematikus áttekintését [275] végezték el a "standard sugárterápia" hamis értelmezése alapján (mely szerint a SOD 60 Gy megfelelő, míg a 70 Gy-nél kisebb dózisok elégtelensége általában véve felismerték), mivel ezekben az RCT-kben a sugárterápia elégtelenségét többször is megjegyezték és kritizálták. [280] [281] Ugyanakkor nem lehetett egyértelműen pozitív következtetést levonni. A megfelelő sugárterápia ellen végzett holland III. fázisú RCT [204] negatív eredményeinek 2016-os közzététele, valamint a Harima csoport [205] ismételt RCT kudarca teljesen megdönti a méhnyakrák korábbi pozitív eredményeit.
Három szisztematikus áttekintést metaanalízissel Datta NR [270] [271] [272] a szisztematikus áttekintés és a metaanalízis elveinek közvetlen megsértésével, az RCT meta-szintézisének, az RCT-k eredményeinek metaanalízise helyett. A minták elemzése az RCT-k elemzése nélkül történik, beleértve a torzítások elemzését és az eredmények heterogenitásának értékelését. Következésképpen a vélemények pozitívak (a legtöbb esetben megkérdőjelezhetőek), nagyrészt a túlnyomórészt pozitív eredmények közzétételéhez kapcsolódó elfogultság figyelmen kívül hagyásának eredményeként (a közzétételi torzítás archiválva : 2020. március 1., a Wayback Machine ). Különösen a méhnyakrákban előforduló SD tekintetében kimutatták, hogy a szerzők 6 megbízhatatlan pozitív bizonyítékot választottak ki a 11 rendelkezésre álló közül, és figyelmen kívül hagytak 5 megbízható negatív bizonyítékot. [282]
Független források rámutatnak a hipertermia közösség elszigeteltségére, önreferens jellegére, valamint a véleményvezérek erős kereskedelmi érdeklődésére. [198]
1979-ben a tudományos hipertermia egyik "atyja", W. Dewey közzétett egy rövid cikket, amelyben ajánlásokat adott a hipertermia területén végzett molekuláris, sejtes és kísérleti kutatásokhoz [283] . A cikk a hipertermia problémáinak érett megértését tükrözi, és azt a tényt, hogy Dewey az akkoriban rendelkezésre álló összes adatot csak előzetesnek tekintette. A hipertermia előrehaladása az ő szemszögéből nézve lehetetlen volt a hipertermia molekuláris és sejtes hatásainak pontos megértése, valamint a termikus és nem termikus hatások szétválasztása nélkül. Meg kellett érteni, hogy a hipertermiának általában van-e klinikailag szignifikáns hatása, és ha igen, hogyan kapcsolódik magához a hipertermiához a sugárzás, rádiófrekvenciás, mikrohullámú és kemoterápiás expozíció hátterében.
Sajnos Dewey ajánlásai nem teljesültek. A hipertermia alapvető problémáinak megoldása és alapvető kérdések megválaszolása nélkül került át a klinikai kutatásba – ráadásul figyelmen kívül hagyva a negatív kísérleti adatokat [114] [234] [235] [236] és a klinikai kudarc már jól meghatározott jeleit [41] [42] . A randomizált vizsgálatok kudarca a 90-es és 2000-es években. ilyen körülmények között természetes volt [47] .
A hipertermiás vizsgálatok kilátásai azután, hogy az ismételt RCT - k204 205 kudarcot vallottak a korábbi RCT-k 136 203 vitatott érvényességének megerősítésére , nem biztatóak. Az RCT HEAT -tel kapcsolatos elvárások archiválva : 2017. április 19. a Wayback Machine -en alaptalanok, mivel a vizsgálatot alapvetően rosszul tervezték ː A gemcitabin, a ciszplatin és a hipertermia kombinációját csak gemcitabinnal szemben vizsgálják lokálisan előrehaladott hasnyálmirigyrákban, a gemcitabin kombinációjának lényegesen nagyobb hatékonyságával. ciszplatinnal önmagában gemcitabin ellen ebben az állapotban már régóta alátámasztják első szintű bizonyítékok [284] . Így az RCT várható pozitív eredménye nem enged következtetéseket levonni a hipertermia hatékonyságáról.
A hipertermia klinikai kudarcának okai általában az elégtelen finanszírozás, a hagyományos terápiák versenye, az orvosi közösségben a hipertermia lehetőségeivel kapcsolatos tudatosság hiánya, valamint technikai problémák, különösen a fókuszálás és a hőszabályozás problémája [ 241] . 242] , ami arra utal, hogy maga a hipertermia minden bizonnyal hatékony. A kritika rámutat ezen érvek következetlenségére.
A 2000-es évek finanszírozási hiánya különösen a 90-es évek hipertermia-kutatásának kudarcával függ össze, míg a 80-90-es évek csúcsfejlődése idején. A hipertermia kutatásának finanszírozása túlzott volt, ezt bizonyítja, hogy egyszerre 10 fázis II/III RCT indult, több mint 30 prototípus hipertermiás készülék volt, az Egyesült Államok Nemzeti Rákkutató Intézetének tesztelési programja ezekre, és 50 hipertermiáról szóló monográfia megjelent. . Jelenleg aligha lehet finanszírozás hiányáról beszélni, tekintettel a nagy RCT-kre, mint például a lágyrész-szarkómák RCT-je [169] (341 beteg) vagy a jelenlegi RCT HEAT Archivált 2017. április 19-én a Wayback Machine -n (366) . betegek, 25 központ).
A helyzet az orvostársadalom tudatosságával is megfordulni látszik, hiszen a 80-as évek végén. A hipertermia előzetesen külön szakaszként szerepelt Perez és munkatársai által a legnépszerűbb sugárterápiás útmutatóban. [285] (6 kiadás), amely a legtöbb későbbi kézikönyv alapja lett, beleértve az oroszokat is. Így a modern klinikusok egyre jobban megértik a hipertermiát az 1980-as évek előzetes, nem randomizált tanulmányaiból származó kedvező adatok alapján, amelyek megbízhatóságát régóta megkérdőjelezték [222] , és amelyeket valójában az RCT-k sikertelensége cáfolt meg. az 1990-es évek. A fókuszálás és a hőmérő nem oldja meg a hipertermia problémáit .
Fel kell hívni a figyelmet arra, hogy a tanulmányok és publikációk számát tekintve a hipertermia lényegesen meghaladja bármely népszerű kemoterápiás gyógyszert, ami ennek ellenére nem vezetett előrelépéshez a klinikai használatban [46] . A klinikai vizsgálatok túlzott költségeiről szóló retorika, amelyet a klinikai alkalmazás terén elért haladás hiányának igazolására használnak [188] [189] , azt sugallja, hogy nincs lehetőség hipertermiára.
A hipertermia sikertelenségének fő oka a módszer hatékonyságának és biztonságosságának hiánya . Az uralkodó vélemény az, hogy a hipertermia bevezetésének sikertelensége a benne rejlő korlátokat tükrözi .
A termikus onkológiai hipertermia a termikus dogmák alapján negatív eredménnyel fejezte be fejlődési ciklusát . Valószínűtlennek tűnik a termoterápia további előrelépése a hipertermia (41-45°C) területén, amely kizárólag a fűtés gondolatán alapul . A hipertermia azonban megtartja a nem hőfüggő technológiákhoz kapcsolódó fejlesztési potenciált . Mivel ma már bebizonyosodott, hogy a nagyfrekvenciás elektromágneses tereknek (HFEMF) saját daganatkárosító hatása van, amely nem függ a hőmérséklettől, de a HFEMF szövetekre gyakorolt hatása mindig melegítéssel jár, ez a hipertermia hőmérsékleti tartománya. amely nem károsítja az egészséges szöveteket az alkalmazásra optimális.olyan technológiák. A megfelelő technológiák már a piacon vannak, és gyorsan fejlődnek.
Egy másik lehetséges fejlődési irány a célzott ferromágneses készítmények létrehozása [286] [287] , amelyek szelektíven felhalmozódnak a rosszindulatú sejtekben, és szelektíven túlhevíthetik azokat magas hőmérsékletre (43 °C vagy több), ha külső mágneses térnek vannak kitéve. Ez az érdekes irány nem hagyta el a preklinikai fázist, és sok megoldhatatlan problémával, elsősorban toxicitással és szelektivitással jár. Ezen túlmenően, ha sikeresek, ezek a technológiák a magas hőmérsékletű termoterápia vagy a termikus abláció tartományában működnek , vagyis nem lesznek hipertermikusak.
Bizonyos kilátások társulnak az egyidejű hipertermia és sugárterápia rendszerek kifejlesztéséhez [288] . A hipertermiát protonsugárterápiával (HYPROSAR) kombinálva próbálják alkalmazni [289] .
Több mint 50 éves intenzív fejlesztés után, a közel 10 000 publikáció, több mint 50 monográfia és útmutató, valamint több mint 700 klinikai tanulmány jelenléte ellenére a klasszikus (hőmérsékletű) onkológiai hipertermia továbbra is egy kísérleti tudományág, amelynek klinikai kilátásai tisztázatlanok.
Általánosságban elmondható, hogy mivel a hipertermia általában nem javítja a hatékony protokollokkal végzett standard kezeléssel elért eredményeket, hanem jelentősen növeli a toxicitást, kétséges a hasznossága, mivel azonos vagy jobb hatás érhető el alacsonyabb toxicitású standard kezeléssel. kevesebb munkaerőköltség.
Ennek ellenére az onkológiai hipertermia 50 éves története óriási szerepet játszott a termoterápia tudományos alapjainak kialakításában: valójában a hőterápia minden modern típusa a hipertermia vagy a hipertermia kutatásából fejlődött ki.
Az onkológiai hipertermia kialakulásának kilátásai a célzott ferromágneses készítmények létrehozásához és a nem termikusan függő hipertermia technológiák kifejlesztéséhez kapcsolódnak .
A hipertermiára vonatkozó következtetés nem vonatkozik a von Ardennes-rák (sCMT) szisztémás többlépcsős terápiájára , mivel az sCMT két különböző terápiás tényező – a hiperglikémia és a hipertermia – kombinációja, ahol a hiperglikémia a vezető, erősebb faktor, és a hipertermia. csak a hatás fokozása [80] . Különösen maga a hiperglikémia képes teljesen blokkolni a véráramlást a daganatban [290] , míg a hipertermia nem képes blokkolni a véráramlást ≤43,5 °C hőmérsékleten [1] . A hipertermia alkalmazása a hiperglikémia hátterében a tumor hőmérsékletének jelentős emelkedését és a pH jelentős csökkenését okozza , míg hiperglikémia nélkül a daganat elsavasodása a hipertermia során jelentéktelen [291] .
Annak ellenére, hogy a regionális hipertermiás kemoperfúzió gyakorlata az 1960-as évek elejére nyúlik vissza. [292] , a mai napig nem lehet megalapozott következtetéseket levonni a technológia hatékonyságáról és biztonságosságáról, még a legszélesebb körben alkalmazott intraperitoneális hipertermiás kemoperfúzió (HIPEC) kapcsán sem [293] . ̺Bár a HIPEC egyértelműen vezető szerepet tölt be a hipertermiás vizsgálatokban ( ClinicalTrials.gov archiválva 2021. április 24-én a Wayback Machine -n 2015. 10. 05-én , 54 beavatkozási kísérletet regisztráltak, köztük 14 fázis 3 RCT-t), csak egy tanulmányt szenteltek az összehasonlításnak. normoterm és hiperterm kemoperfúzió [294] , és a munkahipotézis az, hogy a normoterm kemoperfúzió sem kevésbé hatékony. Azt is meg kell jegyezni, hogy a HIPEC-et általában citoreduktív műtéttel kombinálva alkalmazzák, vagyis csak a kombinált kezelés része, és ennek a kombinációnak a hatékonysága sem tekinthető bizonyítottnak [295] (főleg, hogy komoly kétségek merülnek fel a CRC/HIPEC betegek kiválasztásával). Az izolált végtagi perfúzióhoz való hipertermiát, amelyet történelmileg először alkalmaztak [292] , hatástalannak találták [296] [297] . Hasonló tendencia figyelhető meg az izolált májperfúzió esetében, amely csak „néha mérsékelt hipertermiával jár” [298] . A mitomicin-C-vel végzett hiperterm húgyhólyag kemoperfúzió szisztematikus áttekintése [299] szignifikáns hatást mutat, de főként a 0/1. fázisú vizsgálatokon alapul, egyetlen, nem regisztrált RCT-vel és kritikus iparági befolyással (a vizsgálatok nagy része, beleértve az RCT-ket is). , egy csoport végzi el egyetlen gyártó rendszeréhez). Figyelemre méltó a nagyszámú publikáció és a bejegyzett tanulmányok kis száma közötti eltérésː a ClinicalTrials.gov oldalon regisztrált 6 tanulmány közül, .-nél, 05.10MachineWayback2021. április 24-től aarchiválva [301] , a második a biztonság [ 301]. 302] ); a maradék háromból egyet megszüntettek [303] , egyet visszavontak [304] és egyet nem tartanak fenn [305] . Amint azt a hipertermia tapasztalata mutatja, ezek az adatok nem elegendőek az ésszerű következtetéshez.
A modulált elektrohipertermia (oncothermia) egy új generációs hipertermiás technológia, amely elsősorban az elektromágneses terek nem termikus hatásaira épül, és lehetővé teszi a klasszikus termikus hipertermia korlátainak leküzdését. Az I/II. fázisú vizsgálatok előzetes adatai kedvezőek. Két randomizált vizsgálat, 306 köztük egy fázis III RCT, 307 megerősítette az onkotermia hatásosságát308 .