Mildronát

Mildronát (dihidrát formájában)
Tábornok
Szisztematikus név	2-(2-karboxilát-etil)-1,1,1-trimetil-hidrazinium
Rövidítések	MET 88
Hagyományos nevek	Meldonium
Chem. képlet	C6H14N2O2
Fizikai tulajdonságok
Állapot	színtelen kristályok
Moláris tömeg	182,22 g/ mol
Termikus tulajdonságok
T. olvad.	254-256 ℃
Kémiai tulajdonságok
Vízben való oldhatóság	> 40 mg/ml
Osztályozás
CAS szám	76144-81-5
PubChem	123868
ChemSpider	110405
EINECS szám	682-135-0
CHEBI	131843
gyógyszerbank	DB13723
MOSOLYOK
C[N+](C)(C)NCCC(=O)[O-]
InChI
InChI=1S/C6H14N2O2/c1-8(2,3)7-5-4-6(9)10/h7H,4-5H2,1-3H3
Biztonság
H-kifejezések	H315 , H319 , H335
P-kifejezések	P261 , P305+P351+P338
jelző szó	Gondosan
GHS piktogramok
Az adatok standard feltételeken alapulnak (25 ℃, 100 kPa), hacsak nincs másképp jelezve.

A mildronát ( mildronát ), a meldonium ( latinul  meldonium ) hatóanyaga egy anyagcsere - szer. A gyártó szerint normalizálja a hipoxián vagy ischaemián átesett sejtek energiaanyagcseréjét , támogatja a szív és más szervek energiaanyagcseréjét.

A mildronát hatékonyságára nincs tudományos bizonyíték . Ez a gyógyszer nem szerepel semmilyen betegség kezelésére vonatkozó, nemzetközileg elismert ajánlásban [1] (nem szerepel a szabványokban és a klinikai irányelvekben [2] ).

2016. január 1-je óta a meldonium felkerült a WADA sportban tiltott szerek listájára.

2012 és 2021 között a mildronát szerepelt a létfontosságú és alapvető gyógyszerek listáján (2021-ben kizárták) [3] [2] .

A gyógyszert csak Oroszországban és több szomszédos posztszovjet országban forgalmazzák, az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) nem hagyta jóvá az Egyesült Államokban [4] .
A meldonium vény nélkül is megvásárolható az interneten [5] [6] .

Leírás

A meldoniumot a Szovjetunióban fejlesztették ki az 1970-es években, széles körben csak Oroszországban és több szomszédos posztszovjet országban terjesztik, az USA -ban és más nyugati országokban nem engedélyezett (nem tanúsított, nem engedélyezett). A "Mildronate" márkanév alatt a lett Grindeks cég gyártja [4] .

Történelem

A meldoniumot az 1970-es évek közepén szintetizálták a Lett SSR Tudományos Akadémia Szerves Szintézis Intézetében Rigában . A vegyületet eredetileg növények, állatok és baromfi növekedésserkentőjeként szabadalmazták, és azt állították, hogy köztitermék a poliamid gyanták szintézisében [7] . A feltaláló , Ivars Kalvins professzor szerint a meldonium szintetizálásának ötlete a heptil rakéta-üzemanyag hasznosításának szükségessége miatt merült fel [8] . A benne lévő hatóanyag koncentrációja 2 év alatt 1%-kal csökken , így idővel lehetetlenné válik a rendeltetésszerű felhasználása. Később, amikor kiderült, hogy a mildronát kardioprotektorként nyilvánul meg állatokban, felmerült az ötlet, hogy a klinikai gyógyászatban alkalmazzák [9] .

1976-ban a gyógyszer megkapta a Szovjetunió szerzői oklevelét [10] , majd 1984-ben az USA-ban szabadalmaztatták [7] . 1984-ben a mildronátot a Szovjetunióban bejegyezték a szívizom erősítésére szolgáló gyógyszerként [11] . Már ezt megelőzően a katonaság érdeklődött a mildronát iránt, és az Afgán Veteránok Orosz Szövetségének vezetője, Franz Klincevics szerint az afgán háború idején a szovjet különleges alakulatok egyes katonái veszélyes küldetések előtt néha meldoniumot vettek be [9] .

1992-ben a Szovjetunió összeomlása és a szabadalmi rendszerek változása miatt a mildronátot Lettországban újra bejegyezték [9] .

1984- ben a Szovjetunióban klinikai vizsgálatokat végeztek az akkori normák szerint [11] [9] . Abban az időben a bizonyítékokon alapuló orvoslás klinikai vizsgálatainak kultúrája még nem létezett. Miután Lettország csatlakozott az Európai Unióhoz , az európai szabványoknak megfelelően (a bizonyítékokon alapuló orvoslás elvei alapján) három fázisból álló teljes körű klinikai vizsgálatokat kellett lefolytatni. Az ilyen klinikai vizsgálatok 2006-ban kezdődtek Rigában, de ezek a vizsgálatok még nem fejeződtek be. A gyógyszer biztonságosságát, hatásosságát és dózisválasztását vizsgáló második fázisú klinikai vizsgálatot ügyfelük (gyógyszergyártó) félbeszakította – az ügyfél képviselői egyszerűen eltűntek, így a fel nem használt mildronát a rendelőben maradt, ami durva megsértésének minősül. klinikai vizsgálatok szabályai. Ennek eredményeként nem végeztek kísérleteket, és még mindig senki sem tud a mildronát biztonságosságáról, hatékonyságáról, illetve arról, hogy milyen adagokban kell alkalmazni [11] .

2012-ben a meldonium felkerült az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériumának létfontosságú és alapvető gyógyszereinek listájára [3] .

2021-ben az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériuma úgy döntött, hogy kizárja a meldoniumot a létfontosságú és esszenciális gyógyszerek listájáról [2] .

Fizikai és kémiai tulajdonságok

A vegyületet eredetileg ikerionként (dihidrátként) írták le, amelynek pozitív töltése van a hidrazíniumcsoporton és negatív töltése a karboxilátcsoporton. Ebben a formában etanolból kristályosodik, olvadáspontja 254-256 °C, vízben nagyon jól, metanolban és etanolban jól oldódik .

A hidrogénatommagok NMR-spektrumában ( 1H ) két jel figyelhető meg 3,11 ppm (rész per millió) (a CH 2 tripletthez tartozó) és 3,30 ppm (a CH 3 szinguletthez tartozó) kémiai eltolódásokkal (a forrás [7] az értékek az ideiglenes kémiai eltolódás elavult egységeiben vannak megadva : 6,89 ppm és 6,70 ppm).

A szabadalom szerint a meldonium ikerionos formájú szintetizálásának módszere az, hogy a megfelelő észtert erősen bázikus anioncserélő gyanta oszlopon (pl. Amberlite IRA-400) vezetik át. Az X - anion jellege nem befolyásolja a szintézis hatékonyságát, kiindulási vegyületként metil-, etil-, izopropil- és egyéb rövid szénláncú észtereket használnak. Amikor az anyag áthalad az oszlopon, az észtercsoport egyidejűleg hidrolizálódik , és az anion kicserélődik hidroxidionra . A szintézis oldószere lehet víz vagy poláros szerves oldószer, például alkohol [7] .

A meldonium alkotói azt állítják, hogy további kutatások kapcsolódnak a vegyület ikerionos formájának hiányosságaihoz. Erősen higroszkópos, 100%-os páratartalom mellett a meldonium saját tömegének 10%-át magába szívja és sziruppá alakul. Ezenkívül a vegyületnek gyors felezési ideje van a szervezetből (4-10 óra), ezért a terápia során napi 2-4 alkalommal kell alkalmazni. Ezenkívül az anyag hő hatására instabil. Még 40-45 °C-ra melegítve is kezdi elveszíteni a kristályvizet, további melegítés hatására színt és kellemetlen szagot kap [12] .

A gyógyszer szerzői megállapították, hogy a meldonium sóformáinak többsége farmakokinetikai tulajdonságait tekintve nem különbözik az ikerionos meldonium tulajdonságaitól (általában ez a szabály minden oldható ikerion-ion-só párra igaz). Kiderült azonban, hogy a meldonium esetében egyes többbázisú savak sói is oldódnak vízben, de sajátos farmakokinetikai és farmakodinámiás tulajdonságokat mutattak. Tehát a fumársav és a maleinsav savas sói , a dihidrogén-foszfát, az oxálsav savas sói, a nyálkasav mono- vagy diszubsztituált sói, a pamoinsav és az orotsav sói alkalmasabbnak bizonyultak. Ezenkívül e sók némelyikéről (például sav-fumarátról) azt találták, hogy nem higroszkópos és hőálló [12] .

Farmakológiai hatás

Az emberi szervezetben a karnitin γ-butirobetainból szintetizálódik . A meldonium a γ-butirobetain szerkezeti analógja, ezért gátolja a karnitin szintéziséért felelős γ-butirobetain hidroxiláz enzimet . A meldonium emellett csökkenti az exogén karnitin felszívódását a vékonybélben (ételből, italból stb.), a specifikus OCTN2 transzporter fehérjére (szerves karnitin kation transzporter 2) gyakorolt ​​kompetitív hatása miatt [13] [14] [15] . Ennek eredményeként csökken a karnitin koncentrációja a szervezetben, és lelassul a zsírsavak átviteli folyamata a szívsejtek mitokondriális membránjain keresztül (a karnitin ebben a folyamatban zsírsavhordozóként működik). Az ilyen lassulás nagyon fontos az oxigénhiány időszakában, mivel a szív normális zsírsavellátása és oxigénhiány esetén a zsírsavak hiányos oxidációja következik be. Ugyanakkor felhalmozódnak olyan köztes termékek, amelyek káros hatással vannak a szív szöveteire, például az acilkarnitin, amely blokkolja az ATP sejtszervecskékhez való eljutását [9] [16] .

A zsírsavak metabolizmusának lassulásával egyidejűleg megnő a szénhidrát -anyagcsere ( glikolízis ) sebessége, melyben citoprotektív hatás és hatékonyabb ATP képződés figyelhető meg, mivel a szénhidrátok oxidációja során ATP-molekulánként kevesebb oxigént fogyasztanak, mint a a zsírsavak oxidációja során. Ezenkívül a meldonium maga is elősegíti a glikolízis aktiválását azáltal, hogy fokozza a hexokináz expresszióját , amely katalizálja a glükóz glükóz-6-foszfáttá történő átalakulását [17] .

A meldonium cukorbetegséggel kapcsolatos folyamatokra gyakorolt ​​hatását vizsgálják . A meldoniumról különböző egérmodellekben kimutatták, hogy csökkenti a vércukorszintet az inzulinszint növelése nélkül . A gyógyszer emellett megakadályozta az endothel diszfunkció kialakulását és a fájdalomérzékenység elvesztését cukorbetegségben. Egy másik vizsgálatban a meldonium növelte a glükóztoleranciát és lelassította a vércukorszint emelkedését 1-es típusú cukorbeteg egerekben. Azt találták, hogy a meldonium és a metformin kombinációja szinergikus hatást fejt ki a glükóz és az inzulin koncentrációjának csökkentésében, valamint segít megelőzni a súlygyarapodást és csökkenti a tejsav koncentrációját , csökkentve az acidózis kockázatát a metformin szedése során. Úgy gondolják, hogy a meldoniumnak a cukorbetegséggel kapcsolatos folyamatokra gyakorolt ​​hatása az inzulintolerancia és a cukorbetegség kialakulásában szerepet játszó acilkarnitinek koncentrációjának csökkenésén alapul [18] .

A meldonium szervezetben történő alkalmazásakor a karnitin szintézisének lelassulásával együtt nő az értágító tulajdonságokkal rendelkező γ-butirobetain tartalma . Akut szívinfarktus esetén a gyógyszer alkalmazása lelassítja a nekrotikus zóna kialakulását, lerövidíti a rehabilitációs időszakot, javítja a vérkeringést az ischaemia fókuszában, és hozzájárul a vér újraelosztásához az ischaemiás terület javára. Szívelégtelenség esetén növeli a szívizom összehúzódását, növeli a terheléstűrést és csökkenti az anginás rohamok gyakoriságát [16] . A Mildronát hatékonyan kezeli a szívkoszorúér-betegséget és annak következményeit. A mildronát farmakológiai aktivitásának kiterjedt értékelése kimutatta, hogy jótékony hatással van az agyi keringésre és a központi idegrendszer (CNS) funkcióira. [19]

A meldonium növeli a hatékonyságot, csökkenti a mentális és fizikai túlterhelés tüneteit, javítja az állóképességet, megszünteti az elvonási szindrómát krónikus alkoholizmusban [16] .

A gyógyszer felszívódik a gyomor-bél traktusból. Biológiai hasznosulása körülbelül 78%, a maximális koncentráció 1-2 óra elteltével érhető el. A szervezetben két fő metabolittá alakul, amelyek a vesén keresztül ürülnek ki 3-6 óra felezési idővel [16] .

Mellékhatások: dyspepsia , izgatottság, tachycardia , artériás hipotenzió , pruritus [20] .

Fokozza a szívkoszorúér-tágító és egyes vérnyomáscsökkentő gyógyszerek, szívglikozidok hatását. Kombinálható antianginás gyógyszerekkel, véralvadásgátlókkal , vérlemezke-ellenes szerekkel, antiaritmiás szerekkel, diuretikumokkal , hörgőtágítókkal. Mérsékelt tachycardia és artériás hipotenzió lehetséges kialakulására tekintettel óvatosan kell eljárni nitroglicerinnel , nifedipinnel , alfa-blokkolóval, vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel és perifériás értágítókkal [16] .

Orvosi alkalmazások

Orális vagy intravénás beadásra: koszorúér-betegség ( angina pectoris , miokardiális infarktus ), krónikus szívelégtelenség, diszhormonális kardiomiopátia komplex terápiájának részeként; az agyi keringés akut és krónikus rendellenességeinek ( stroke és cerebrovaszkuláris elégtelenség) komplex terápiájának részeként ; csökkent teljesítmény, fizikai túlterhelés, posztoperatív időszak a rehabilitáció felgyorsítása érdekében; elvonási szindróma krónikus alkoholizmusban (specifikus alkoholizmus-terápiával kombinálva).

Parabulbar adagolás esetén: akut keringési rendellenességek a retinában , hemophthalmos és retina vérzések különböző etiológiájúak, a központi retina véna és ágainak trombózisa , különböző etiológiájú retinopátia (beleértve a diabéteszes és hipertóniás) - csak parabulbar alkalmazás esetén [20] .

Gyermekeknél és 18 év alatti serdülőknél a hatásosságot és a biztonságosságot nem igazolták.

Az akut szívinfarktus és az instabil angina kardiológiai osztályokon történő kezelésében szerzett sokéves tapasztalat azt mutatja, hogy a trimetil-hidrazinium-propionát-dihidrát nem az akut koszorúér-szindróma első vonalbeli gyógyszere, és alkalmazása nem sürgős.

Ellenjavallt megnövekedett koponyaűri nyomás esetén, beleértve a vénás kiáramlás megsértését, intracranialis daganatokat, terhesség alatt, szoptatás alatt (szoptatás), fokozott érzékenység esetén a gyógyszerrel szemben.

Hatékonyság

A mildronát feltalálója anélkül, hogy bizonyítékot szolgáltatott volna, azt állítja, hogy gyógyszere életek ezreit mentette meg [1] . Ezenkívül a mildronát feltalálója megerősíti, hogy a gyógyszer hatékonyságát a szervezet teljesítményének növelésére szolgáló eszközként tudományosan nem igazolták [21] .

A gyógyszer hatékonyságát megbízható klinikai vizsgálatok nem igazolják [4] .

Az a tény, hogy egy gyógyszer szerepel az alapvető és alapvető gyógyszerek listáján, nem jelenti azt, hogy hatékony – ezen a listán sok olyan gyógyszer található, amelyek hatékonysága megkérdőjelezhető [4] .

A mildronát nem szerepel semmilyen betegség kezelésére vonatkozó, nemzetközileg elismert ajánlásban.

Fázisú klinikai vizsgálatot, amely a gyógyszer biztonságosságát, hatásosságát és dózisválasztását vizsgálta, 2006-ban indították el Rigában, de ez nem fejeződött be, az ügyfél felhagyott a kutatókkal. A mildronáttal egyéb vizsgálatokat nem végeztek. Ennek eredményeként még mindig nincs tudományosan megerősített információ sem a mildronát biztonságosságáról, sem hatékonyságáról [11] .

Az egyetlen cikk a meldonium vizsgálatáról 2010-ben jelent meg a Litván Kardiológiai Társaság "Seminars in Cardiovascular Medicine" című folyóiratában, amely nem szerepel a lektorált tudományos folyóiratok nemzetközi bázisában, és gyakorlatilag ismeretlen a tudományos közösség számára. . A gyógyszer hatékonyságára vonatkozó állítások egy újságkiadványon alapulnak (Lásd Tatarenko, 2010 ) [1] . A 2010-es publikációból hiányoznak a vizsgálat minőségének megítélése szempontjából fontos információk, különösen a publikáció készítői nem jelezték, hogy nem minden résztvevő érte el a vizsgálat végét, és nem indokolták meg az alanyok eredetiből való kizárását. csoportok. Ezek a kihagyások és az adatok kifejezett manipulálása alapot ad annak állítására, hogy nincs tudományos bizonyíték a mildronát hatékonyságára vonatkozóan [1] .

Doppingbotrány

A meldonium 2015. szeptember 16-án került fel a Nemzetközi Doppingellenes Ügynökség (WADA) listájára, 2016. január 1-jei hatállyal [22] (1 mikrogrammnál kisebb koncentráció esetén - 2016. március 1-től [23] ). Korábban a WADA megfigyelőlistáján szerepelt [24] [25] . A meldonium felezési ideje a szervezetből (a gyártó szerint) 4-6 óra [26] , azonban nagy dózisok mellett (az Orosz Orvosi és Biológiai Ügynökség szerint) a teljes elimináció akár hat hónapig is eltarthat [27] ] .

A WADA az inzulinhoz hasonló metabolikus modulátornak tartja a gyógyszert . Német kutatók 2015. decemberi publikációja szerint a Drug Testing and Analysis folyóiratban számos tanulmány kimutatta, hogy a meldonium az edzési időszak alatt fogyasztva javítja a sportolók teljesítményét, állóképességét, javítja a teljesítmény utáni regenerálódást, véd a stressztől és aktiválja a a központi idegrendszer funkciói. Német tudósok arra a következtetésre jutottak, hogy a meldonium szervezetre gyakorolt ​​hatása összemérhető a trimetazidin nevű gyógyszer hatásával , amely 2014 eleje óta szerepel a WADA tiltólistáján „szívanyagcsere-modulátor” tulajdonságai miatt [28] ] . Ennek eredményeként a meldonium felkerült a tiltott lista S4 osztályába (Hormonok és metabolikus modulátorok), és megtiltották a versenyen és a versenyen kívüli felhasználástól [29] .

Megjegyzendő, hogy a meldonium egy évig szerepelt a WADA nyilvános „figyelőlistáján”, és a Grindeks gyógyszergyártó cég kivételével egyetlen szervezettől sem érkezett kifogás az esetleges tiltólistára való felvétele ellen .

A gyógyszer feltalálója, a lett biokémikus , Ivars Kalvins ezzel kapcsolatban értetlenségét és egyet nem értését fejezte ki, abszurdnak nevezve a történteket [30] , és kijelentette, hogy álláspontja szerint helytelen a meldoniumot doppingnak tekinteni [31] . hülyeségnek nevezte a szer doppinglistára való felvételét, valószínűleg politikai vagy kereskedelmi indíttatású [32] . A meldonium fejlesztője szerint használatának betiltása elkerülhetetlenül a sportolók halálozásának növekedéséhez vezet [33] .

Vlagyimir Putyin orosz elnök sürgette, hogy ne keressenek összeesküvés-elméletet a WADA tevékenységében, és azt követelte, hogy a sportvezetők időben reagáljanak a tiltott szerek listájának változásaira [34] . 2016 októberében V. Putyin „sötét” történetnek nevezte a meldoniumbotrányt [35] .

Az a tény, hogy a meldonium felkerült a WADA doppingszerek listájára, nem jelenti a hatékonyságának megerősítését – egy anyag felkerüléséhez elegendő, ha elméleti lehetőség van stimuláló hatására, és a gyógyszer szedése a sportolás javítása érdekében. teljesítmény [4] [1] , a WADA szabályai [1] nem követelik meg a szer valós hatásának bizonyítékát annak tilalmára .

Az események krónikája

• 2016. március 8.: A korábbi világelső Maria Sharapova Los Angeles-i sajtótájékoztatóján jelentette be, hogy a meldonium felfedezése miatt megbukott egy drogteszten Ausztráliában. Beszámolt arról, hogy egészségügyi problémák miatt tíz évig használta a mildronátot (a háziorvosa írta fel neki), de elszalasztotta azt a pillanatot, amikor a meldoniumot betiltották [36] [37] [38] . Maria Sharapova két évre eltiltották A tilalom 2016. január 26-án kezdődött [39] . Ugyanezen a napon korábban egy orosz atléta, Jekaterina Bobrova (sporttánc a jégen) pozitív meldoniumtesztet jelentett be [40] .
• Meldonium használatáért ideiglenesen kizárták az etióp származású svéd középtávfutót, Abeba Aregawit [41] , a török ​​középtávfutót Gamze Bulut [42] , az etióp hosszútávfutót Indisho Negesse-t [43] [44] , az oroszt. Eduard Vorganov kerékpáros [45] , Olga Abramova és Artyom Tischenko ukrán biatlonosok [46] [47] .
• Március 8.: ismertté vált, hogy Szemjon Jelisztratov a meldonium pozitív tesztje miatt kihagyja a rövidpályás gyorskorcsolya világbajnokságot [48] . Meldoniumot találtak Pavel Kulizhnikov gyorskorcsolyázó [49] és Alekszandr Markin röplabdázó [50] mintájában is .
• Március 9.: Eduard Latypov biatlonost [51] ideiglenesen felfüggesztették a versenyeken való részvételből, Jekaterina Konstantinovánál (rövidpályás) meldoniumot találtak egy doppingteszten [52] .
• Március 10.: Craig Reedy, a WADA vezetője azt mondta, hogy ha Maria Sharapova túl enyhe ítéletet kap, szervezete a Sportdöntőbíróság elé kerül [53] .
• Március 11.: A WADA bejelentette, hogy 60 sportoló meldonium tesztje pozitív [54] .
• Március 11.: Az Állami Duma Sportbizottsága ülést tartott, hogy megvitassák a doppingról szóló törvényjavaslat elfogadását és a meldonium sportolók körében történő használatának helyzetét a használat tilalmának bevezetése után [55] .
• Március 12.: Arkagyij Dvorkovics orosz miniszterelnök- helyettes bejelentette, hogy a WADA-tól bekérik a meldonium vizsgálatának eredményeit [56] .
• Március 14.: Az Orosz Föderáció Sportminisztériuma bekérte a WADA-tól a meldonium tudományos vizsgálatának eredményeit [57] .
• Március 14.: Craig Reedy bejelentette, hogy a WADA nem törli a meldoniumot a tiltott listájáról [58] .
• Március 15.: Az Egyesült Nemzetek Szervezete felfüggesztette Maria Sharapova jószolgálati nagykövetét a vizsgálat idejére . [59]
• Március 17.: Eltiltották az úszót , Julija Jefimovát doppingvétség miatt [60] .
• Március 20.: Meldoniumot találtak azokban a doppingmintákban, amelyeket az orosz téli bajnokság részeként vettek Nadezhda Kotlyarova , Andrey Minzhulin, Gulshat Fazletdinova és Olga Vovk [61] [62] sportolóktól .
• Március 22.: Meldoniumot találtak több tucat orosz görög-római birkózó doppingmintájában, köztük Szergej Szemjonovban és Jevgenyij Szalejevben [63] [64] .
• Március 30.: Meldoniumot találtak Alekszej Bugaicsuk orosz válogatott vízilabdázójának doppingvizsgálatán [65] .
• Április 2.: A meldonium használatáért elítélt Pavel Kulikov csontkovács V. Mutko Orosz Föderáció sportminiszterének írt levelében azt írta, hogy a WADA csak a FÁK-országok sportolói körében való népszerűsége miatt tiltotta be ezt a szert [66] .
• Április 3.: Nyikolaj Kuksenkov , a művészi gimnasztika orosz bajnoka pozitív meldoniumtesztet kapott egy doppingteszten. Az orosz tornászcsapat vezetőedzője, Valentin Rodionenko szerint a meldoniumot 2015. augusztus 1-ig a Szövetségi Orvosi és Biológiai Ügynökségen keresztül szerezték be, és minden csapat sportolója hivatalosan is elvette [67] .
• Április 8.: Az Orosz Jégkorong Szövetség megerősítette azokat a sajtóértesüléseket , amelyek szerint az orosz junior jégkorong-válogatott összetételét a 2016-os világbajnokságon teljesen kicserélték, mivel a csapatjátékosok doppingmintáiban meldoniumot fedeztek fel [68] .
• Április 11.: Igor Mihalkin ökölvívó Európa-bajnok A doppingtesztje pozitív meldoniumot mutatott [69] .
• Április 13.: A WADA kijelentette, hogy egy sportoló 2016. március 1. előtt benyújtott doppingmintájában 1 mikrogrammos meldonium koncentráció elfogadható [70] .
• Május 13.: Alekszandr Povetkin orosz nehézsúlyú ökölvívót áprilisban tesztelték 72 nanogramm koncentrációjú meldonium nyomokban [71] . A Boksz Világtanács még nem döntött arról, hogy lemondja Povetkin és az amerikai Deontay Wilder küzdelmét. 2016. május 31-én tették közzé a Povetkintől május 17-én vett további ötödik minta eredményét, amely negatív eredményt mutatott [72] .
• Július 1.: A WADA elfogadhatónak tekinti a meldonium kimutatását a mintákban 2016. szeptember 30-ig, ha a meldonium koncentrációja a vérben kevesebb, mint 1 mikrogramm milliliterenként [73] .
• 2017 márciusában az FMBA felkérte a WADA-t, hogy távolítsa el a meldoniumot a tiltott szerek listájáról. „Jegyzőkönyvet írtunk alá a WADA-val a meldonium farmakokinetikai tulajdonságainak tanulmányozására. Ez év áprilisában összegzik a protokoll végrehajtásának eredményeit ”- mondta az FMBA vezetője, Vladimir Uyba egy sajtótájékoztatón [74] .
• 2018. február 18-án Alekszandr Kruselnickij curling bukott a phjongcshangi téli olimpián a doppingteszten ; mintájában meldoniumot találtak. A B minta vizsgálata után, amely megerősítette a meldonium nyomainak jelenlétét Krushelnickij testében, a Sportdöntőbíróság megfosztotta olimpiai bronzérmétől.

Jegyzetek

1. ↑ 1 2 3 4 5 6 Okhotin, 2016 .
2. ↑ 1 2 3 Az Egészségügyi Minisztérium úgy döntött, hogy kizárja a kapszulában lévő meldoniumot 1,4 milliárd rubel értékesítési volumenű VED-ből  : [ arch. 2021. február 8. ] // Vademecum. - 2021. - február 5.
3. ↑ 1 2 Az Orosz Föderáció kormányának 2011. december 7-i rendelete, N 2199-r // Rossiyskaya Gazeta . - 2011. - No. Szövetségi szám: 5660 (284) (december 16.).
4. ↑ 1 2 3 4 5 Miről híres a meldonium, kivéve a Sharapovával folytatott botrányt // BBC. - 2016. - március. - S. 08.
5. ↑ Meldonium  . _ Meldonium Store . Letöltve: 2017. október 25. Az eredetiből archiválva : 2017. október 26..
6. ↑ Meldonium-store.com .  Sport Nutrition bolt .
7. ↑ 1 2 3 4 Eremeev A. et al. 3-(2,2,2-trimetil-hidrazinium)-propionát, valamint előállítási és felhasználási módja. US 4481218 A  (angol nyelvű) szabadalom (1984.11.6.). Letöltve: 2016. március 9. Az eredetiből archiválva : 2016. április 4..
8. ↑ Daria Grigorova. A meldonium feltalálója két okot említett a WADA döntésére . Vesti.Ru (2016. március 8.). Hozzáférés dátuma: 2016. március 19. Az eredetiből archiválva : 2016. március 11. (határozatlan)
9. ↑ 1 2 3 4 5 Radio Liberty. Meldonius professzor (2016. március 13.). Letöltve: 2016. március 12. Az eredetiből archiválva : 2016. március 11.. (határozatlan)
10. ↑ Meldonium (mildronát) vagy üdv a WADA-tól! . www.buildbody.org.ua. Hozzáférés dátuma: 2017. január 18. Az eredetiből archiválva : 2017. január 18. (határozatlan)
11. ↑ 1 2 3 4 Sergienko I. V. Egy kardiológus tanácsa: "bábu" készítmények, fuflomicinek és javítók  : videó. — Tudomány a tudatlanság ellen. - 2020. - december 19. - 5:56-tól 7:57-ig. — [Interjú Anton Rodionov kardiológussal, Ph.D. édesem. Tudományok, Assoc. Sechenov Egyetem.]
12. ↑ 1 2 Kalvinsh I. et al. Meldonium-sók, előállításuk módja és gyógyászati ​​összetételük. WO 2005012233 A1  (angol nyelvű) szabadalom (2005.02.10 ). Letöltve: 2016. március 9. Az eredetiből archiválva : 2016. április 4..
13. ↑ Grigat S, Fork C, Bach M, Golz S, Geerts A, Schömig E, Gründemann D. Az SLC22A5 karnitin transzporter nem általános gyógyszerszállító, de hatékonyan transzlokálja a mildronátot Archivált 2017. március 19. a Wayback Machine -nál
14. ↑ Carnitine Metabolism and Human Nutrition Archivált : 2017. március 4., a Wayback Machine , 64. o .
15. ↑ J, Moritz KU, Meissner K, Rosskopf D, Eckel L, Bohm M, Jedlitschky G, Kroemer HK. Kardiovaszkuláris gyógyszerek felvétele az emberi szívbe: A karnitin transzporter OCTN2 (SLC22A5) expressziója, szabályozása és funkciója Archivált 2017. március 24-én a Wayback Machine -nél . Forgalom 2006;113:1114-1122.
16. ↑ 1 2 3 4 5 Meldonium (Meldonium): használati utasítás, alkalmazás és képlet . Hozzáférés dátuma: 2016. március 9. Az eredetiből archiválva : 2016. február 4. (határozatlan)
17. ↑ Görgens C. , Guddat S. , Dib J. , Geyer H. , Schänzer W. , Thevis M. Mildronát (Meldonium) a professzionális sportban - doppingkontroll vizeletminták monitorozása hidrofil kölcsönhatású folyadékkromatográfiával - nagy felbontású/nagy pontosságú tömegspektrometria .  (angol)  // Gyógyszerteszt és -elemzés. - 2015. - Kt. 7, sz. 11-12 . - P. 973-979. doi : 10.1002 / dta.1788 . — PMID 25847280 .
18. ↑ Dambrova Maija , Makrecka-Kuka Marina , Vilskersts Reinis , Makarova Elina , Kuka Janis , Liepinsh Edgars . A meldonium farmakológiai hatásai: A kardiometabolikus aktivitás biokémiai mechanizmusai és biomarkerei  // Farmakológiai kutatás. - 2016. - november ( 113. kötet ). - S. 771-780 . — ISSN 1043-6618 . - doi : 10.1016/j.phrs.2016.01.019 .
19. ↑ Nikolajs Sjakste, Aleksandrs Gutcaits, Ivars Kalvinsh. Mildronát: antiischaemiás gyógyszer neurológiai indikációkhoz  // A központi idegrendszer gyógyszereinek áttekintése. - 2005-01-01. - T. 11 , sz. 2 . – S. 151–168 . — ISSN 1080-563X . Az eredetiből archiválva : 2016. szeptember 19.
20. ↑ 1 2 Meldonium (Meldonium) . utasítás, alkalmazás és képlet . Radar // rlsnet.ru . Hozzáférés dátuma: 2016. március 9. Az eredetiből archiválva : 2016. február 4. (határozatlan)
21. ↑ Szakértők: a meldonium-doppingbotrányt fel lehet használni az Orosz Föderáció ellen // RIA Novosztyi. - 2016. - március 9.
22. ↑ A doppingellenes világkódex nemzetközi szabvány tiltott listája. 2016. január . Letöltve: 2016. március 8. Az eredetiből archiválva : 2016. március 6.. (határozatlan)
23. ↑ WADA: A doppingmintában 1 mikrogramm meldonium-koncentráció elfogadható. Archiválva : 2018. február 18., a Wayback Machine , sports.ru , 2016. április 13.
24. ↑ Associated Press . A WADA frissíti a tiltott anyagok listáját , USA Today  (2015. szeptember 30.). Archiválva az eredetiből 2022. február 17-én. Letöltve: 2016. március 7.
25. ↑ WADA 2015 Monitoring Program . wada-ama.org . WADA (2016. január 1.). Letöltve: 2016. március 8. Az eredetiből archiválva : 2022. január 13. (határozatlan)
26. ↑ Gyártó : a meldonium kivonása a szervezetből több hónapig is eltarthat
27. ↑ A meldonium szervezetből való kivonásának időtartama legfeljebb hat hónap . Hozzáférés dátuma: 2018. február 18. Az eredetiből archiválva : 2018. február 18. (határozatlan)
28. ↑ Görgens C. , Guddat S. , Dib J. , Geyer H. , Schänzer W. , Thevis M. Mildronát (Meldonium) a professzionális sportban - doppingkontroll vizeletminták monitorozása hidrofil kölcsönhatású folyadékkromatográfiával - nagy felbontású/nagy pontosságú tömegspektrometria .  (angol)  // Gyógyszerteszt és -elemzés. - 2015. - Kt. 7, sz. 11-12 . - P. 973-979. doi : 10.1002 / dta.1788 . — PMID 25847280 .

    Sportélettani vonatkozásokban jelentek meg az élsportolók fizikai munkaképességére gyakorolt ​​pozitív hatások, valamint a Mildronát adagolása (per os 0,25-1,0 g naponta kétszer 2-3 héten keresztül az edzési időszak alatt és 10-14 nappal előtte). verseny) vitatták meg. További vizsgálatok kimutatták a sportolók állóképességi teljesítményének növekedését, az edzés utáni rehabilitáció javulását, a stressz elleni védelmet és a központi idegrendszer (CNS) funkcióinak fokozott aktiválódását. A mildronát hangulatjavító hatást, valamint megnövekedett tanulási és memóriateljesítményt mutat, amelyek a sportolók számára is előnyösek.

29. ↑ 2016. évi tiltólista (pdf)  (a hivatkozás nem elérhető) . Az orosz RUSADA doppingellenes ügynökség. Letöltve: 2016. március 9. Az eredetiből archiválva : 2016. március 8.. (határozatlan)
30. ↑ "A WADA megfosztja a sportolókat attól a lehetőségtől, hogy megmentsék életüket". A mildronát alkotója, Ivars Kalvinsh a Kommerszantnak nyilatkozott a doppingbotrányhoz való hozzáállásáról . Kommerszant (2016.09.03.). Letöltve: 2016. március 9. Az eredetiből archiválva : 2022. február 16. (határozatlan)
31. ↑ A gyógyszer megalkotója: évente körülbelül 2 millió ember szed meldoniumot . Archív másolat 2016. március 9-én a Wayback Machine -nél // TASS , 2016.08.03.
32. ↑ A meldonium feltalálója két okot is megnevezett a WADA döntésére (Vesti.ru) . Letöltve: 2016. március 8. Az eredetiből archiválva : 2016. március 9.. (határozatlan)
33. ↑ A gyógyszer megalkotója: a meldonium betiltása a sportolók halálozási arányának növekedéséhez vezet . Letöltve: 2016. március 10. Az eredetiből archiválva : 2016. március 10. (határozatlan)
34. ↑ Putyin doppingbotrány miatt bírálta az Orosz Föderáció sportvezetését . Letöltve: 2016. március 16. Az eredetiből archiválva : 2016. március 20. (határozatlan)
35. ↑ Putyin sötét történetnek nevezte a meldonium-botrányt 2016. október 12-i archív másolat a Wayback Machine -nél // 2016. október
36. ↑ Páncél, Alekszej. Maria Sharapova ki nem kényszerített hibája  : Újabb doppingbotrány rázta meg az orosz sportot / Alekszej Dospekhov, Afszati ​​Dzsusojti // Kommerszant  : gáz. - 2016. - 38. szám (március 9.).
37. ↑ Maria Sharapova elismeri, hogy nem sikerült a drogteszten, ideiglenesen  betiltják . CNN (2016. március 7.). Hozzáférés dátuma: 2016. március 8. Az eredetiből archiválva : 2016. március 8.
38. ↑ Maria Sharapova meldonium gyógyszere, amelyet szívproblémák, cukorbetegség és vaddisznó impotencia leküzdésére használnak .  Az orosz teniszcsillag megbukott egy drogteszten, miután leküzdötte az influenza tüneteit . A Nap (2016. március 8.) . Hozzáférés dátuma: 2016. március 8. Az eredetiből archiválva : 2016. március 8.
39. ↑ Maria Sharapova két évre eltiltott . Letöltve: 2016. június 10. Az eredetiből archiválva : 2016. augusztus 6.. (határozatlan)
40. ↑ Alexander Zhulin. A tréner a műkorcsolyázó Bobrova szervezetében lévő doppingról beszélt . Lenta.Ru (2016. március 7.). Hozzáférés dátuma: 2016. március 9. Az eredetiből archiválva : 2016. március 9. (határozatlan)
41. ↑ Abeba Aregawi, 9 etióp sportolót vizsgálnak dopping miatt . Competitor.com (2016. március 1.). Letöltve: 2016. március 9. Az eredetiből archiválva : 2016. március 8.. (határozatlan)
42. ↑ Gamze Bulut : Doppingváda miatt eltiltották a török ​​futót  . BBC (2016. március 7.). Letöltve: 2016. március 9. Az eredetiből archiválva : 2016. március 8..
43. ↑ Tiltott kábítószert találtak az etióp futó, Negesse doppingtesztjében . A Wayback Machine 2020. november 26-i archív példánya // Match TV
44. ↑ Nick Butler. Az etióp Tokiói Maraton győztese, Negesse állítólag megbukott a meldonium  drogtesztjén . insidethegames.biz (2016. március 2.). Letöltve: 2016. március 9. Az eredetiből archiválva : 2016. március 8..
45. ↑ UCI: Eduard Vorganov orosz kerékpáros doppingtesztje pozitív eredményt hozott . Az orosz sportolónak joga van a B minta boncolását kérni és jelen lenni . TASS (2016. február 5.) . Hozzáférés dátuma: 2016. március 9. Az eredetiből archiválva : 2016. február 17. (határozatlan)
46. ↑ Dopping miatt ideiglenesen eltiltották a versenytől Olga Abramova ukrán biatlonistát . A Nemzetközi Biatlon Szövetség értesítette az FBU-t a mildronát kábítószer felfedezéséről a sportoló 2016. január 10-én vett mintájában . TASS (2016. február 9.) . Hozzáférés dátuma: 2016. március 9. Az eredetiből archiválva : 2016. március 9. (határozatlan)
47. ↑ Doppingon kapták az ukrán biatlonist, Artjom Tiscsenkot . Ma.Ua (2016. február 25.). Letöltve: 2016. március 9. Az eredetiből archiválva : 2016. március 8.. (határozatlan)
48. ↑ A rövidpályás olimpiai bajnok Szemjon Jelisztratov nem az influenza, hanem a pozitív meldoniumteszt miatt hagyja ki a koreai világbajnokságot . allsportinfo.ru (2016. március 8.). Letöltve: 2016. március 9. Az eredetiből archiválva : 2016. március 8.. (határozatlan)
49. ↑ További két orosz bajnok doppingtesztje meldonium jelenlétét tárta fel . Novaya Gazeta (2016. március 8.). Letöltve: 2016. március 9. Az eredetiből archiválva : 2016. március 8.. (határozatlan)
50. ↑ Meldoniumot találtak Markin orosz válogatott röplabdázó doppingtesztjén . Novaya Gazeta (2016. március 8.). Letöltve: 2016. március 9. Az eredetiből archiválva : 2016. március 8.. (határozatlan)
51. ↑ Eduard Latypov biatlonista doppingtesztje pozitív lett a meldoniumra . Letöltve: 2016. március 10. Az eredetiből archiválva : 2016. március 10. (határozatlan)
52. ↑ Jekaterina Konsztantyinova orosz rövidpályás korcsolyázó pozitív meldonium-doppingteszten ment át . Letöltve: 2016. március 10. Az eredetiből archiválva : 2016. március 14.. (határozatlan)
53. ↑ A Nemzetközi Doppingellenes Ügynökség Lausanne-i bírósághoz fordulhat, ha túl enyhének ítéli meg az orosz teniszező ügyében hozott döntést . Letöltve: 2016. március 12. Az eredetiből archiválva : 2016. március 12. (határozatlan)
54. ↑ WADA: meldoniumot találtak 60 sportoló doppingmintájában . Letöltve: 2016. március 11. Az eredetiből archiválva : 2016. március 11. (határozatlan)
55. ↑ Vlagyiszlav Voronin. "Ez messze van a pokoltól, nem mi vagyunk az elsők a dopping területén." Állami Duma - az orosz sport kudarcáról . Sports.ru (2016. március 11.). Letöltve: 2016. március 12. Az eredetiből archiválva : 2016. március 13.. (határozatlan)
56. ↑ Az Orosz Föderáció kormánya bekéri a WADA-tól a meldoniumra vonatkozó tanulmányok eredményeit . Letöltve: 2016. március 12. Az eredetiből archiválva : 2016. március 13.. (határozatlan)
57. ↑ A Sportminisztérium kérést intézett a WADA-hoz, hogy szerezze be a meldonium tudományos kutatásának eredményeit . Letöltve: 2016. március 14. Az eredetiből archiválva : 2022. február 16.. (határozatlan)
58. ↑ WADA: A meldonium nem kerül le a tiltott szerek listájáról . Letöltve: 2016. március 14. Az eredetiből archiválva : 2022. február 16.. (határozatlan)
59. ↑ Az ENSZ megfosztja Maria Sharapovát a jószolgálati nagyköveti státusztól . Letöltve: 2016. március 15. Az eredetiből archiválva : 2016. március 15. (határozatlan)
60. ↑ Az Összoroszországi Úszószövetség megerősítette Efimova ideiglenes felfüggesztését . TASS. Letöltve: 2016. március 17. Az eredetiből archiválva : 2016. április 5.. (határozatlan)
61. ↑ Amnesztia alá estek azok az orosz sportolók, akik meldoniumot szedtek . Letöltve: 2016. április 13. Az eredetiből archiválva : 2016. április 16.. (határozatlan)
62. ↑ Meldoniumot találtak Kotlyarova sportoló doppingtesztjében
63. ↑ Mamiashvili: Több tucat orosz birkózó ment át pozitív doppingteszten . Letöltve: 2016. március 22. Az eredetiből archiválva : 2016. március 23.. (határozatlan)
64. ↑ Mamiashvili: dopping miatt előfordulhat, hogy az orosz bunyósok nem mennek Rióba . Letöltve: 2016. március 22. Az eredetiből archiválva : 2016. március 23.. (határozatlan)
65. ↑ Alekszej Bugaichuk vízilabdázó doppingtesztje meldonium , TASS pozitív lett  (2016. március 30.). Archiválva az eredetiből 2016. április 1-jén. Letöltve: 2016. március 30.
66. ↑ Kulikov csontkovács elmagyarázta a meldonium betiltásának okait . Letöltve: 2016. április 2. Az eredetiből archiválva : 2016. április 5.. (határozatlan)
67. ↑ A tornász Kuksenkov pozitív meldonium tesztet végzett . Letöltve: 2016. április 3. Az eredetiből archiválva : 2016. április 3.. (határozatlan)
68. ↑ Az Orosz Jégkorong Szövetség megerősítette a meldonium használatát a junior válogatott játékosainál . Letöltve: 2016. április 14. Az eredetiből archiválva : 2016. április 11.. (határozatlan)
69. ↑ Igor Mihalkin bokszoló meldoniumot talált . Letöltve: 2016. április 11. Az eredetiből archiválva : 2016. április 12.. (határozatlan)
70. ↑ WADA: 1 mikrogramm meldonium koncentráció a doppingmintában elfogadható . Letöltve: 2016. április 13. Az eredetiből archiválva : 2016. június 12.. (határozatlan)
71. ↑ Alekszandr Povetkinnél meldoniumot találtak . Letöltve: 2016. május 14. Az eredetiből archiválva : 2016. május 14. (határozatlan)
72. ↑ Boxer Povetkin május 17-i doppingtesztje negatív eredményt hozott . Letöltve: 2016. június 10. Az eredetiből archiválva : 2016. szeptember 5.. (határozatlan)
73. ↑ A WADA október 1-ig elfogadhatónak tartja a meldonium kimutatását a mintákban
74. ↑ Az FMBA megköveteli, hogy a WADA felülvizsgálja a meldonium tilalmat . Letöltve: 2017. március 4. Az eredetiből archiválva : 2017. március 4. (határozatlan)

Linkek

• Yargin, S.V. Mildronat (Meldonium)  : aktuális téma // Glavvrach: zhurn. - 2016. - 9. szám - P. 61–63.
• Okhotin A. Hogyan kételkedtem a Mildronát hatékonyságában: [ arch. 2018. május 26. ] / Artemy Okhotin, orvos, Tarusa Kórház. - 2016. - március 20. — [ Újranyomtatás a Medconban].
• Tatarenko, Olga. A Mildronát hatékonysága a szívkoszorúér-betegség kezelésében: a MILSS II vizsgálat eredményei // Ukrajna egészsége: gáz. - 2010. - 7. szám (236) (április). — S. 24−25.