William Coley rák elleni vakcinája a Streptococcus pyogenes A csoport és a Serratia marcescens baktériumokon alapuló vakcina , amelyet a 19. század végén hozott létre William Coley (1862-1936) amerikai onkológus rákos betegek kezelésére. "Koli vakcina" néven is ismert [1] , "Koli méreganyagai" [~1] , "Koli vibráció"[ ismeretlen kifejezés ] [1][2][3][4] .
1891-ben William Coley megállapította az összefüggést a Streptococcus pyogenes által okozott múltbeli fertőzések (skarlát, erysipelas) és a betegek tumorregressziója között [5] [6] . 1893-ban megalkotta a Streptococcus pyogenes alapú vakcinát szarkómás betegek kezelésére. Később a Serratia marcescens baktériumokat adták a vakcinához , ami fokozta annak rákellenes tulajdonságait [7] . A „rákvakcina” sikeres alkalmazásáról szóló nagyszámú jelentés ellenére hatalmas kritika érte, mert sok orvos nem hitt William Coley eredményeinek. Ez a kritika, valamint a sugárterápia és a kemoterápia fejlesztése a vakcina fokozatos megszüntetéséhez vezetett. A modern immunológia azonban bebizonyította, hogy William Coley elvei helyesek voltak, és a rák bizonyos formái érzékenyek a szervezet fokozott immunrendszerére, ami a betegek gyógyulásának oka. Mivel jelenleg nagyon aktív a kutatás ezen a területen, William B. Coley megkapta az " Immunterápia atyja " címet [8] .
Jelenleg ez az irány újjáéled, a rák immunterápia területéhez tartozik, és számos országban (USA, Németország, Japán) aktívan fejlődik. Japánban több mint 30 éves klinikai kísérletek után kiadták a " picibanil " nevű vakcinát, amelyet az A csoportba tartozó Streptococcus pyogenes baktériumok (a Su egy speciális nem patogén törzse) képviselnek. Kiderült, hogy a vakcina természetes gyilkosok aktiválódását okozza az emberi szervezetben (megtámadják a daganatsejteket), valamint a tumornekrózis faktor és az interleukin-12 termelődését. A vakcina japán változata számos rákfajta (tüdőrák, mellrák, pajzsmirigyrák, gyomorrák, és különösen jóindulatú lymphangioma daganatok ) kezelésében bizonyult hatékonynak [9] .
Az immunterápia rosszindulatú daganatok kezelésében való alkalmazásának első szisztematikus vizsgálatát 1891-ben William B. Coley sebész onkológus kezdte el, aki 1915-1933-ban a New York Memorial Hospital csontszarkóma osztályát vezette, Amerika első rákos kórháza. . William Coley kutatásait a világ első rákkutatási és -kezelési pályázata támogatta.
William Bradley Coley 1862-ben született Horace Bradley Coley és Clarina Wakeman Coley gyermekeként a Connecticut állambeli Saugatuck kis faluban. 1884-től a Yale Egyetem főiskolájára járt, ahol görög és latin nyelvet tanult, majd 1886-ban belépett a Harvard Medical Schoolba, ahol 1888-ban végzett. Ezután a New York-i Kórház munkatársaihoz csatlakozott sebészként. Egyik első páciense 1890-ben a 17 éves Elizabeth Dashiell volt, John D. Rockefeller közeli barátja. Elizabeth felkereste William Coley-t egy daganat miatt a karján, amelyet később Ewing-szarkómaként diagnosztizáltak. Annak ellenére, hogy az alkarját amputálták, Elizabeth 10 héttel később több áttétben meghalt. A halálos rák ilyen gyors terjedése mélyen sokkolta William Coleyt. Úgy döntött, hogy mindent megtesz a hatékonyabb kezelés érdekében. Tanulmányozta a New York-i Kórház betegeinek kórtörténetét, és szokatlan esetet talált az egyik betegnél, akinek hét évvel korábban a nyakán rosszindulatú daganat volt, amely nem operálható, és teljesen visszafejlődött, miután a beteg erysipelas-ba esett. A beteget betegségre utaló jelek hiányában hazaengedték. William Coley személyesen döntött úgy, hogy megkeresi és megvizsgálja ezt a Manhattanben élő pácienst. Egy idő után Kolja végre megtalálta a pácienst, a német emigráns Steint, és nem talált nála maradványrák jeleit, vagyis Stein teljesen kigyógyult egy rosszindulatú nyaki daganatból.
Stein szokatlan felépülése éles ellentétben állt Elizabeth gyors halálával, és William Coley-t arra ösztönözte, hogy szakirodalmat keressen más rákos betegekről, akik egyidejű bakteriális fertőzésből felépültek.
Az általa talált adatok között megemlíthető Dider 1725-ös üzenete, aki megjegyezte, hogy a daganatok nagyon ritkán fordulnak elő szifiliszben szenvedő betegeknél. Sir James Page megjegyezte, hogy bizonyos típusú fertőzések bizonyos típusú daganatok regresszióját (zsugorodását) okozhatják. Emellett William Coley konkrétabb példákat is talált a szakirodalomban. Így 1867-ben a német Bush orvos egy olyan esetről számolt be, amikor egy rosszindulatú daganatból egy beteg teljesen kigyógyult az erysipelas fertőzést követően. De az erysipelát okozó streptococcus baktériumot csak 1881-ben azonosították ( Streptococcus pyogenes - A csoport béta-hemolitikus streptococcusai). 1885-ben Bruns szándékosan streptococcusokat fecskendezett be egy páciensbe, hogy erysipelát okozzon, és a daganat zsugorodását észlelte. Általánosságban elmondható, hogy William Coley-nak 47 dokumentumos bizonyítékot sikerült összegyűjtenie, amelyek a fertőzés rákellenes tulajdonságaira utalnak.
Összeszedve a bátorságot, 1891-ben William Coley beadta az első injekciót élő streptococcus baktériumokkal egy páciensnek (olasz, 30 éves), aki a csontszarkóma inoperábilis formájának utolsó stádiumában szenvedett, és egy hét után a daganat méretének csökkenését észlelte. Az oltásokat több hónapig megismételték, és a daganat teljes regressziójához vezettek, miközben a beteg egészsége fokozatosan helyreállt. Ez arra késztette Williamet, hogy további két kiterjedt szarkómában szenvedő beteget fecskendezzen be. Bár a daganat zsugorodni kezdett, mindkét beteg belehalt a fertőzésbe. Mivel az élő streptococcusok rendkívül veszélyesnek bizonyultak, William Coley taktikát váltott, és folytatta az inoperábilis betegek kezelését streptococcusokon alapuló vakcinával, amelyeket korábban melegítéssel elpusztítottak. A vakcina hatásának fokozása érdekében egy másik típusú baktériumot is beiktatott, jelenleg Serratia marcescens néven . Az elölt baktériumok keverékét „Koli Toxins”-nak vagy „Koli Vaccines”-nek nevezték. Most a vakcina nem okozott erysipelát, hanem erős immunválaszt váltott ki, amit magas láz kísért. Az első ember, akit 1893-ban beadtak ezzel az oltóanyaggal, egy ágyhoz kötött beteg volt, akinek a szarkóma egy nem operálható formája volt, amely áttétet adott a hasfalra, a medencecsontokra és a hólyagra. A vakcina hatására a betegség visszahúzódni kezdett, a rosszindulatú daganatot teljesen legyőzték, a beteg még 26 évig élt.
Érdekes eset egy 43 éves nő, aki kiterjedt méhnyakrák nem operálható formájával küzd. Mivel a műtét már nem tudott segíteni rajta, kiengedték a kórházból. De a nő fia orvos volt, és úgy döntött, hogy otthon kezeli Kolya vakcina injekcióival. Az injekciókat hetente kétszer adták be hat hónapon keresztül, majd további hetente egyszer egy évig. Minden injekció után a magas hőmérséklet emelkedett, és a daganat mérete fokozatosan csökkent. A nő visszatérhetett a normális életbe. Pihenőidő után profilaktikus kezelést írtak elő, amely 18 hónapig tartott. A nő még 36 évet élt a diagnózis után.
Hamar felfedezték a magas hőmérséklet jótékony hatását - a daganat okozta fájdalom csökkentését. Ugyanakkor a betegek csökkenthetik vagy akár teljesen abbahagyhatják a fájdalomcsillapító kábítószerek szedését. A fájdalomcsillapítás gyakran közvetlenül a vakcina beadása után következett be, és megelőzte a tumor regresszióját. Az egyik beteg azt mondta, hogy a fájdalom mindig azonnal megszűnt az oltás beadása után. William Coley fiatal korában is alkalmazta a vakcinát a betegeknél. Leírnak egy esetet egy kilencéves kislányról, aki már nem kelt fel az ágyból egy connecticuti kórházban, és nem tudta becsukni a száját. Egy hatalmas daganat nem tette lehetővé, hogy összecsukja az állkapcsát, és lehetetlen volt sebészeti úton eltávolítani. Az egyetlen kezelés a coli-vakcina volt. Az injekciókat hetente kétszer adták be, és mindegyik után magas hőmérséklet és erős hidegrázás következett. Két hónappal később a daganat teljesen visszafejlődött, a lány hazatérhetett, ahol további 5 hónapig kapott fenntartó kezelést az oltással. Ezt követően a lány felnőtt. Amikor 1953-ban (46 évvel a betegsége után) megvizsgálták a kórházban, teljesen egészséges volt, és mentes a rák tünetétől.
1893-ig William Coley 10 betegen tesztelte a vakcinát, akik többsége teljesen meggyógyult. 1916-ig Coley több mint 80 esetet dokumentált monográfiában. Pályafutása végére William Coley több mint 150 cikket publikált, mintegy 896 beteget kezelve, akiknek a fele teljesen kigyógyult a rosszindulatú daganatokból. Azok az orvosi folyóiratok, amelyekben William Coley publikálta eredményeit, széles olvasóközönséggel bírtak. Míg néhány olvasó figyelmen kívül hagyta cikkeit, Amerikában és Európában számos orvos döntött egymástól függetlenül egy új rákkezelési módszer alkalmazása mellett. Még 1900 előtt is 42 orvos Európából és Észak-Amerikából számolt be olyan esetekről, amikor sikeresen kezelték a betegeket Coli vakcinával.
A legnagyobb hírnevet 1935 végén William Coley szerezte, amikor az angliai Royal College of Surgeons ülésén mutatott be adatokat a rosszindulatú daganatok nem operálható formáiban szenvedő betegek 5 éves túléléséről. Ez a legtekintélyesebb angliai társaság emelte William Coley-t tiszteletbeli taggá (ő volt az ötödik amerikai, akit ilyen megtiszteltetés ért).
William Coley 1936-os halála után azonban az oltóanyag alkalmazása fokozatosan visszaszorult, ami nem annyira a kemoterápia és a sugárterápia fejlődésének volt köszönhető, hanem annak, hogy akkoriban hiányoztak az általánosan elfogadott fiziológiai mechanizmusok, amelyek megmagyarázhatták volna a daganatellenes hatást. vakcina hatásmechanizmusát. Ez a körülmény sok akkori orvos bizalmatlanságát váltotta ki. Az Amerikai Orvosi Szövetség csak 1934-ben döntött úgy, hogy a William Coley-oltás megmagyarázhatatlan okokból értéket jelenthet a rák kiújulásának és áttétképzésének megelőzésében vagy csökkentésében, és felhasználható műtétképtelen betegek kezelésére.
De az 50-es évek végén, amikor a kemoterápiát kezdték a jövő rákellenes gyógyszerének tekinteni, Kolya vakcina szinte feledésbe merült. És ennek a történetnek nem lenne folytatása, ha nem lenne William Coley lánya - Helena (1907-2001), aki mindent megtett annak érdekében, hogy apja munkái ne vesszenek el. 1953-ban Helena Coley Knouts támogatást kapott Nelson Rockefellertől, és megalapította a New York-i Rákkutató Intézetet, ahol a rák immunterápia iránya a mai napig aktívan fejlődik.
Meg kell jegyezni, hogy a Coli vakcina nemcsak szarkóma, hanem sok más típusú rosszindulatú daganat és áttét esetén is hatásos volt. William Coley 896 betege között az 5 éves túlélési arány a különböző típusú inoperábilis karcinómák esetében 34-73% volt. Az inoperábilis szarkóma formájú betegeknél pedig az 5 éves túlélési arány 19-79% volt (azaz megközelítőleg megfelelt a karcinóma túlélési arányának), a mérték a daganat típusától függően változott.
1999-ben a SEER (Surveillance Epidemiology End Results) nemzetközi adatbázisok felhasználásával retrospektív vizsgálatot végeztek, amely a modern módszerekkel terápiában részesült betegek 10 éves túlélését hasonlította össze a William Coley vakcinát kapott betegek túlélésével. Ennek eredményeként kiderült, hogy a rákkezelés innovatív módszereinek kifejlesztésére szánt dollármilliárdok ellenére a modern eszközökkel rákterápián átesett betegek állapota messze nem volt jobb, mint a rákkezelésben részesülő betegek állapota. a William Coley által több mint 100 éve felfedezett vakcina.évvel ezelőtt. Az 5 éves túlélés összehasonlításakor a következő példa hozható. Például William Coley betegei között 33 esetben volt mellrák. Ebből 13 eset működőképes. Mind a 13 beteg életben volt 5 évvel a kezelés után. A fennmaradó 20 betegnek inoperábilis rákja volt, és ötéves túlélési arányuk körülbelül 65% volt. Az American Cancer Society szerint 1989-1996. Az inoperábilis emlőrákos betegek 5 éves túlélési aránya 20%, feltéve, hogy a kezelést az onkológia modern vívmányainak felhasználásával végzik. Ezenkívül meg kell jegyezni, hogy a Coli vakcina mentes volt a kemoterápiát kísérő mellékhatásoktól. Így a Coli vakcina nagyon hatékony rákellenes terápia volt, amely hatékonyságát tekintve összemérhető a modern módszerekkel [6] [7] .
William Coley idejében nem volt olyan tudás, amely lehetővé tette volna eredményeinek megértését. William Coley maga is úgy gondolta, hogy amikor egy vakcinát beadnak, az emberi szervezetben "toxikus faktorok" kezdenek kialakulni, amelyek károsak a daganatsejtekre, és kímélik a normál sejttípusokat. Amíg William Coley kortársai vitatták eredményeinek érvényességét, módszere új tudományterületet jelentett az immunológiában. William Coley módszere az immunológia fejlődésével együtt új fejleményt kapott, amely megmutatta, hogy alapelvei helyesek, és bizonyos típusú rosszindulatú daganatok valóban érzékenyek a fokozott immunválaszra. Jelenleg a béta-hemolitikus streptococcus A csoport (S. pyogenes) összetevőinek az immunrendszer sejtjeire gyakorolt hatásának legaktívabban tanulmányozott biokémiai jellemzői [10] [11] .
Az emberi immunrendszer mélyreható tanulmányozásával a Toll-szerű receptorok családját fedezték fel (az 1990-es években), ami megmagyarázza a Coli-vakcina egyik hatásmechanizmusát. Az ebbe az osztályba tartozó receptorok felismerik a mikroorganizmusok bizonyos szerkezeteit, és aktiválják az immunválasz kaszkádjait. Azt találták , hogy a lipoteichoinsavak, lipopoliszacharidok és a Streptococcus pyogenes DNS-fragmensei a dendritikus sejtek, makrofágok és limfociták TLR-4- ére , TLR-2- jára és TLR-9- ére hatnak, és beindítják a citokinek komplex kaszkádjának termelését. amely egyedülálló szerepet játszik az immunválasz zenekarban.
Fontos szerepet kap az alfa-interferon termelése, amely rákellenes hatást fejt ki olyan típusú daganatok ellen, mint a leukémia, limfóma, mielóma, Kaposi-szarkóma, melanoma, veserák, adenokarcinóma, májrák, oszteoszarkóma és hólyagrák. Ezenkívül az alfa-interferonról kimutatták, hogy vírusellenes hatást fejt ki bizonyos típusú vírusfertőzésekben: hepatitis B és C, japán agyvelőgyulladás és St. Louis encephalitis esetén.
Egy másik érdekes citokin a kaszkádban az interleukin-2, amely a T-sejt növekedési faktorokkal és a természetes gyilkos sejtekkel kapcsolatos. Ezt a citokint jelenleg szinte bármilyen típusú daganatban alkalmazzák. Ezenkívül az interleukin-2-t széles körben használják adjuvánsként a HIV-fertőzés kezelésében.
A tumor nekrózis faktor-alfát (TNF) kimutatják olyan állatok és betegek szöveteiben, akik Streptococcus pyogenes alapú vakcinát kaptak . A TNF-et a monociták választják ki Streptococcus pyogenes lipopoliszacharidokra és lipotechoinsavakra válaszul . Citotoxikus hatással van a daganatsejtekre, ami a daganat méretének csökkenését okozza. Ezenkívül interleukin-6-ot termel, amely serkenti az immunválaszt és aktiválja más citokinek termelését. .
A vakcina egyik aktív komponense a bakteriális sejtfal lipopoliszacharidjai, amelyek hipertermiát okoznak. Ez a limfociták aktivációjához és a tumornekrózis faktorok felszabadulásához vezet [12] . Tsung és Norton arról számolt be, hogy az oltóanyag bevezetésére adott válaszként a szervezet által termelt hatóanyag nagy valószínűséggel az interleukin-12 [13] .
A közelmúltban olyan immunológiai magyarázatot javasoltak, amely egyesíti az immunológiai vizsgálatok adatait és a rákból való spontán felépülés eseteit, valamint az epidemiológiai adatokat, amelyek azt mutatják, hogy a fertőzés után csökken a rák kialakulásának valószínűsége [14] . E hipotézis szerint bizonyos típusú baktériumok, vírusok és gombák, de nem az emberi szövetek által termelt antigéneket "kórokozóhoz kapcsolódó molekuláris mintának" nevezik, amely kiváltja a dendrites sejtek (amelyek rosszindulatú sejteket mutatnak be) aktivációját és differenciálódását. Az ilyen PAMP-ok között a bakteriális DNS-ben található metilálatlan CpG hely játssza a főszerepet. Ezt a helyet a Toll-szerű receptorok-9 ismerik fel , ami erősen stimulálja a T-helperek aktivitását, amelyek fokozzák az immunválaszt és hozzájárulnak a rosszindulatú (rák) sejtek elpusztításához.
Megállapítást nyert, hogy a Streptococcus pyogenes alapú vakcina legfontosabb rákellenes mechanizmusa a dendrites sejtek érésének felgyorsulásával függ össze. Megállapították, hogy a dendritikus sejtek aktiválódását a TPR-9 és a Streptococcus pyogenes DNS-fragmenseinek kölcsönhatása okozza . Ugyanakkor a dendrociták elkezdik aktívan termelni az interleukin-12-t és a gamma-interferont, fokozzák az antigének (CD40, CD80, CD83, CD86), a sejtadhéziós molekulák (ICAM-1) expresszióját, és specifikus citotoxikus leukociták megjelenését idézik elő. daganatellenes aktivitás. Így a Streptococcus pyogenes sejtek komponensei, amelyek aktiválják az emberi test dendritikus sejtjeit, serkentik a specifikus rákellenes immunitást [15] [16] [17] [18] [19] .
Ez egy glikoprotein, amelyet Streptococcus pyogenes kivonatából izoláltak . Az SAGP fehérjét kódoló gént szekvenáltuk, és meghatároztuk molekulatömegét - 140-150 kDa. Azt találták, hogy ez a fehérje közvetlenül a daganatra hatva gátolja a tumorsejtek mitotikus aktivitását és apoptózisukat okozza. Ezeket a hatásokat az SAGP fehérje immunmoduláló tulajdonságai közvetítik [20] [21] [22] .
Helena Coley felvetette, hogy a coli-vakcina rákellenes hatását magyarázó egyik mechanizmus a sztreptokináznak tulajdonítható. Ez az enzim, amelyet a S. pyogenes termel, az emberi vérben lévő proaktivátor plazminogénnel kölcsönhatásba lépve plazmint képez, amely aktiválja a gyors fibrinolízis rendszert, és feloldja a fibrinrostokat a vérrögökben és a trombusokban. Megállapítást nyert, hogy a plazminrendszer bizonyos típusú rosszindulatú daganatok növekedésére is gátló hatással van. Megfigyelték a sztreptokinázzal kombinált kemoterápia hatékonyságának növekedését, ami növeli a daganat gyógyszerekkel szembeni érzékenységét.
Egy másik in vitro vizsgálat megállapította a Streptococcus pyogenes proteolitikus enzimeinek közvetlen romboló hatását 4 típusú humán karcinóma sejten. A fő rákellenes hatást az exotoxin B-ben találták [23] .
Így arra a következtetésre juthatunk, hogy a Kolya vakcina a daganatra gyakorolt közvetlen hatása mellett a nem specifikus immunitás, valamint a specifikus - rákellenes - erőteljes stimulációjához vezetett. Ezek a mechanizmusok további tanulmányozást igényelnek. Jelenleg aktívan fejlesztik a Streptococcus pyogenes alapú vakcinákat . Így 2005-ben a Kolya vakcinát a kanadai MBVax gyógyszergyár újraalkotta, és jelenleg tesztelik. Ezenkívül régóta létezik a Coli vakcina analógja - a japán picibanil gyógyszer [24] [25] [26] .
A kanadai biotechnológiai vállalat, az MBVax Bioscience "Koli folyadékokat" állít elő preklinikai és klinikai kutatásokhoz [27] [28] . A Coley Pharmaceutical Group, egy magáncég klinikai vizsgálatokat végzett néhány olyan bakteriális DNS-szekvencia fragmentum felhasználásával, amelyek felelősek lehetnek a Coley-oltás rákellenes hatásáért. Ezt a céget a Pfizer 2008 decemberében vásárolta meg [29] . A Pfizer és a Sanofi-Aventis a "William Coley vakcina" modern összetételének kifejlesztésében érdekelt [30] .
William Coley ötleteit nagymértékben Japánban fejlesztették ki, ahol a Streptococcus pyogenes nem patogén típusa, a Su törzs (A csoportú béta-hemolitikus streptococcus) alapján készítettek vakcinát. A japán kutatócsoportok 1961-1980 közötti főbb következtetései a következők voltak. A Streptococcus pyogenes élő baktériumok sokkal hatékonyabban idézik elő a különböző típusú rosszindulatú daganatok visszafejlődését és megelőzik az áttétek kialakulását, mint a hőkezeléssel elpusztultak. A közvetlen daganatellenes aktivitás a Streptococcus pyogenes egyedi jellemzője, és más Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokban nem találták meg. A Streptococcus pyogenes magas rákellenes aktivitása nem a baktériumsejtek egyes komponenseinek (sejtfal, enzimek stb.) hatásának az eredménye, hanem az összes komponens teljes vagy szinergikus hatásaként nyilvánul meg. A Streptococcus pyogenes egyes összetevői gyengébb daganatellenes tulajdonságokkal rendelkeznek. A Su Streptococcus pyogenes egy avirulens (nem patogén) törzsét fejlesztették ki , amely rákellenes aktivitásában nem különbözött a virulens anyai törzstől [31] [32] .
Hosszú preklinikai és klinikai vizsgálatok után 1975-ben a japán egészségügyi minisztérium jóváhagyta egy új gyógyszer - az OK-432 vagy picibanil - használatát, amely a Streptococcus pyogenes Su törzs sejtjeiből állt, és speciális feldolgozásnak vetették alá. A feldolgozás során a baktériumok elveszítik osztódási képességüket, méreganyagaik semlegesítődnek. A mai napig a picibanilt alkalmazták a legnagyobb sikerrel a lymphangioma kezelésében. Így a makrocisztás típusú lymphangioma sikeres kezelésének valószínűsége gyermekeknél akár 100%, az egycisztás típusú - 90,9%, a mikrocisztás - 68% és a barlangos - 10%. Ezért a lymphangioma kezelésében a picibanilt első vonalbeli gyógyszerként javasolták. 2003-ban megalapították a "Shuhei Ogita Alapítványt", amely világszerte segítséget nyújt limfangiómás betegeknek a gyógyszer beszerzésében [33] [34] .
A picibanilt adjuvánsként is használják a rák kemoterápiájában. A picibanil kemoterápiával kombinálva meghosszabbítja a gyomorrákos betegek (posztoperatív esetek) és a korai stádiumú tüdőrákban szenvedő betegek várható élettartamát; csökkenti a pleurális enfúziót és az ascitest nyombélrákos és tüdőrákos betegeknél; valamint nyak- és fejdaganat, pajzsmirigyrák, amelyek más típusú gyógyszerekkel szemben rezisztensek. A picibanil kezelésének mellékhatásai lehetnek: láz, fájdalom, duzzanat és bőrpír, leukocitózis és trombocitózis. Ennek a vakcinának összetett daganatellenes hatásmechanizmusa van. Először is, közvetlenül hatva gátolja az RNS szintézisét és a tumorsejtek proliferatív aktivitását. Másodszor, a vakcina közvetve hat a daganatra, citokinek kaszkádjait indítva el a szervezetben. Közülük olyan citokineket azonosítottak, mint az interleukin-8, a granulocita-kolónia-stimuláló faktor és a granulocita-makrofág-kolónia-stimuláló faktor, amelyek a vörös csontvelő hematopoietikus sejtjeinek aktiválódását okozzák, ami a csontvelő számának növekedéséhez vezet. leukociták és vérlemezkék. Ugyanez a mechanizmus felelős a picibanil radioprotektív hatásáért és a májregeneráció stimulálásáért. A citokinek egy csoportja (interleukin-2, interleukin-12, interleukin-18, gamma-interferon) az immunrendszer sejtjeire hat, felgyorsítja a dendrites sejtek érését, növeli a természetes gyilkosok aktivitását, a T-helperek számát. 1 és makrofágok. A citokinek egy része (tumornekrózis faktor, perforin és gamma-interferon) közvetlenül a tumorsejtekre hat, apoptózist indukálva vagy gátolva azok aktivitását [35] [36] [37] .