Az immuntoxikológia egy tudományág, a toxikológia ága, amely a xenobiotikumok immunrendszerre gyakorolt hatását vizsgálja . Az immuntoxikológia keretein belül megkülönböztetünk általános, speciális és ipari immuntoxikológiát. Általánosságban elmondható, hogy ennek az iránynak a differenciálása megfelel a toxikológia fő szakaszainak.
A xenobiotikumoknak a szervezet és az immunrendszer nem specifikus rezisztenciájára gyakorolt hatását vizsgáló tudományos irányzat - az immuntoxikológia - az elmúlt 30 évben alakult ki. 1978 - ban jelent meg az Egyesült Királyságban az Immunopharmacology and Immunotoxicology folyóirat első száma , majd 2004-ben az Immunotoxicology folyóirat. Az immuntoxikológiáról szóló cikkek azonban már jóval korábban megjelentek különböző (főleg immunológiai) folyóiratokban. 1979 óta az "immunotoxikológia" szót használják a nemzetközi szakirodalomban , amely új fogalmakat és kutatási eredményeket foglal össze, amelyeket a New York-i Tudományos Akadémia Annalsában tesznek közzé .
Ugyanebben az évben megtörténik az első kísérlet arra, hogy az immuntoxikológiát az immunológiáról a toxikológiára tolják, és ez a változás az immunotoxikológia mint toxikológia terület teljes elismerésével zárul (Descotes J., 2004) [1] . 1986-ban jelent meg az első alapvető monográfia a gyógyszerek és toxikus vegyszerek immuntoxikológiájáról (Descotes J., 1986) [2] . Ennek a könyvnek a második és harmadik kiadása 1988-ban, illetve 2004-ben jelent meg [3] .
A Nemzetközi Toxikológiai Társaságnál az immuntoxikológiai szekciót RJ Smialowicz vezeti. I. Kimber, a toxikológiai allergológiával foglalkozó ismert immuntoxikológus Manchesterben (Nagy-Britannia) dolgozik , Oroszországban ezt az irányt P. F. Zabrodsky fejleszti .
Az immuntoxikológia tárgya a mérgező vegyi anyagok, valamint a farmakológiai és biológiai ágensek immunállapotára gyakorolt hatás vizsgálata (Zabrodsky P.F., 1998 [4] , [5] (hozzáférhetetlen link) , 2002 [6] ; Descotes J. ., 1986, [7] , 2004, [8] ) Ebben az esetben az immunrendszer károsodása egyaránt lehet a xenobiotikumok és/vagy metabolitjaik közvetlen és közvetett hatásának eredménye . Ezenkívül a xenobiotikumok (vagy metabolitjaik) immunreakciót válthatnak ki antitestek képződésével . Figyelembe kell venni a toxikus vegyületek módosulásának lehetőségét is, amelynek eredményeként azok antigén tulajdonságait nyerik el . Lehetőség van antitestek képzésére a toxikus -antigén komplex ellen is (Zabrodsky P.F., 1998, Sullivan JB, 1989).
A xenobiotikumok immunhomeosztázisra gyakorolt hatásának vizsgálata a toxikológia egyik legsürgetőbb problémája. Ennek oka egyrészt a különféle vegyületek által okozott jelentős környezetszennyezés, amelyek megváltoztatják az immunválaszt (az immunociták és más vérsejtek károsodása miatt), és különféle betegségeket okoznak; másodszor, az immunállapot megsértésének korrigálása szükséges mind krónikus mérgezés, mind akut mérgezés , vegyi üzemi balesetek, munkahelyi, otthoni biztonsági előírások megsértése, szállítás, tárolás és mérgező anyagok készleteinek megsemmisítése során. Zabrodsky P. F. ., 2002 [9] , 2007 [10] ).
A toxikus anyagok immunrendszerre gyakorolt hatásával kapcsolatos adatok elméleti jelentőségűek, amelyek az immunogenezis szabályozásának ismeretlen mechanizmusait tárják fel, és gyakorlatiak, lehetővé téve a különböző kémiai vegyületek megengedett maximális koncentrációinak felülvizsgálatát, tudományosan megalapozott megelőzését és kezelését. számos fertőző , allergiás , mérgező anyagokkal való akut és krónikus mérgezésből eredő, autoimmun és onkológiai megbetegedések az immunrendszer működési zavarai következtében.
Az immuntoxicitás a xenobiotikumok azon tulajdonsága, hogy elnyomják az immunreakciókat, túlérzékenységi reakciókat (azonnali vagy késleltetett típusú) vagy autoimmun reakciókat idéznek elő. A xenobiotikumok immuntoxikus (immunotróp) hatásának megvalósításának lehetőségei igen változatosak. Ha megvizsgáljuk a nemspecifikus rezisztenciára és az immunrendszerre gyakorolt hatásukat a szervezet szintjén, meg kell jegyezni a toxikus anyagok e rendszerekre gyakorolt hatása és a központi idegrendszer és az endokrin rendszer működése közötti szoros kapcsolatot . Így a xenobiotikumok közvetett hatása a központi idegrendszeren és az endokrin rendszeren keresztül kombinálódik a xenobiotikumoknak a test nem specifikus rezisztenciafaktoraira, az immunrendszer morfológiai és funkcionális rendszereire gyakorolt közvetlen hatásával.
Amikor a xenobiotikumok immunkompetens sejtekre és más, az immunválaszban részt vevő sejtekre hatnak, a következő lehetőségek lehetségesek: expozíció a központi és perifériás idegrendszeren és az endokrin rendszeren keresztül, különösen a különféle mediátorok ( acetilkolin , katekolaminok , neuropeptidek stb.), valamint az agyalapi mirigy , a mellékvese , a pajzsmirigy és más endokrin szervek hormonjainak hatásai; a toxikus közvetlen hatása az immunocitákra; biotranszformációs termékek hatása ( májban , tüdőben , bőrben , limfocitákban ) egy mérgező anyag, mint antigén immunotróp hatása; egy toxikus anyag, amely egy haptén, kölcsönhatása fehérjékkel olyan komplexet képezve, amely az immunocitákra és az immunválaszban antigénként részt vevő más sejtekre hat; egy xenobiotikum tolerogénként való hatása (ebben az esetben a toxikus hatás megszünteti vagy csökkenti a humorális vagy celluláris immunválaszt).
Ha figyelembe vesszük a toxikus anyagok immunkompetens sejtekre (és az immunválaszban részt vevő más sejtekre) gyakorolt hatását sejtes és szubcelluláris szinten, a következő fő mechanizmusokat kell megkülönböztetni (Zabrodsky P.F., 1998, 2002) a sejtmembránok lipidperoxidációjának megindítása toxikus, különösen az antioxidáns enzimek és vitaminok inaktiválásával (szuperoxid-diszmutáz, kataláz, peroxidáz, glutation-transzferáz, glutation-peroxidáz, alfa-tokoferol, béta-karotin, E-, A-, C-vitamin); poliaromás klórozott szénhidrogének (dibenzparadioxinok, dibenzfuránok) összekapcsolása az immuncita membrán citoszoljának Ah-receptorával , ezt követően a sejtmagba való bejutással és a DNS -sel való interakcióval ; a központi és perifériás idegrendszer és endokrin rendszer mediátorainak és hormonjainak hatása az immuncita membrán receptoraira; a citoszol és a limfocita membrán enzimeinek inaktiválása (acetilkolinészteráz, a piruvát-oxidáz rendszer koenzimei stb.), valamint a szöveti légzési rendszer enzimeinek inaktiválása az immunociták mitokondriumaiban; a P-450-függő monooxigenázok szintézisének indukciója vagy gátlása, amelyek főként természetes ölősejtekben és T-limfocitákban lokalizálódnak ; a sejtmembránra gyakorolt hatás, annak károsodása, az immunocitával kölcsönhatásba lépő autoantitestek képződésével.
Az immunogenezis folyamatában a xenobiotikumok különböző immunocitákra és azok prekurzoraira hathatnak egészen a pluripotens hematopoetikus őssejtig.
Amikor makrofágok, T- (Th2-sejtek) és B-limfociták kölcsönhatásba lépnek egymással , ami T-függő antitestképződést eredményez (az immunglobulinok szintézise a plazmasejtek által, amelyekbe a B-limfociták differenciálódnak), a xenobiotikumok hatással lehetnek az ebben az együttműködésben részt vevő sejtekre és különböző citokinek (tumornekrózis faktorok, interferonok , interleukinok ) makrofágok és Th2-limfociták termelésére, aminek következtében a különböző osztályú immunglobulinok szintézise csökken, túlérzékenységi reakciókban pedig az E osztályú immunglobulinok termelődése indukálódik . A xenobiotikumok főként a T-limfocitákat érinthetik, a legtöbb xenobiotikum (Zabrodsky P.F., 2007); (Descotes J., 1986, 2004), egyes immunszuppresszánsok ( rapamicin ) ( metanol , formaldehid , hangyasav ) [11] , [12] , [13] , számos farmakológiai szer ( metotrexát ), immunszuppresszánsokhoz ( immunszuppresszánsokhoz ) kapcsolódó képes befolyásolni a B-limfocitákat és a plazmasejteket, csökkentve azok immunglobulintermelését .
A xenobiotikumok hatása a citotoxikus T-limfociták (T-killerek) által a Th2-limfociták részvételével végrehajtott sejtes immunitás megvalósításának mechanizmusára változatos. Ennek megsértése összefüggésbe hozható a toxikus hatásával a T-ölő sejtek prekurzorain, a II. osztályú fő hisztokompatibilitási komplexum molekuláival való felszívódására, feldolgozására, a Th1- limfocitákra , amelyek γ-interferont és más citokineket termelnek, szabályozó T-limfociták , a T-gyilkosok funkciója, amelyek citotoxikus reakciót hajtanak végre. A másodlagos (beleértve az intoxikációt követő) immunhiányos állapotok oka lehet a limfociták DNS- szerkezetének károsodása és/vagy a DNS-javító folyamatok endogén metabolitok vagy farmakológiai ágensek hatására, az immunociták működésének károsodása pedig az immunrendszer inferioritása miatt. Az immunglobulin gének átrendeződési folyamatai , mivel ezekben a folyamatokban ugyanazok az enzimek vesznek részt, mint a DNS-javításban (Zabrodsky P.F., 2002).
Így a xenobiotikumok immuntoxicitása a test integrációjának különböző szintjein figyelembe vehető: rendszerek és szervek, sejtes, szubcelluláris és molekuláris szinten. Ezenkívül figyelembe kell venni, hogy a toxikus anyagok immuntróp hatásának megvalósítása az immunogenezis különböző szakaszaiban, valamint a humorális vagy celluláris immunválasz kiváltása során a sejtkooperáció folyamatában történik. A szervezet nem specifikus rezisztenciájának domináns változásától, a humorális és celluláris immunválaszoktól vagy ezek együttes károsodásának jellemzőitől függően a szervezet nem specifikus rezisztenciájának és az immunstátusznak különféle zavarai különböztethetők meg (Zabrodsky P.F., 1998, 2002, 2007; Descotes J., 1986, 2004).
Általános szabály, hogy a xenobiotikumok bizonyos mértékig gátolják a szervezet nem specifikus rezisztenciáját, a humorális és celluláris immunválaszokat. Ugyanakkor nem zárják ki a különféle túlérzékenységi reakciókat (1-5 típus, amikor az immunrendszer bizonyos reakciói fokozódnak). Ezek a reakciók, valamint az immunválasz elnyomása a xenobiotikumok immuntoxicitásának megnyilvánulása lehet. Változatok lehetségesek, ha az immunhomeosztázist biztosító komponensek egyike a többiek elnyomásával fokozódik.
A xenobiotikumok főként kontakt és légúti allergiás reakciókat okoznak . A kontakt allergének aktiválják a Th1-limfocitákat , amelyek citokinek ( IL-2 , γ-interferon , tumor nekrózis faktor-β stb.) segítségével makrofágokat és monocitákat toboroznak a IV. típusú túlérzékenységi reakció (késleltetett típusú túlérzékenység) megvalósítása érdekében. Ez a reakció Langerhans-sejteket és keratinocitákat érint . Ezenkívül a kontakt allergének IL-2 , γ-interferon és tumor nekrózis faktor-β termelésével gátolják az IgE szintézisét . A Th2-limfocitákra ható légúti allergének aktiválják azok IL-4 , IL-5 , IL-6 , IL-10 termelését, amelyek elősegítik az IgE plazmasejtek általi szintézisét . Ezek a hízósejteken lokalizált , antigénekkel ( allergénekkel ) kölcsönhatásba lépő immunglobulinok légúti allergiás reakciót (I. típusú túlérzékenységi reakciót) okoznak (Kimber I., 1996).
A farmakológiai szerek I., II., III. típusú allergiás reakciók által okozott gyógyszer intoleranciát okozhatnak, ha a szervezet különböző összetevőivel (különösen a vérsejtekkel) kombinálódnak, és hapténből teljes értékű antigénné alakulnak . A vérsejtekkel való kölcsönhatás során citotoxikus antitestek képződnek, és a II. típusú allergiás reakció révén valósulnak meg. A gyógyszerek a szérumfehérjékhez kötődve III. reakciókat válthatnak ki az immunkomplexek képződése miatt .
A xenobiotikumok immuntoxicitással összefüggő autoimmun reakciókat (autoimmun folyamatokat és autoimmun betegségeket) [1] okozhatnak . Számos szerző V. típusú túlérzékenységi reakcióként írja le ezeket. Így V-típusú reakció ( antitestek miatti autoszenzitizáció ) lehetséges, ha az antitestek (xenobiotikumok) kölcsönhatásba lépnek a sejtfelszín kulcsfontosságú komponenseivel (például egy hormonreceptorral , ami sejtaktivációhoz vezet) (Zabrodsky P. F., 2002, 2007). Descotes J., 2004).