Az öregedő géneket géneknek nevezhetjük , amelyek leállása lelassíthatja az öregedést. A szervezet öregedése összetett jelenség, melynek során létfontosságú funkciói gyengülnek. Ez a folyamat elválaszthatatlanul kapcsolódik a szervezet genetikájához , és olyan géneket találtak, amelyeket kikapcsolnak , hogy növeljék az élettartamot .
Az öregedő gének funkciója nevük ellenére általában nem a szervezet öregítése: ezek a gének általában különböző anyagcsere-kaszkádok résztvevői . Az öregedő géneket a 20. század végén fedezték fel orsóférgekben [1] . Ezeknek a géneknek a tanulmányozása összefügg a modellszervezetekkel kapcsolatos kutatásokkal , például a túlélési kísérletekkel.
A Caenorhabditis elegans fonálféreg , amely körülbelül három hétig él, széles körben használatos az öregedési kísérletekben [2] . A C. elegans esetében fordított összefüggést találtak a mobilitásvesztés mértéke és a várható élettartam között, vagyis a hosszú életű fonálférgeket hosszabb aktivitási periódus jellemzi [3] . Különösen a daf gének játszanak szerepet a C. elegans fonálféreg öregedésében . Ezek a gének szabályozzák az átmenetet a dauer formába, egy féregállapotba, amelyben nem történik fejlődés vagy szaporodás. Ez a forma egy speciális lárvafejlődési szakaszt képvisel, és segít az állatnak abban, hogy kedvezőtlen környezeti viszonyok között növelje túlélési esélyeit [4] . A dauer formába való átmenet tipikus jelei a táplálékhiány, az egyedek nagy sűrűsége, a magas hőmérséklet. A dauer formába való átmenet jelátviteli útvonalának egyes génjeinek kiütése a C. elegans egyedek élettartamának növekedéséhez vezet. Az egyik ilyen gén a daf-23 (életkor-1). A szakirodalom két különböző génként említi a daf-23-at és az age-1-et [5] , azonban kimutatták, hogy a daf-23 és az age-1 ugyanaz a gén [6] .
A daf-23 kiütése több mint kétszeresére növeli a fonálférgek élettartamát [1] [7] . A mutáns daf-2 fonálférgek kétszer annyi ideig élnek, mint vad típusú társaik [1] [8] .
A megnövekedett élettartam mellett a daf-23 gén kiütése a fonálférgek magas hőmérsékletekkel szembeni ellenálló képességének növekedéséhez vezet [9] . Ez a megfigyelés önmagában is rávilágít a stresszel szembeni fokozott ellenállás megnyilvánulására a hosszú életű fonálférgekben.
A daf-2 gén a humán inzulinreceptorhoz hasonló receptort kódol [11] . Ez a receptor, amelyet az inzulinszerű növekedési faktor 1 (IGF-1) aktivál, szükséges a jelátviteli útvonalhoz, amely széles körben elterjedt a természetben, és különböző állatokban, köztük gyümölcslegyekben és egerekben fordul elő. Az IGF-1 jelátviteli útvonal hasonló az emlősök inzulin jelátviteli útvonalához. A több gén szabályozása lehetővé teszi, hogy a daf-2 gén szabályozza a különböző élettani folyamatokat a fonálféreg életciklusának különböző szakaszaiban. A daf-2 mutánsokat a különösen a stresszel szembeni rezisztenciával kapcsolatos gének fokozott expressziója jellemzi, míg a stresszre érzékeny gének expressziója csökken [12] .
| Funkció osztály | átirat |
|---|---|
| Megnövekedett kifejezési szint | |
| stresszállóság | hsp-16s , hsp-12s , SOD , glutation-S-transzferáz |
| protein szintézis | Riboszomális alegység gének (rpl-, rps- gének) |
| jelzőutak | A transztiretin génjei , fehérje foszforilációja , G-fehérjéhez kapcsolt receptorok |
| Gén kifejezés | tts-1 gén |
| kollagéneket | col gének |
| Anyagcsere | zsír gének |
| Proteolízis | Proteáz gének |
| Csökkent kifejezési szint | |
| Termékenység | Vitellogenin |
| Sejtes válasz | cey-1, cey-2, cey-3 gének |
| sejtnövekedés | Tubulin , aktin , DNS és RNS metabolizmus, transzlációs gének |
| Proteolízis | asp, rpn, cct gének |
A daf-2 által szabályozott gének egyike a daf-16, amely a DAF-16 transzkripciós faktort kódolja. Normális esetben a DAF-2 receptor foszforiláció révén elnyomja a DAF-16-ot. A daf-2-DAF-16 mutánsokban nem foszforilálódik, ami azt jelenti, hogy aktív. Kísérletileg kimutatták, hogy a DAF-16 aktiválása fontos a fonálférgek élettartamának növelésében [10] .
A daf gének szabályozzák a fonálféreg anyagcsere-átrendeződését a külső stresszhatások hatására. Amikor ezeket a géneket kiiktatják, a fonálférgek élettartama megnő, és a daf-23-fonálférgek táplálásának kísérleti korlátozása tovább növelte élettartamukat [13] . Ugyanakkor okkal feltételezhető, hogy a C. elegans életének meghosszabbítása táplálkozási korlátozások révén az inzulin/IGF-1 jelátviteli útvonaltól függetlenül működik [14] .
Más változások is megfigyelhetők a clk-1 gén mutánsaiban. Ez a gén befolyásolja az embrionális és posztembrionális fejlődést, a növekedési sebességet és még sok mást [5] . Azt találták, hogy a clk-1 gén terméke részt vesz az ubikinon metabolizmusában , és a génre mutáns fonálférgek felhalmozzák a demetoxiubikinont [16] . A clk-1 mutánsokat lassú fejlődés, fokozott stressz-ellenállás és hosszabb élettartam jellemzi. A clk-1- mutánsokban a plazmamembrán megnövekedett ubikinontartalma figyelhető meg . Az egyik hipotézis szerint a stresszrezisztencia az ubikinon antioxidáns hatásának következménye lehet a plazmamembránban, a várható élettartam növekedése pedig a megnövekedett stresszrezisztencia közvetlen következménye. Érdekes módon a CLK-1 túlzott expressziója vad típusú fonálférgekben csökkenti a C. elegans élettartamát [17] . Bizonyítékok vannak arra, hogy a clk-2, clk-3, gro-1 gének és daf-2- clk -1 nematódák mutánsainak élettartama megnövekedett, ötször tovább élnek, mint a vad típusú férgek [18] .
A C. eleganshoz hasonlóan a Drosophila melanogaster inzulin/IGF-1 jelátviteli kaszkád génjeinek mutációi megnövelhetik a legyek élettartamát: az inzulinszerű receptor InR génjének mutánsai, amelyek homológok a C daf-2 génjével. elegans, tovább élnek (nőstény legyek), vagy csökkent időskori mortalitás jellemzi (hím legyek) [19] . Az inzulin/IGF-1 kaszkádban szerepet játszó InR receptor szubsztrátot kódoló chico gén mutációi szintén meghosszabbítják a gyümölcslegyek élettartamát [20] . A legyek élettartamának szabályozásában való részvételt kimutatták a dFOXO gén esetében, amely a daf-16°C homológja. elegans [21] .
Az Indy gén (a még nem haltam meg rövidítése) károsodása következtében a legyek élettartama majdnem megkétszereződött anélkül, hogy a termékenység vagy a fizikai aktivitás észrevehető csökkenése lett volna [22] , és a legyek az mth génben (a matuzsálem rövidítése) mutáltak. - Matuzsálem ) 35%-os élettartamnövekedést mutatnak [23] .
A p66shc adapterfehérjét kódoló gén mutációja növeli az egerek stresszel szembeni rezisztenciáját, és ~30%-kal meghosszabbítja életüket [24] . A p66shc fehérje részt vesz az oxidatív stresszre adott válaszban . A p66shc-t nem tartalmazó egérsejtek fokozott rezisztenciát mutatnak az apoptózissal szemben, ami tipikusan követi az oxidatív stresszt a vad típusú egérsejtekben . Ugyanakkor a vad típusú sejtekben a stressz p66shc foszforilációhoz vezet, ami nyilvánvalóan szükséges a stressz által kiváltott apoptózishoz . Nem teljesen világos, hogy a p66shc mutáns egerek miért élnek tovább. Az egyik hipotézis az, hogy az egerekben a stressz által kiváltott apoptózis következtében a celluláris csökkenés hozzájárul az öregedéshez, míg mutánsokban ez nem fordul elő a p66shc hiánya miatt. Egy másik lehetőség, hogy a p66shc hiánya elsősorban az oxidatív stressz okozta károkat csökkenti, ami pozitívan befolyásolja az egerek egészségét, és csökkenti az apoptózis valószínűségét is. Fontos megjegyezni azt is, hogy az oxidatív stresszel szembeni rezisztencia és az egerek élettartama közötti összefüggés nem alapja az ok-okozati összefüggések megfogalmazásának [25] .
Kimutatták, hogy az IGF-1 receptor szerepet játszik az élettartam szabályozásában: a heterozigóta Igf1r +/- egerek átlagosan 26%-kal tovább élnek, mint a vad típusú egerek, miközben étrendjükben, fizikai aktivitásukban, termékenységükben nincs változás, vagy energia-anyagcsere [26] . Az Igf1r +/- mutánsokra a törpeség kialakulása nem jellemző. Ezek a mutánsok fokozott ellenállást mutatnak az oxidatív stresszel szemben is. A homozigóta egerek lgf1r -/- nem élik túl.
Az Ames törpeegerekből hiányzik a növekedési hormon, a prolaktin és a pajzsmirigy-stimuláló hormon. Ezek az egerek homozigóták a Prop-1 transzkripciós faktor Prop-1df mutációja tekintetében, háromszor kisebb súlyúak, mint a normál egerek, és körülbelül 1 évvel tovább élnek [27] . A Prop-1 kifejezetten az agyalapi mirigyben expresszálódik, és szükséges a Pit-1 expressziójához, amely viszont szükséges az agyalapi mirigy fejlődéséhez [25] . Ismeretes, hogy az Ames egereket, valamint a korlátozott kalóriabevitelű egereket alacsony testhőmérséklet jellemzi [28] , és a növekedési hormon túlzott expressziója egerekben hozzájárul a felgyorsult öregedés jeleinek megnyilvánulásához [27] . Hogy miért élnek tovább az Ames törpeegerek, azt még nem tisztázták.