A B-sejt-receptor vagy B-sejt-antigén-receptor ( eng. B-cell antigen receptor, BCR ) a B-sejtek membránreceptora, amely specifikusan felismer egy antigént [1] . Valójában a B-sejt-receptor az e B-limfocita által szintetizált antitestek (immunglobulinok) membránformája, és ugyanolyan szubsztrát-specifitással rendelkezik , mint a szekretált antitestek. Ez a receptor az antitestekhez hasonlóan többféle formában létezhet, attól függően, hogy nehéz láncai melyik osztályba tartoznak . A jelátviteli lánc a B-sejt receptornál kezdődika sejt belsejében, ami a körülményektől függően a B-limfociták aktivációjához, proliferációjához , differenciálódásához vagy apoptózisához vezethet [2] . A B-sejt-receptortól és annak éretlen formájától ( pre-B-sejt-receptor ) származó (vagy nem) jelek kritikusak a B-limfociták érésében és a szervezet antitest-repertoárjának kialakításában.
A B-sejt receptor komplex az antitest membrán formáján kívül tartalmaz egy Igα/ Igβ segédfehérje heterodimert ( CD79a / CD79b ), amely feltétlenül szükséges a receptor működéséhez [2] . A receptorról érkező jelátvitel olyan molekulák részvételével történik, mint a Lyn , SYK , Btk , PI3K , PLCγ2 és mások.
A B-sejtes receptorról ismert, hogy különleges szerepet játszik a rosszindulatú B-sejtes vérbetegségek kialakulásában és fenntartásában . Ebben a tekintetben széles körben elterjedt az az elképzelés, hogy e receptorból származó jelátvitelt gátló anyagokat alkalmazzanak ezeknek a betegségeknek a kezelésére. Ezen gyógyszerek közül több hatékonynak bizonyult, és jelenleg klinikai vizsgálatok alatt állnak [3] .
A B-sejt receptorról történő jelátvitel az antigén receptor általi felismerésével és több receptor aggregációjával kezdődik. A sejt válasza az ilyen felismerésre a receptor nehézlánc osztályától függ. M osztályú nehézláncokat tartalmazó B-sejt receptor esetén (ilyen receptorok a naiv B-limfocitákra jellemzőek) antigénkötés után az Src családba tartozó kinázok (Lyn, Fyn és Blk ) a citoplazmatikus doménekben specifikus tirozin maradékokat foszforilálnak . CD79a és CD79b ( ITAM motívumok) . Az SH2 domént tartalmazó fehérjék foszforilált ITAM motívumokhoz kötődnek, majd aktiválhatók. Például a SYK kináz a foszfotirozinhoz való kötődés révén beépül a membránba, és az Src családba tartozó kinázok aktiválják. A SYK elindítja a CIN85, BLNK, Bruton tirozin kináz (BTK) és foszfolipáz C γ2 (PLCγ2) fehérjéket tartalmazó jelátviteli komplex összeállítását. A BTK foszforilálja és aktiválja a PLCγ2-t, amely a foszfatidil -inozitol -4,5-biszfoszfátot diacilglicerinné és inozit-trifoszfáttá hidrolizálja , ami intracelluláris kalciumionraktárak felszabadulását eredményezi [4] .
A B-sejt receptor aktiválásakor a CD19 transzmembrán koreceptort a Lyn tirozin-kináz is foszforilezi, és a foszfatidil-inozitol-3-kinázt a receptorkomplexbe toborozza. Ez a kináz foszfatidil-inozitol-4,5-biszfoszfátot foszforilál a sejtmembrán belső levélkéjében, így foszfatidil-inozitol-3,4,5-trifoszfátot képez, amely PH domént tartalmazó fehérjékhez, például BTK-hoz és Akt -hoz kötődik . A B-sejt receptorról érkező jelátvitel aktiválja a PI3K , Ras , MAPK , NFAT és NF-κB jelátviteli útvonalakat [4] .
Néhány tíz másodperccel az antigénkötés után a B-sejt receptor internalizálódik az első korai, majd késői endoszómák részeként . Korábban úgy gondolták, hogy a receptor endocitózisa a jelátvitel megszűnéséhez vezet. Egy 2011-es tanulmány azonban kimutatta, hogy a receptor aktív marad az endoszómákban, ráadásul az internalizációnak köszönhető, hogy optimális funkcionális aktivitása érhető el. A szerzők szerint a B-sejt receptor más molekuláris mikrokörnyezetben találja magát a sejtmembránban és az endoszómákban, és ez egy újabb szintű szabályozást biztosít a belőle érkező jelátvitel felett [5] .
A fent leírt forgatókönyvet "aktív" jelzésnek nevezzük. A B-sejt receptor jelátviteli kaszkádja teljes erővel bekapcsol, miután egy naiv B-limfocita találkozik az antigénjével. Ez végül a B-limfocita proliferációjához és éréséhez vezet a csíraközpontban . Aktív jelzés esetén az NF-κB végül aktiválódik . Az érett B-limfocitákban a B-sejt-receptor felől érkező jelátvitel, bár nem olyan aktív, folyamatosan előfordul, és szükséges a túlélésükhöz. Ezt "tónusos" jelzésnek nevezik. Feltételezhető, hogy a jelátviteli kaszkád tónusos aktiválása független lehet az antigén jelenlététől. A tónusos jelátvitelben a PI3K jelátviteli útvonal fontos szerepet játszik, az NF-κB pedig kisebb szerepet [4] .
A legtöbb B-sejtes limfóma sejtje felszínén megtartja a B-sejtes receptorokat. Ugyanakkor sok közülük az M osztályú receptort szintetizálja, bár ezen limfómák progenitor sejtjei (aktivált B-limfociták) általában G osztályú receptorokat szintetizálnak [4] . Ebben az esetben a rosszindulatú sejtek támaszkodhatnak az úgynevezett "krónikus aktív" jelzésekre és tonikokra is. Így például az ABC altípusú ( aktivált B-sejtszerű ) diffúz nagy B-sejtes limfóma sejtjeiben folyamatosan aktív jelátvitel történik a B-sejtes M osztályú receptortól: a daganat nagyon érzékeny a a jelátviteli kaszkád szinte bármely komponensének (IgH, Igκ, CD79a, CD79b, SYK, BLNK, BTK, PLCγ2, PI3Kδ, PKCβ, CARD11, NF-κB, CBM) aktivitásának elvesztése, valamint annak inhibitorai, mint például a Bruton-féle tirozin kináz inhibitor, ibrutinib [6] [7] . Másrészt a Burkitt limfómát a B-sejt receptor tónusos jelátvitele jellemzi: ezek a sejtek érzékenyek a CD79a/CD79b és a SYK elvesztésére, de nem a CARD11 és a BTK elvesztésére, és jobban függenek a PI3K jelátviteli útvonaltól [4 ] .