Agyi folsavhiány

Az agyi foláthiány (CFN, angolul  cerebral folate deficiency ) egy olyan szindróma, amelyben a páciens agy- gerincvelői folyadékában az 5-metiltetrahidrofolát (5-MTHF) mennyisége csökken , annak ellenére, hogy a vérszérum normális 5-MTHF-tartalma [3] . A tünetegyüttes a betegség kialakulásának korától és okától függően változik, beleértve a diszkinéziát , ataxiát , epilepsziás rohamokat , pszichomotoros retardációt.

A CFD a legkifejezettebb a FOLR1 gén mutációiban, amelyek felelősek a folátok központi idegrendszerbe történő szállításáért [4] [5] . A mutációval rendelkező gyermek egészségesen születik. A betegség valamivel később – korai gyermekkorban – debütál, olyan tünetekkel, mint a pszichomotoros retardáció, ataxia, remegés, chorea , myoklonus rohamok. Az MRI képek hypomyelinizációt mutathatnak. A folinsav azonnali kinevezésével jelentős állapotjavulás érhető el.

A CFN megfigyelhető Kearns-Sayre szindrómában [6] és más mitokondriális betegségekben szenvedő betegeknél . A CFD kialakulásának oka ilyen esetekben nem teljesen tisztázott – feltételezik, hogy a mitokondriális diszfunkció rontja a folsav transzportját a choroid plexuszon keresztül .

5-MTHF-hiányt írtak le a folsavreceptor alfa elleni autoantitestekkel rendelkező betegek agy-gerincvelői folyadékában , amely szintén CFS kialakulásához vezethet. Úgy gondolják, hogy az antitestek gátolják a folsav bejutását a cerebrospinális folyadékba [3] [7] [8] .

Diagnosztika

A cerebrospinális folyadék elemzése szükséges az 5-MTHF- hez az agyi folsavhiány diagnosztizálásához .

Terápia

A CFP terápiája hosszú távú folinsav-pótlásból áll , mivel a folsav-kiegészítés nem képes növelni az 5-MTHF szintjét a páciens agy-gerincvelői folyadékában.

Etiológia

A folsav elengedhetetlen a megfelelő agyműködéshez. Egészséges egyénben a cerebrospinalis folyadékban a folát koncentrációja megközelítőleg háromszor [9] -négy [10] -szer haladja meg a vér folát-koncentrációját a különböző vélemények szerint. Ezt a jelentős gradienst fenntartja a folát folyamatos átvitele a vérből a CSF-be a choroid plexus sejtek által. Ebben a folyamatban a fő szerepet az alfa-folsav receptor játssza, amely az érhártya plexus sejtjeinek bazolaterális (az erek felé néző) felületén található . Miután a receptor kötődik az 5-MTHF molekulához, endocitózis következik be , majd a receptort és folátot tartalmazó vezikulák átjutnak az apikális ( agykamrák felé néző ) sejtfelszín felé, és exoszómák formájában távoznak a sejtből . Ez a folyamat egy funkcionális receptor jelenlétét és energiafelhasználást is igényel. Ezzel kapcsolatban úgy gondolják, hogy agyi folsavhiány alakulhat ki, ha a receptor működése károsodott, vagy olyan körülmények között, amelyek megzavarják a plexus érhártya energiaanyagcseréjét.

Történelem

A CFD felfedezésének és kutatásának története tükrözi a betegség okainak sokféleségét. A Kearns-Sayre-szindrómában szenvedő betegeknél az 5-MTHF csökkent CSF-koncentrációiról szóló első jelentéseket 1983-ban tették közzé. [11] [12] Így a mitokondriális betegségeket korábban az ilyen állapotok lehetséges okaként tekintették.

A folinsav hatására gyorsan megszűnő újszülöttkori görcsök első jelentései 1995 -ben jelentek meg [13] . Az állapotot " folinsav -reszponzív rohamoknak (FARS) " nevezték el .  2009-ben megállapították [14] , hogy ez az állapot a piridoxin-függő epilepszia egyik megnyilvánulása , amely betegségben egyes betegek agyi folsavhiányban szenvednek [15] .

1994-ben leírtak egy beteget, akinek a vérmintákban normális folátszintje volt, az agy-gerincvelői folyadékban nagyon alacsony 5-MTHF-koncentrációval, és egy enzimhez kötött immunszorbens vizsgálat alacsony folátkötő fehérje koncentrációt mutatott ki . Kizárva a mitokondriális myopathiára utaló bizonyítékok jelenlétét az izomszövetben, a szerzők (Wevers és mtsai) azt sugallták, hogy egy fehérje, később folátreceptor alfa néven ismert diszfunkciója volt az, amely megzavarta a folátnak a központi idegrendszerbe történő szállítását a plexus érhártya sejtjeivel. . [16]

2002-ben Ramaekers et al. öt gyermeket azonosítottak, akiknél több hónapos korukban pszichomotoros retardáció, ataxia, dyskinesiák, epilepsziás rohamok és egyéb neurológiai tünetek jelentkeztek, [17] és 2004-ben a talált betegek listája 20-ra nőtt [18] . A gyermekek agy-gerincvelői folyadékában, de a vérben nem, az 5-MTHF koncentrációja csökkent, és folinsav adásával lehetővé vált a kóros eltérések mérséklése vagy visszafordítása. A szerzők megállapították, hogy az állapot hasonló a Wevers és munkatársai által leírt esethez. 1994-ben. A technológiai fejlődés lehetővé tette a FOLR1 gén betegekben történő vizsgálatát, azonban az elvégzett elemzés mutációkat nem tárt fel, a szerzők szerint a folát receptor alfa elleni autoantitestek képződése lehet a betegség oka. A felfedezett szindrómát „idiopátiás agyi foláthiánynak” nevezték [18] . Egy évvel később, 2005-ben Ramaekers et al. beszámolt az alfa-folsav-receptor elleni autoantitestek kimutatásáról agyi foláthiányos gyermekekben [19] .

2009-ben Steinfeld et al. először sikerült azonosítani a FOLR1 gén mutációit az általuk vizsgált tizenkét agyi folsavhiányos beteg közül háromban [20] .

Illusztrációk

Linkek

Vélemények:

Tok sorozat leírása:

Egyedi esetek leírása:

Hipotézis a CFD egyes autizmus esetek kialakulásával való összefüggéséről:

A CFS lehetséges összefüggése a depresszió és más mentális zavarok egyes eseteinek kialakulásával:

A CFD kialakulásának hipotetikus mechanizmusa mitokondriális betegségekben:

Lásd még

Jegyzetek

  1. ↑ 1 2 3 Mafi S, Laroche-Raynaud C, Chazelas P, Lia AS, Derouault P, Sturtz F, Baaj Y, Froget R, Rio M, Benoist JF, Poumeaud F, Favreau F, Faye PA (2020. október). "Farmakorezisztens epilepszia gyermekkorban: gondoljon az agyi folsavhiányra, amely egy kezelhető betegség." Agytudományok . 10 (11). doi : 10.3390 / brainsci10110762 . PMID 33105619 . 
  2. ↑ 1 2 Papadopoulou MT, Dalpa E, Portokalas M, Katsanika I, Tirothoulaki K, Spilioti M, Gerou S, Plecko B, Evangeliou AE (2021. július). "Agyi folsavhiány két testvérnél, amelyet biallélikus variánsok okoznak, beleértve a FOLR1 gén új mutációját: Intrafamiliáris heterogenitás a korai kezelést követően és a ketogén diéta szerepe." JIMD jelentések . 60 (1): 3-9. DOI : 10.1002/jmd2.12206 . PMID  34258135 .
  3. ↑ 1 2 Hyland K., Shoffner J., Heales SJ Cerebrális foláthiány  //  Journal of Herited Metabolic Disease : folyóirat. - 2010. - október ( 33. évf. , 5. sz.). - P. 563-570 . - doi : 10.1007/s10545-010-9159-6 . — PMID 20668945 .
  4. ↑ Agyi folsav transzport hiány . Genetika Home Referencia . Letöltve: 2019. január 7.
  5. ↑ Serrano M., Pérez-Dueñas B., Montoya J., Ormazabal A., Artuch R. Az agyi foláthiány genetikai okai: klinikai, biokémiai és terápiás szempontok   // Drug Discovery Today : folyóirat. - 2012. - Kt. 17 , sz. 23-24 . - P. 1299-1306 . - doi : 10.1016/j.drudis.2012.07.008 . — PMID 22835503 .
  6. ↑ Baumgartner, MR Vitamin-reszponzív rendellenességek: kobalamin, folát, biotin, B1- és E-vitamin  //  Kézikönyv a klinikai neurológiáról : folyóirat. - 2013. - Kt. 113 . - P. 1799-1810 . - doi : 10.1016/B978-0-444-59565-2.00049-6 . — PMID 23622402 .
  7. ↑ Agadi S., Quach MM, Haneef Z. Vitamin-responsive epileptic encephalopathies in children  // Epilepsia  Research and Treatment : Journal. - 2013. - Kt. 2013 . — P. 510529 . - doi : 10.1155/2013/510529 . — PMID 23984056 .
  8. ↑ Phillip L. Pearl, MD Öröklött metabolikus epilepsziák . — Demos Medical Publishing, 2012. - S. 3 -. - ISBN 978-1-61705-056-5 .
  9. ↑ Stover PJ, Durga J, Field MS (2017. április). „A folsav táplálkozás és a vér-agy gát diszfunkciója” . Jelenlegi vélemény a biotechnológiáról . 44 , 146-152. DOI : 10.1016/j.copbio.2017.01.006 . PMC  5385290 . PMID28189938  . _
  10. ↑ Tiani KA, Stover PJ, Field MS (2019. augusztus). „Az agyi akadályok szerepe az agy vitaminszintjének fenntartásában.” A táplálkozás éves felülvizsgálata . 39 , 147-173. DOI : 10.1146/annurev-nutr-082018-124235 . PMID  31150592 .
  11. ↑ Allen RJ, DiMauro S, Coulter DL, Papadimitriou A, Rothenberg SP (1983. június). „Kearns-Sayre-szindróma csökkent plazma- és cerebrospinális folyadék folsavtartalommal”. Annals of Neurology . 13 (6): 679-82. DOI : 10.1002/ana.410130620 . PMID  6881930 .
  12. ↑ Dougados M, Zittoun J, Laplane D, Castaigne P (1983. június). „Folsav-anyagcserezavar Kearns-Sayre szindrómában”. Annals of Neurology . 13 (6): 687. doi : 10.1002/ ana.410130624 . PMID 6881934 . 
  13. ↑ Cosnahan AS, Campbell CT A metabolizmus veleszületett hibái gyermekkori epilepsziában // The Journal of Pediatric Pharmacology and Therapeutics: JPPT: a PPAG Hivatalos Lapja. - 2019. - T. 24 , 5. sz . - S. 398-405 . - doi : 10.5863/1551-6776-24.5.398 . — PMID 31598103 .
  14. ↑ Gallagher RC, Van Hove JL, Scharer G, Hyland K, Plecko B, Waters PJ, Mercimek-Mahmutoglu S, Stockler-Ipsiroglu S, Salomons GS, Rosenberg EH, Struys EA, Jakobs C (2009. május). "A folinsavra reagáló rohamok azonosak a piridoxin-függő epilepsziával." Annals of Neurology . 65 (5): 550-6. DOI : 10.1002/ana.21568 . PMID  19142996 .
  15. ↑ 1 2 Pope S., Artuch R., Heales S., Rahman S. Agyi folsavhiány: Analitikai vizsgálatok és differenciáldiagnózis  //  Journal of Herited Metabolic Disease : folyóirat. - 2019. - március. - doi : 10.1002/jimd.12092 . — PMID 30916789 .
  16. ↑ Wevers RA, Hansen SI, van Hellenberg Hubar JL, Holm J, Høier-Madsen M, Jongen PJ (1994. február). „Folsavhiány az agy-gerincvelői folyadékban a központi idegrendszer folátkötő fehérje hibájával összefüggésben ” Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry . 57 (2): 223-6. DOI : 10.1136/jnnp.57.2.223 . PMC  1072457 . PMID  8126512 .
  17. ↑ Ramaekers VT, Häusler M, Opladen T, Heimann G, Blau N (2002. december). "Pszichomotoros retardáció, spasztikus paraplégia, cerebelláris ataxia és diszkinézia, amely a cerebrospinális folyadék alacsony 5-metil-tetrahidrofolát-tartalmához kapcsolódik: egy új neurometabolikus állapot, amely reagál a folinsav helyettesítésére." Neuropediatria . 33 (6): 301-8. DOI : 10.1055/s-2002-37082 . PMID  12571785 .
  18. ↑ 1 2 Ramaekers VT, Blau N (2004. december). "Agyi folsavhiány". Fejlődésgyógyászat és gyermekneurológia . 46 (12): 843-51. DOI : 10.1017/s0012162204001471 . PMID  15581159 .
  19. ↑ Ramaekers VT, Rothenberg SP, Sequeira JM, Opladen T, Blau N, Quadros EV, Selhub J (2005. május). „A folsavreceptorok elleni autoantitestek az agyi foláthiányos szindrómában”. A New England Journal of Medicine . 352 (19): 1985-91. DOI : 10.1056/NEJMoa043160 . PMID  15888699 .
  20. ↑ Steinfeld R, Grapp M, Kraetzner R, Dreha-Kulaczewski S, Helms G, Dechent P, Wevers R, Grosso S, Gärtner J (2009. szeptember). „A folsavreceptor alfa-hiba agyi foláttranszport-hiányt okoz: egy kezelhető neurodegeneratív rendellenesség, amely zavart mielinanyagcserével jár . ” American Journal of Human Genetics . 85 (3): 354-63. DOI : 10.1016/j.ajhg.2009.08.005 . PMC  2771535 . PMID  19732866 .
  21. ↑ Ramaekers VT, Quadros EV (2022. július). "Agyi folsavhiány szindróma: korai diagnózis, beavatkozás és kezelési stratégiák" . Tápanyagok . 14 (15). doi : 10.3390 / nu14153096 . PMC 9370123 Ellenőrizze a paramétert ( angol nyelvű súgó ) . PMID 35956272 Ellenőrizze a paramétert ( angol nyelvű súgó ) .  |pmc=  |pmid=
  22. ↑ Masingue M. , Benoist JF , Roze E. , Moussa F. , Sedel F. , Lubetzki C. , Nadjar Y. Cerebrális foláthiány felnőtteknél: A heterogén potenciálisan kezelhető állapot.  (angol)  // Journal Of The Neurological Sciences. - 2019. - január 15. ( 396. kötet ). - 112-118 . o . - doi : 10.1016/j.jns.2018.11.014 . — PMID 30448717 .
  23. ↑ Quijada-Fraile P., O'Callaghan M., Martín-Hernández E., Montero R., Garcia-Cazorla A, de Aragón AM et al. A folsav-kiegészítés nyomon követése agyi folsavhiányban és Kearns-Sayre-szindrómában szenvedő betegeknél  //  Orphanet Journal of Rare Diseases : folyóirat. - 2014. - Kt. 9 . - 217. o . - doi : 10.1186/s13023-014-0217-2 . — PMID 25539952 .
  24. ↑ 1 2 Cao X, Wolf A, Kim SE, Cabrera RM, Wlodarczyk BJ, Zhu H; et al. (2020). „A funkcióváltozatok CIC de novo elvesztése hozzájárul az agyi folsavhiányhoz azáltal, hogy csökkenti a FOLR1 expresszióját . J Med Genet . DOI : 10.1136/jmedgenet-2020-106987 . PMC  7895856 . PMID  32820034 .
  25. ↑ Korinthenberg Rudolf , Kirschner Janbernd , Eckenweiler Matthias , Steinfeld Robert , Tatishvili Nana Nino , Horváth Rita , Kleinle Stephanie , Abicht Angela . Alpers- és MNGIE-szerű betegség zavart CSF folát-transzporttal és a POLG-mutációk genetikai átvitelének szokatlan módjával: esetjelentés  //  A Nemzetközi Gyermekneurológiai Szövetség folyóirata. - 2021. - október 9. ( 1. köt. 1. sz . ). — ISSN 2410-6410 . - doi : 10.17724/jicna.2020.216 .
  26. ↑ Bobrowski-Khoury N, Ramaekers VT, Sequeira JM, Quadros EV (2021. július). Folsavreceptor alfa autoantitestek autizmus spektrum zavarokban: diagnózis, kezelés és megelőzés. Journal of Personalized Medicine . 11 (8). DOI : 10.3390/jpm11080710 . PMID  34442354 .
  27. ↑ Rossignol DA, Frye RE (2021. november). „Agyi folsavhiány, folsavreceptor alfa autoantitestek és leukovorin (folinsav) kezelés az autizmus spektrum zavaraiban: szisztematikus áttekintés és metaanalízis.” Journal of Personalized Medicine . 11 (11). DOI : 10.3390/jpm11111141 . PMID  34834493 .
  28. ↑ Pan LA, Martin P, Zimmer T, Segreti AM, Kassiff S, McKain BW, Baca CA, Rengasamy M, Hyland K, Walano N, Steinfeld R, Hughes M, Dobrowolski SK, Pasquino M, Diler R, Perel J, Finegold DN, Peters DG, Naviaux RK, Brent DA, Vockley J (2017. január). "Neurometabolikus rendellenességek: potenciálisan kezelhető rendellenességek kezelésre nem reagáló depresszióban és öngyilkos magatartásban szenvedő betegeknél." Az American Journal of Psychiatry . 174 (1): 42-50. doi : 10.1176/ appi.ajp.2016.15111500 . PMID 27523499 . 
  29. ↑ Ramaekers VT, Sequeira JM, Quadros EV (2016. július). „A folinsav kezelés alapja neuropszichiátriai betegségekben”. biokémia . 126 , 79-90. DOI : 10.1016/j.biochi.2016.04.005 . PMID27068282  _ _
  30. ↑ Spector R, Johanson CE (2010. augusztus). Choroid plexus elégtelensége Kearns-Sayre szindrómában . Cerebrospinális folyadékkutatás . 7:14 DOI : 10.1186/ 1743-8454-7-14 . PMC2939631  _ _ PMID20731822  _ _