A netrinek olyan fehérjék, amelyek részt vesznek az axonális irányításban . A név a szanszkrit "netr" szóból származik - "aki irányít". Az állatokban a netrin gének megőrződnek – a fonálférgektől és a gyümölcslegyektől a békákig és egerekig. Szerkezetileg a netrinek a lamininekre hasonlítanak . A növekvő agyban a neuromigráció szabályozása mellett a netrinek az agyon kívül is szerepet játszanak a sejtek adhéziójának, motilitásának, proliferációjának, differenciálódásának és túlélésének szabályozása révén. [2]
Az axonnövekedés iránya a netrinek koncentrációjától függ. Bár az axonszabályozás mechanizmusa nem teljesen ismert, ismert, hogy az adott irányú növekedés jelét a sejtfelszínen lévő UNC-40/DCC receptorok közvetítik, és az ilyen irányú növekedés gátlását jelző jelet közvetítik. UNC 5 receptorok által. A netrinek növekedési faktorként is működnek , serkentik a célsejtek növekedését. A netrineket nem tartalmazó egerek nem képezhetik a hippocampális commissurat vagy a corpus callosumot .
A netrinek aktivitásának javasolt modellje a fejlődő emberi embrióban az, hogy a netrineket az idegcső ventrális lemeze állítja elő, és a fejlődő szervezet neuronjaihoz tartozó axonnövekedési kúpokon elhelyezkedő fehérjék veszik fel. Ezeknek a neuronoknak a teste a helyükön marad, miközben axonjaik a netrinek által jelzett irányban nőnek, végül összekapcsolódnak és szinapszisba lépnek az embrionális agy más neuronjaival . Egyes kutatások azt sugallják, hogy az új axonok gyakran már meghatározott utakat követnek (a régebbi axonok mögött), ahelyett, hogy netrinek irányítanák őket.
Minden netrin körülbelül 600 aminosavból áll, tömegük pedig körülbelül 70 000 amu . eszik.
A Caenorhabditis elegans UNC 6 nevű fonálféreg netrinjeit 1990-ben írták le először. Az első homológ fehérjéket 1994-ben fedezték fel. Ők irányították a rágcsáló gerincvelőjének axonjait. 2009-ben további 5 netrint írtak le.
A netrinek főként szekretált fehérjék, amelyek kettős funkciójú jelként szolgálnak: egyes neuronokat vonzanak, másokat pedig taszítanak az idegszövet fejlődése során. Minden bilaterális szimmetriájú állatban bőségesen előfordulnak a test középvonalában, és az idegszövet képződése során kis és nagy távolságokra küldött jelekként szolgálhatnak. Attól függően, hogy vonzani vagy taszítani akarják az axonokat, a netrinek kölcsönhatásba lépnek a DCC vagy az UNC 5 receptorokkal. A netrinek másodlagos szerkezete nagyon stabil. A netrin számos régiója az N-terminális részben homológ a laminálással. A C-terminálissal szomszédos területen a különböző netrinek legváltozatosabb szerkezete figyelhető meg. A C-terminális különböző aminosavakat tartalmaz, amelyek lehetővé teszik, hogy a netrin kölcsönhatásba léphessen az extracelluláris mátrixban vagy a sejtfelszínen lévő különböző fehérjékkel. A terminális régiók szerkezeti és funkcionális különbségei lehetővé tették a különböző típusú netrinek azonosítását, mint például a netrin-1, netrin-3 és netrin-G.
A Netrin-1 megtalálható a ventrális lemez neuroepiteliális sejtjeiben és a gerincvelő ventrális régiójának sejtjeiben, valamint a test más területein, beleértve a szomatikus mezodermát, a hasnyálmirigyet és a szívizomzatot. Fő funkciói az axonok szabályozása, a neuronok mozgása, valamint az elágazó struktúrák morfogenezise. Azok az egerek, amelyekben a netrin-1 gén mutációi voltak, hiányosak voltak az előagy sejtekben és a gerincvelői neuronok kommisszurális axonjaiban. A Netrin-3 különbözik a többi netrintől. Sok van belőle a perifériás idegrendszerben a szenzoros, motoros és interkaláris neuronokban, és kevés a központi idegrendszerben. A netrin-3-val végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a netrin-1-hez képest csökkent a DCC-receptorokkal való kölcsönhatás képessége, ami arra utal, hogy más receptorokon keresztül működik. A Netrin-G kiválasztódik, de a glikozil -foszfatidil-inoziton (GPI-horgony) keresztül az extracelluláris felülethez kötődik. A Netrin-G túlsúlyban van a központi idegrendszerben olyan területeken, mint a thalamus és a szaglóhagyma mitrális sejtjei. Nem a DCC-vel és az UNC-5-tel lép kölcsönhatásba, hanem az NGL-1 ligandummal. A netrin-G két faja, a netrin-G1 és a netrin-G2 csak gerincesekben található meg. Úgy gondolják, hogy megjelenésük elősegítette a gerincesek összetett agyának felépítését.
Az axonok végén elhelyezkedő növekedési kúpok felelősek az axonok megnyúlásáért az embriogenezis során az idegsejtek fejlődése során. A megnyúlás trofikus és egyéb környezeti tényezők hatására következik be. A netrinek az egyik ilyen tényező. Számos organizmuson (beleértve az egereket, patkányokat, csirkéket, a Caenorhabditis elegans és a Drosophila melanogaster fonálférgeket) végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a netrinek bifunkcionálisak: attraktánsként és repellensként is működhetnek az axonnövekedésben, és a közeli sejtként is működhetnek. valamint a távoliaknak.
A csibék és rágcsálók központi idegrendszerével kapcsolatos vizsgálatok kimutatták, hogy a netrin-1 rendkívül fontos része az axonális növekedésszabályozó rendszernek. A legfontosabb, hogy megfigyelték a netrin-1 szekrécióját az embrionális agy speciális sejtjei által. A hasi középvonalban a netrin-1 a legkifejezettebb, koncentrációja a dorzális irányba való mozgással csökken. A netrin-hiányos egereken végzett további vizsgálatok azt mutatták, hogy amikor a netrin az axonnövekedési kúpon lévő DCC-receptorhoz kötődik, az axontoborzási válasz stimulálódik. Ezt az is megerősíti, hogy a megfigyelt egerekben nem alakult ki a gerincvelő ventrális kohéziója. Hasonló eredményeket figyeltek meg a Caenorhabditis elegans fonálférgében található netrin-1 homológgal végzett kísérletekben. Ugyanez a fehérjekoncentráció gradiens figyelhető meg a fejlődő féreg epidermális sejtjeiben. A bizonyítékok arra utalnak, hogy ez a gradiens fontos az UNC-6 hosszú távú hatásához, amely az axonok kezdeti mozgását a ventrális középvonal felé irányítja, és hogy a vonzási választ az UNC-40 közvetíti. Ahogy az axonok elérik a középvonalat, az UNC-6 koncentrációja drámaian csökken, ami azt jelzi, hogy a dorsalis-abdominalis irányú növekedés általános dominanciája után az UNC-6 további szerepet játszik az axonok speciálisabb helyekre irányításában. A közelmúltban a tudósok számos sejtmechanizmust írtak le, amelyek révén a DCC-hez kapcsolódó netrin-1 legalább három jelátviteli útvonalon keresztül axonokat toboroz. Mindhárom útvonal kezdeti szakaszában a netrin-1 DCC homodimerizációt indukál, ami egy jelátviteli kaszkádot indít el, amely kemoattrakcióhoz vezet.
Gerinces DCC és UNC-40 Caenorhabditis elegans vizsgálatok kimutatták, hogy az axon taszítás mindig az UNC5 receptorokhoz kapcsolódik. A fentebb tárgyalt ventrális középvonali gradiensben a netrin-1 kemorepellensként működik a motoros neuronok axonjai számára, növekedésüket dorsalisan (a ventrális középvonaltól távolabb) irányítva. Számos hibát figyeltek meg a Caenorhabditis elegansban az UNC-40 mutánsokkal; az axonmozgás hibái azonban kifejezettebbek voltak az UNC-5 gének mutációival rendelkező nematódákban, ami az UNC-6 netrin-1 homológ és az UNC-5 receptorok asszociációját jelzi, amely önmagában is képes taszítani az axonokat. A rövid hatótávolságú kemoreflektív rendszerekben a taszítás gerincesekben és gerinctelenekben egyaránt az UNC-5 receptorokon keresztül történik, míg a nagy hatótávolságú rendszerek DCC-t (UNC-40 Caenorhabditis elegansban) és UNC-40-et is igényelnek.