Antimikrobiális rezisztencia akkor lép fel, amikor a mikrobák olyan mechanizmusokat fejlesztenek ki, amelyek megvédik őket az antimikrobiális szerek hatásaitól [1] . Az antibiotikum-rezisztencia (az antibiotikumból és rezisztenciából ) az antimikrobiális rezisztencia speciális esete, amikor a baktériumok rezisztenssé válnak az antibiotikumokkal szemben [1] [2] . A rezisztens mikrobákat nehezebb kezelni, nagyobb dózisokat vagy alternatív gyógyszereket igényelnek, amelyek mérgezőbbek lehetnek. Ezek a módszerek drágábbak is lehetnek.
Az antibiotikumokkal szembeni rezisztencia (vagy rezisztencia ) a természetes szelekció eredményeként, véletlenszerű mutációk révén és/vagy egy antibiotikum hatására alakulhat ki. A mikroorganizmusok horizontális géntranszferen keresztül képesek az antibiotikum-rezisztencia genetikai információinak átvitelére. Emellett genetikai transzformációval mesterségesen is elő lehet állítani a mikroorganizmusok antibiotikum-rezisztenciáját. Például mesterséges gének bevitele egy mikroorganizmus genomjába .
A vankomicinrezisztencia kialakulása és terjedése a Staphylococcus aureus formáiban , valamint a kórházi betegekre ("kórházi törzsek") jelentett veszély a természetes szelekción keresztüli evolúció közvetlen eredménye . Egy másik példa a szulfonamid csoportba tartozó antimikrobiális szerekkel szemben rezisztens Shigella törzsek kifejlesztése .
Antimikrobiális rezisztencia (AMR) akkor fordul elő, amikor egy mikroba többé-kevésbé ellenállóvá válik azokkal az antimikrobiális szerekkel szemben, amelyekkel korábban kezelni lehetett. [4] [1] [5] Ez a tágabb fogalom magában foglalja az antibiotikum-rezisztenciát is, ami a baktériumokra és az antibiotikumokra vonatkozik. [1] A rezisztencia háromféleképpen fordul elő: természetes rezisztencia bizonyos típusú baktériumokban; genetikai mutáció; vagy egyes baktériumfajok rezisztenciáját szerezve másoktól. [6] A rezisztencia önkényes mutációk miatt spontán módon megjelenhet; vagy leggyakrabban az idő múlásával történő fokozatos felhalmozódás, valamint az antibiotikumokkal vagy antimikrobiális szerekkel való visszaélés következtében. [7] A rezisztens organizmusok kezelése egyre nehezebbé válik, és alternatív gyógyszerek vagy nagyobb dózisok alkalmazására van szükség – amelyek költségesebbek vagy mérgezőbbek lehetnek. A több antimikrobiális szerrel szemben rezisztens mikrobákat multidrug-rezisztensnek (MR) nevezik; vagy néha szuperbaktériumok. [8] Az antimikrobiális rezisztencia növekszik, és évente milliók halálát okozza. [9] Jelenleg több fertőzés teljesen kezelhetetlenné vált a rezisztencia miatt. A mikrobák minden osztálya rezisztenciát alakít ki (gombák, gombaellenes rezisztencia; vírusok, vírusellenes rezisztencia; protozoák, protozoaellenes rezisztencia; baktériumok, antibiotikum-rezisztencia).
Antibiotikumokat csak szükség esetén szabad alkalmazni, az egészségügyi szolgáltató előírása szerint. [10] A gyógyszert felíró orvosoknak szigorúan be kell tartaniuk az öt felírási szabályt: a megfelelő beteg, a megfelelő gyógyszer, a megfelelő adag, a megfelelő adagolási mód és a megfelelő időpont. [11] Lehetőség szerint előnyben részesítik a szűk spektrumú antibiotikumokat a széles spektrumú antibiotikumokkal szemben, mivel kisebb valószínűséggel alakul ki rezisztencia, ha konkrét organizmusokat hatékonyan és pontosan céloznak meg. [12] A kezelés előtt tenyészeteket kell venni, ha indokolt, és a kezelés módosítható az antibiotikum-érzékenységi vizsgálat eredményei alapján. [13] [14] Azok számára, akik otthon szedik ezeket a gyógyszereket, fontosak a helyes használattal kapcsolatos információk. Az egészségügyi szolgáltatók megfelelő fertőtlenítés alkalmazásával minimalizálhatják a rezisztens fertőzések terjedését: beleértve a betegek kézmosását és fertőtlenítését; bátorítaniuk kell az ilyen higiéniát a betegek, a látogatók és a családtagok számára. [13]
A gyógyszerrezisztencia növekedése három okra vezethető vissza az antibiotikumok használatára: az emberi populációban; az állatállományban; és a rezisztens törzsek terjedése emberek vagy állatok között. [7] Az antibiotikumok növelik a szelektív nyomást [szelekciós nyomást] a baktériumpopulációkban, ami a sebezhető baktériumok elpusztulását okozza, miközben növeli a tovább szaporodó rezisztens baktériumok százalékos arányát. Az antibiotikum-rezisztencia növekvő elterjedésével egyre nagyobb az igény az alternatív terápiákra. Az új típusú antibiotikum-terápia iránti felhívások ellenére egyre kevésbé fejlesztenek új gyógyszereket. [15] Számos nemzeti és nemzetközi program létezik a gyógyszerrezisztencia-fenyegetések nyomon követésére. Az ilyen programokban szereplő rezisztens baktériumok például a meticillinrezisztens Staphylococcus aureus (MRSA), a vankomicinrezisztens Staphylococcus aureus ( S. aureus ) (VRSA), a kiterjesztett spektrumú béta-laktamáz (ESBL), a vankomicin-rezisztens enterococcusok ( Enterococcus ) ( VRE), multirezisztens aerob baktériumok Acinetobacter ( A. baumannii ) (MRAB). [16]
Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) 2014 áprilisában közzétett jelentése szerint „ez a súlyos veszély már nem csak előrejelzés a jövőre nézve, hiszen már most is megnyilvánul a világ minden régiójában, és mindenkit hátrányosan érinthet, életkortól függetlenül, minden országban. Az antibiotikum-rezisztencia olyan jelenség, amikor a baktériumok annyira megváltoznak, hogy az antibiotikumok már nincsenek hatással azoknak az embereknek a szervezetére, akiknek szükségük van rájuk a fertőzések leküzdéséhez, és ez az egyik legsúlyosabb fenyegetés az emberi egészségre. [17] Egyre több nyilvános felhívás e veszély leküzdésére irányuló globális kollektív fellépésre tartalmaz javaslatokat az antimikrobiális rezisztenciával kapcsolatos nemzetközi szerződések előkészítésére. [18] Az antibiotikum-rezisztencia világméretű prevalenciája nincs teljesen feltérképezve, de a gyenge egészségügyi rendszerrel rendelkező szegényebb országok érzékenyebbek rá. [tíz]
A WHO meghatározása szerint az antimikrobiális rezisztencia egy mikroorganizmus rezisztenciája egy olyan antimikrobiális gyógyszerrel szemben, amely korábban képes volt kezelni az adott mikroorganizmus által okozott fertőzést. [1] Egy személy nem válhat rezisztenssé az antibiotikumokkal szemben. Az antibiotikum-rezisztencia egy mikroba tulajdonsága, nem pedig egy személy vagy más szervezet, amely fertőzött ezzel a mikrobával. [19]
Az antibiotikum-rezisztens baktériumok megelőzték az antibiotikumok emberi felhasználását; [20] [21] [22] Az antibiotikumok széles körű alkalmazása azonban ellenállóbbá tette a baktériumokat az evolúciós szelekciós nyomással szemben. [23] Egyes tanulmányok kimutatták az antibiotikum-rezisztens organizmusok véletlen átterjedését állatokról emberre. A rezisztens baktériumok állatról emberre háromféleképpen kerülhetnek át: állati termékek (tej, hús, tojás stb.) fogyasztásával, állatokkal vagy más emberekkel való szoros vagy közvetlen érintkezés útján, illetve a környezeten keresztül. [24] Az első megközelítésben az élelmiszerek tartósítása segíthet megszüntetni, csökkenteni vagy megakadályozni a baktériumok növekedését bizonyos élelmiszerekben. Nagyon kevés bizonyíték áll rendelkezésre a makrolid-rezisztens organizmusok állatokról emberre való átvitelére, és legtöbbjük azt jelzi, hogy a közvéleményt jelentő kórokozók az emberekből származnak, és ott is fennmaradnak, ritkán emberre is átterjedve. [25] [26]
Az antibiotikumok széles körű használatának okai a következők: • az 1950-es évek óta megnövekedett globális hozzáférhetőség • az antibiotikumok ellenőrizetlen értékesítése sok alacsony és közepes jövedelmű országban, ahol vény nélkül kaphatók, ami potenciálisan a vény nélkül történő használathoz vezethet. antibiotikum orvos. Ez rezisztencia kialakulásához vezethet a megmaradt baktériumokban.
Az antibiotikumok haszonállatoknál takarmány-adalékanyagként történő, kis dózisú, a növekedés elősegítésére történő alkalmazása bevett gyakorlat számos iparosodott országban, és ismert, hogy növeli a rezisztencia szintjét. [27] [28] A gyógyszergyártás során a nem megfelelő szennyvíztisztítás következtében nagy mennyiségű antibiotikum környezetbe kerülése növeli az antibiotikum-rezisztens törzsek kialakulásának és elterjedésének kockázatát. [29] [30] Hogy a szappanokban és más termékekben lévő csíraölő szerek elősegítik-e az antibiotikum-rezisztenciát, azt nem tudni biztosan, de egyéb okokból nem javasoltak. [31] [32]
A bakteriális rezisztencia növekedése az előírt antibiotikumok mennyiségével, valamint az antibiotikumok szedése során alkalmazott dózisok megsértésével jár. [33] Számos oka van annak, hogy az antibiotikumokat nem megfelelően írják fel, például amikor az emberek ragaszkodnak az antibiotikumokhoz, az orvosok azért írják fel őket, mert úgy érzik, hogy nincs idejük megmagyarázni, miért nincs rájuk szükség, és az orvosok nem tudják, mikor írjanak fel antibiotikumot, vagy túl óvatosak egészségügyi és/vagy jogi okokból. [34]
Az emberek által használt antibiotikumok közel fele nem szükséges és nem is megfelelő. [7] Például az emberek harmada úgy gondolja, hogy az antibiotikumok hatékonyak a megfázás kezelésében, [35] a megfázás a leggyakoribb oka az antibiotikumok felírásának [36] , és bár az antibiotikumok haszontalanok a vírusok ellen. Az antibiotikumok egyszeri adagja, még a kezelési rend betartása mellett is, a mikroorganizmusok ezzel az antibiotikummal szembeni rezisztenciájának növekedéséhez vezet az emberi szervezetben egy hónaptól, esetleg egy évig terjedő időszakban. [37] [38]
Az antibiotikum-rezisztencia a kezelés időtartamának növekedésével nő; ezért mindaddig, amíg a hatékony minimumot fenntartják, a rövidebb antibiotikum-kúrák valószínűleg csökkenthetik a rezisztencia arányát, csökkenthetik a költségeket, és jobb eredményeket hozhatnak kevesebb szövődmény mellett. [12] Vannak rövid távú kezelési rendek a közösségben szerzett tüdőgyulladásra, [39] spontán bakteriális hashártyagyulladásra, [40] az intenzív osztályokon fellépő tüdőfertőzések gyanújára, [41] úgynevezett akut hasra, [42] középfülgyulladásra, arcüreggyulladás és torokfertőzések, [43] és a hasüreg behatoló sérülései. [44] [45] Bizonyos helyzetekben előfordulhat, hogy egy rövid távú kezelés nem gyógyítja meg a fertőzést olyan jól, mint a hosszú távú. [46] A British Medical Journal vezércikkje azt javasolja, hogy a tünetek megszűnése után 72 órával biztonságosan hagyják abba az antibiotikumok szedését. [47] Mivel az emberek jobban érzik magukat, mielőtt a fertőzés megszűnik, a klinikusoknak tájékoztatniuk kell a betegeket arról, hogy mikor biztonságos abbahagyni a gyógyszer szedését. Egyes kutatók azt javasolják, hogy az orvosok nagyon rövid antibiotikum-kúrát alkalmazzanak, miután néhány nap múlva újra megvizsgálják a beteget, és abbahagyják a kezelést, ha a fertőzés klinikai tünetei már nem jelennek meg. [48]
Az antibiotikumok bizonyos osztályai ellenállóbbak, mint mások. A glikopeptid antibiotikumok, cefalosporinok és kinolonok alkalmazásakor az MRSA fertőzések megnövekedett arányát figyelték meg. [49] [50] A cefalosporinok, különösen a kinolonok és a klindamicin nagyobb valószínűséggel telepednek meg a Clostridium difficile anaerob Gram-pozitív baktériumokkal . [51] [52]
Úgy tűnik, hogy az ICU-tényezők, például a gépi lélegeztetés és számos társbetegség szintén hozzájárulnak a bakteriális rezisztenciához. [53] A kórházi személyzet nem megfelelő kézhigiéniája rezisztens mikroorganizmusok terjedését okozza, [54] míg a gyakori kézmosás csökkenti a fertőzések arányát. [55]
Az antibiotikumok nem megfelelő használata gyakran összefüggésbe hozható bizonyos régiókban előforduló strukturális erőszakkal. Társadalmi-gazdasági tényezők, mint például a faji hovatartozás és a szegénység befolyásolják a gyógyszerekhez való hozzáférést és azok betartását. A gyógyszerrezisztens törzsek kezelési programjainak hatékonysága attól függ, hogy a programjavítások figyelembe veszik-e a szervezeti erőszak hatásait. [56]
Az antibiotikumokat a takarmányban használják a haszonállatok termelékenységének javítására. [28] [57] Különösen a baromfitakarmány és a víz a gyógyszeradagolás gyakori módja a magasabb összköltségek miatt, ha a gyógyszereket egyedileg adják be az állatoknak. Az Egészségügyi Világszervezet arra a következtetésre jutott, hogy az antibiotikumok nem megfelelő alkalmazása az állattenyésztésben alapvető tényező, amely hozzájárul az antibiotikum-rezisztens mikroorganizmusok megjelenéséhez és elterjedéséhez, és korlátozni kell az antibiotikumok növekedésserkentőként való használatát az állati takarmányban. [58] A Nemzetközi Állat-egészségügyi Hivatal iránymutatásokkal egészítette ki az Állat-egészségügyi Kódexet az antimikrobiális rezisztencia felügyeletére és monitorozására, [59] a felhasznált antibiotikumok mennyiségének ellenőrzésére vonatkozó nemzeti programok létrehozására és harmonizálására vonatkozó ajánlásokkal. az állattenyésztésben [60] , valamint ajánlások az antibiotikumok megfelelő és megfelelő használatának biztosítására. További ajánlás az egyidejű kockázati tényezők azonosítását és az antibiotikum-rezisztencia kockázatának felmérését elősegítő módszertanok bevezetése. [61]
A természetben előforduló antibiotikum-rezisztencia gyakori. [63] Az antibiotikum-rezisztencia gének, akárcsak maguk az antibiotikumok, ősidők óta léteznek. [64] :457–461 A rezisztenciát biztosító géneket ökológiai rezisztómáknak nevezik. [63] Ezek a gének átvihetők a nem betegséget okozó baktériumokról azokra, amelyek valóban betegséget okoznak, ami klinikailag jelentős antibiotikum-rezisztenciához vezet. [63] 1952-ben kimutatták, hogy a penicillin-kezelés előtt penicillinrezisztens baktériumok léteztek; [65] arról is beszámolt, hogy korábban kialakult bakteriális rezisztencia sztreptomicinnel szemben [22] . 1962-ben a penicillináz jelenlétét fedezték fel a Bacillus licheniformis baktérium alvó endospóráiban , amelyeket a British Museumban 1689 óta tárolt növények gyökerein szárított talajból elevenítettek fel. [66] [67] [68] William Brain és John Hartnell (az eltűnt Franklin-expedíció tagjai) belében talált hat Clostridium baktériumtörzs mutatott rezisztenciát a cefoxitinnel és a klindamicinnel szemben. [69] A penicillináz a baktériumok védekező mechanizmusaként jelenhetett meg élőhelyükön, mint például a penicillinázban gazdag Staphylococcus aureus ( Staphylococcus aureus ) esetében, amely együtt él a penicillint termelni képes Trichophytonnal; ez azonban véletlenszerű is lehet. [68] A penicillináz ősének keresése a fehérjék egy osztályára összpontosít, amelyeknek eleve képesnek kell lenniük a penicillinnel kombinálódni. [70] A cefoxitinnel és klindamicinnel szembeni rezisztencia pedig annak a ténynek köszönhető, hogy Brain és Hartnell érintkezésbe került olyan mikroorganizmusokkal, amelyek természetesen termelik őket, vagy a Clostridium törzsek kromoszómáiban bekövetkezett véletlenszerű mutáció eredményeként jött létre . [69] Bizonyítékok vannak arra, hogy a nehézfémek és más szennyező anyagok elősegíthetik az antibiotikum-rezisztens baktériumok szelekcióját, kis mennyiségben állandó forrást generálva belőlük. [71]
Az antibiotikum-rezisztencia egyre nagyobb probléma a szárazföldi vagy vízi környezetben élő emberek és állatok körében. E tekintetben a környezet terjedése és szennyezése, különösen a „forró pontokon”, például a kórházi szennyvízen és a kezeletlen települési szennyvízen keresztül növekvő és súlyos közegészségügyi probléma. [72] Az antibiotikumok bevezetésük óta szennyezik a környezetet az emberi hulladék (gyógyszerek, mezőgazdaság), az állatok és a gyógyszeripar révén. [73] Az antibiotikum-rezisztens baktériumok az antibiotikum-hulladékkal együtt kerülnek a környezetbe. Mivel a baktériumok gyorsan szaporodnak, a környezetbe kerülő rezisztens baktériumok osztódásuk során replikálják rezisztenciagénjeiket. Ezenkívül a rezisztenciagéneket hordozó baktériumok képesek ezeket a géneket horizontális géntranszfer segítségével más fajokra átvinni. Így még akkor is, ha egy adott antibiotikum már nem kerül be a környezetbe, az antibiotikum-rezisztencia gének megmaradnak a baktériumok miatt, amelyek azóta szaporodtak anélkül, hogy állandóan ki lenne téve ezeknek a gyógyszereknek. [73] Az antibiotikum-rezisztencia széles körben elterjedt a tengeri gerincesek körében, és az antibiotikum-rezisztens baktériumok fontos tározói lehetnek a tengeri környezetben. [74]
A kórházi törzs a kórokozó mikroorganizmusok tenyészete, amely mutációk vagy géntranszfer (plazmidok) eredményeként a "vad" törzsek számára szokatlan jellegzetes tulajdonságokat kapott, lehetővé téve számukra a kórházi környezetben való túlélést. A készülék főbb jellemzői:
A kórházi törzsek nagyon változatosak – minden kórháznak vagy osztálynak megvan a maga jellegzetes törzse, saját biológiai tulajdonságokkal.
A „védetlen” penicillinek és a penicillináz-rezisztens penicillinek kombinációja, például az Ampicillin ( penicillinázok által lebontott ) és az Oxacillin (a penicillináz hatásával szemben rezisztens) kombinációja az „ Ampioks ” készítményben [76] .
A klavulánsav (vagy klavulanát ) egy béta-laktamáz inhibitor . A klavulánsav kémiai szerkezete a béta-laktám antibiotikumokhoz hasonlít . Más béta-laktámokhoz hasonlóan a klavulánsav is képes kötődni a gram-pozitív és gram -negatív baktériumok penicillin-kötő fehérjéihez (PBP), és elősegíti a baktériumfal lízisét . Ezenkívül a klavulánsav saját antibakteriális hatással rendelkezik.
A polirezisztencia a mikroorganizmusok rezisztenciája két vagy több antibakteriális szerrel szemben.
2014-ben a WHO kijelentette: [17]
Az emberek a következőkkel segíthetnek a reziliencia fejlődésének ellensúlyozásában:
Az egészségügyi szakemberek és gyógyszerészek segíthetnek a rezisztencia kialakulásának ellensúlyozásában:
A politikai döntéshozók az alábbiakkal segíthetnek a reziliencia fejlődésének ellensúlyozásában:
A politikai döntéshozók és az ipar az alábbiakkal segíthet a fenntarthatóság fejlődésének ellensúlyozásában:
Az antibiotikum-kezelés időtartamát az adott személy fertőzése és egyéb egészségügyi problémái alapján kell meghatározni. Sok fertőzés esetén, ha egy személy jobban érzi magát, kevés bizonyíték van arra, hogy a gyógyszer abbahagyása nagyobb ellenállást okoz. Eközben egyesek úgy találják, hogy a korai abbahagyás néha megfelelő lehet. Más fertőzések azonban nagyon hosszú kezelést igényelnek, függetlenül attól, hogy a személy jobban érzi-e magát. [12]
Hollandiában volt a legalacsonyabb az antibiotikum-felírási arány az OECD-ben, 2011-ben 11,4 megállapított napi dózis (DDD) 1000 lakosra naponta. Németországban és Svédországban alacsonyabb a felírási arány, Svédországban pedig 2007 óta. Görögországban, Franciaországban és Belgiumban azonban magas az antibiotikum-felírási arány, több mint 28 USD. [77] Nem világos, hogy a gyors virológiai vizsgálatok befolyásolják-e az antibiotikumok gyermekeknél történő alkalmazását. [78]
A Resistance Open, az antimikrobiális rezisztencia globális interaktív térképe, amelyet a HealthMap automatizált elektronikus információs rendszer fejlesztett ki a globális járványkitörésekről szóló jelentések nyomon követésére, rendszerezésére és megjelenítésére földrajzi hely, idő és kórokozó szerint, összefoglalja az antimikrobiális rezisztenciával kapcsolatos adatokat, amelyek általában elérhetők és felhasználók által biztosított. [79] [80] A webhely adatokat jeleníthet meg a hely 25 mérföldes körzetében. A felhasználók beküldhetik az egyes kórházak vagy laboratóriumok antibiogramjaiból származó adatokat. Az Európára vonatkozó adatok az EARS-Net-től (European Antimicrobial Resistance Surveillance Network) szerezhetők be, amely az ECDC része. A Center for Disease Dynamics, Economics and Policy által készített Rezisztenciatérkép globális szintű antimikrobiális rezisztenciáról is szolgáltat adatokat. [81] Oroszországban létrehoztak egy AMRmap antimikrobiális rezisztencia adatelemző platformot, amely eszközöket tartalmaz a mikroorganizmusok antimikrobiális gyógyszerekkel szembeni érzékenységére és az antibiotikum-rezisztenciát meghatározó főbb genetikai tényezők előfordulására vonatkozó adatok megjelenítésére. [82]
Az antibiotikumok túlzott használata az egyik fő tényezővé vált az antibiotikum-rezisztencia kialakulásában. Az antibiotikumok korszakának kezdete óta ezeket a gyógyszereket számos betegség kezelésére használták. [83] Az antibiotikumok túlzott használata volt az egyik fő oka az antibiotikum-rezisztencia növekvő szintjének. A fő probléma az, hogy az orvosok hajlandók antibiotikumot felírni a rosszul tájékozott betegeknek, akik úgy vélik, hogy az antibiotikumok szinte minden betegséget meggyógyítanak, beleértve a vírusfertőzéseket is, például a megfázást. A gyógyszerfelírások elemzése során a hideg vagy felső légúti fertőzésben (vírus eredetű) betegek 36%-ának írtak fel antibiotikumot. [84] Ezek az előírások nem tettek mást, mint növelték az antibiotikum-rezisztens baktériumok továbbfejlődésének kockázatát.
Az elmúlt években a kórházakban működő antimikrobiális szerek alkalmazását vizsgáló csoportok határozottan támogatták az antimikrobiális szerek optimális használatát. [85] Az antibakteriális gyógyszerek körültekintő alkalmazásának stratégiájának célja, hogy segítse a szakembereket a megfelelő gyógyszer, az adagolás és a kezelés időtartamának kiválasztásában a gyógyszerekkel való visszaélés megelőzése és a rezisztencia kialakulásának minimalizálása érdekében. Egyre több nyilvános felhívás hangzik el a veszély leküzdésére irányuló globális kollektív fellépésre, ideértve az antimikrobiális rezisztenciáról szóló nemzetközi szerződésre vonatkozó javaslatokat is. Továbbra is több információra és figyelemre van szükség az ellenállási tendenciák nemzetközi szintű felismeréséhez és értékeléséhez; felvetődött egy globális nyomkövető rendszer ötlete, de még nem valósult meg. Egy ilyen rendszer betekintést nyújt a magas antibiotikum-rezisztencia területeibe, valamint az antibiotikum-rezisztencia ellenőrzése vagy megszüntetése érdekében végrehajtott programok és egyéb változtatások értékeléséhez szükséges információkhoz.
2015. március 27-én a Fehér Ház átfogó tervet adott ki az antibiotikum-rezisztens baktériumok számának növekedése elleni küzdelem növekvő igényének kezelésére. Az antibiotikum-rezisztens baktériumokkal foglalkozó munkacsoport kidolgozta az antibiotikum-rezisztens baktériumokkal kapcsolatos nemzeti cselekvési tervet, hogy egy ütemtervet hozzon létre az antimikrobiális rezisztencia útmutatása érdekében, és remélhetőleg sok életet megmentsen. Ez a terv felvázolja a szövetségi kormány által a következő öt évben meghozandó lépéseket az antibiotikum-rezisztens fertőzések kitörésének megelőzése és megfékezése érdekében; a már forgalomban lévő antibiotikumok hatékonyságának fenntartása; valamint segítségnyújtás új diagnosztika, antibiotikumok és vakcinák kifejlesztésében. [86]
Az akcióterv öt célt szem előtt tartva készült, a közegészségügy, a közegészségügy, az állategészségügy, a mezőgazdaság, az élelmiszerbiztonság, a kutatás és a termelés megerősítése érdekében. Ezek a Fehér Ház által felsorolt célok a következők:
A 2020-ig kitűzött célok elérése érdekében a következő intézkedéseket kell megtenni: [86]
Az Egészségügyi Világszervezet 2015. november 16-22-én hirdette meg az első Antibiotikum Világhetet. A hét célja, hogy világszerte felhívja a figyelmet az antibiotikum-rezisztencia problémájára, és minden területen népszerűsítse az antibiotikumok helyes alkalmazását a további antibiotikum-rezisztencia esetek megelőzése érdekében. [87]
Védőoltások
A mikroorganizmusok nem alakítanak ki rezisztenciát a vakcinákkal szemben, mert a vakcina erősíti a szervezet immunrendszerét, míg az antibiotikum a szervezet normál védekezőképességétől elkülönülten fejti ki hatását. Ezenkívül bizonyíték van arra, hogy a vakcinahasználat növekedésével az antibiotikum-rezisztens kórokozó-törzsek száma csökkenni fog; az antibiotikumok iránti igény természetesen csökkenni fog, mivel a vakcinák megelőzik a fertőzést, mielőtt az bekövetkezne. [88] Azonban olyan új törzsek fejlődhetnek ki, amelyek rezisztenssé váltak a vakcina által kiváltott immunitással szemben; például minden évben új influenza elleni védőoltásra van szükség. Bár elméletileg ígéretesek, a staphylococcus elleni vakcinák korlátozott hatékonyságot mutattak a Staphylococcus fajok közötti immunológiai eltérések és a keletkező antitestek korlátozott hatékonysága miatt. Folytatódik a hatékonyabb vakcinák fejlesztése és tesztelése. [89]
Alternatív terápia
Az alternatív terápia egy olyan javasolt módszer, amelyben két vagy három antibiotikumot szednek egymás után, szemben azzal, hogy csak egy antibiotikumot szednek, így az egyik antibiotikummal szemben rezisztens baktériumok elpusztulnak, miközben a következő antibiotikumot szedik. Tanulmányok kimutatták, hogy ez a módszer csökkenti az antibiotikum-rezisztens baktériumok in vitro kialakulásának sebességét egyetlen gyógyszerhez viszonyítva a használat időtartama alatt. [90]
Új gyógyszerek fejlesztése
Az antibiotikumok felfedezése óta a kutatási és fejlesztési (K+F) erőfeszítések folyamatosan új gyógyszereket hoztak létre a régebbi antibiotikumokkal szemben rezisztenssé váló baktériumok kezelésére, de a 2000-es években aggodalomra ad okot, hogy a fejlődés lelassul, és súlyosan betegek nélkül maradhatnak. kezelési lehetőségek.. . [91] További probléma, hogy az orvosok a káros fertőzések fokozott kockázata miatt vonakodhatnak a rutinműtétek elvégzésétől. [92] A kiegészítő kezeléseknek súlyos mellékhatásai lehetnek; például a multirezisztens tuberkulózis kezelése süketséghez vagy pszichés fogyatékossághoz vezethet. [93] A lehetséges elkerülhetetlen válság az ipari K+F jelentős visszaesésének eredménye. [94] Az antibiotikumok kutatásába való csekély pénzügyi befektetés súlyosbítja a helyzetet. [95] [94] A gyógyszeripart kevéssé ösztönzi az antibiotikumokba való befektetés a magas kockázat miatt, és mivel a lehetséges pénzügyi megtérülések kisebb valószínűséggel fedezik az új antibiotikumok kifejlesztésének költségeit, mint más gyógyszerek. [96] 2011-ben a Pfizer, az egyik utolsó nagy gyógyszergyár, amely új antibiotikumokat fejlesztett ki, a krónikus betegségek gyógyszereihez képest alacsony részvényesi hozamra hivatkozva visszafogta kutatásait. [97] A kis- és közepes méretű gyógyszeripari cégek azonban még mindig aktívan fejlesztenek antibakteriális gyógyszereket.
Az Egyesült Államokban a gyógyszergyárak azon szabványok megváltoztatását javasolják, amelyek alapján az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) engedélyezi az antibiotikumokat a rezisztens organizmusok elleni küzdelemben. [92] [98] 2013. december 12-én az Egyesült Államok Kongresszusa elé terjesztették az Antibiotikumok fejlesztése a betegek sikeres kezeléséért (ADAPT) törvényt. Az ADAPT törvény célja a gyógyszerfejlesztés felgyorsítása a „szuperbaktériumok” okozta növekvő közegészségügyi fenyegetés leküzdése érdekében. E törvény értelmében az FDA engedélyezheti az életveszélyes fertőzések kezeléséhez szükséges antibiotikumokat és gombaellenes szereket, kevesebb klinikai vizsgálatból származó bizonyítékok alapján. A Centers for Disease Control and Prevention (CDC) megerősíti a súlyos és életveszélyes fertőzéseket, valamint a kialakuló rezisztenciát kezelő antibiotikumok használatának felügyeletét, és nyilvánosan hozzáférhetővé teszi az adatokat. Az FDA antibiotikum-címkézési folyamata, az „Antibiotikum-érzékenységi értelmezési kritériumok” vagy a törzskategória-definíciók „határértékei” szintén leegyszerűsödtek, hogy az új törvény értelmében a legfrissebb és legkorszerűbb adatok álljanak az egészségügyi szakemberek rendelkezésére. [99] [100]
2014. szeptember 18-án végrehajtási rendeletet írtak alá az Egyesült Államok elnöke mellett működő Tudományos és Technológiai Fejlesztési Tanács (PCAST) jelentésében [ 101] javasolt ajánlások [101] végrehajtásáról, amely stratégiákat határoz meg hatékonyabb klinikai vizsgálatok lefolytatása és új antibiotikumok kifejlesztésének felgyorsítása. Ezek az ajánlások a következőket tartalmazzák:
A végrehajtási utasítás 20 millió dolláros bónuszt is tartalmaz, amely a rendkívül ellenálló bakteriális fertőzések kimutatására szolgáló diagnosztikai tesztek kidolgozását ösztönzi. [103] Az Egyesült Államok Nemzeti Egészségügyi Intézete egy új kutatóhálózat finanszírozását tervezi ebben a témában, 2013 és 2019 között akár 62 millió dolláros támogatással. [104] Az Egyesült Államok Egészségügyi és Humánszolgáltatási Minisztériumának Biomedical Kutatást és Fejlesztést Koordináló Hatósága a 2006. évi pandémiára és minden veszélyre való felkészültségről szóló törvény alapján biztosított hatáskörök felhasználásával bejelentette, hogy 40 millió és 200 millió dollár közötti összeget biztosít az új antibiotikum-gyógyszerek kutatás-fejlesztésének finanszírozására, amelyeket a brit GlaxoSmithKline gyógyszergyár végez. [114] Az antibiotikum-rezisztencia kialakulásának egyik fő oka a mikrobiális ABC transzporterek megnövekedett pumpáló funkciója, ami csökkenti a gyógyszer hatékony koncentrációját a mikrobiális sejten belül. A meglévő antimikrobiális szerekkel kombinálva használható ABC transzporter gátlók klinikai vizsgálatok alatt állnak, és rendelkezésre állnak a kezelési rendekhez. [105]
Európa
1997-ben az Európai Unió egészségügyi miniszterei megszavazták az avoparcin, 1999-ben pedig további négy, az állatok növekedését elősegítő antibiotikum betiltását. [106] 2006-ban lépett életbe Európában az antibiotikumok takarmányozási tilalma, a baromfitakarmányban található két antibiotikum kivételével. [107] Skandináviában ez a tilalom állítólag csökkentette az antibiotikum-rezisztencia előfordulását a (nem veszélyes) baktériumok állatpopulációiban. [108] 2004-től kezdődően néhány európai országban az emberekben az antimikrobiális rezisztencia csökkenését tapasztalták azáltal, hogy korlátozzák az antimikrobiális szerek használatát a mezőgazdaságban és az élelmiszeriparban anélkül, hogy az állat-egészségügyi vagy gazdasági költségeket veszélyeztetnék. [109]
Egyesült Államok
Az Egyesült Államok Mezőgazdasági Minisztériuma (USDA) és az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) adatokat gyűjt az antibiotikumok embereken és – korlátozottabb mértékben – állatokon való alkalmazásáról. [110]
Az FDA először 1977-ben állapította meg az antibiotikum-rezisztens baktériumtörzsek megjelenését az állattenyésztésben. A vény nélkül kapható antibiotikumok (beleértve a penicillint és más gyógyszereket is) kisállattulajdonosok számára saját állataik takarmány-adalékanyagaként történő értékesítésére vonatkozó engedélyek kiadásának bevett gyakorlatát azonban továbbra is minden államban betartják.
2000-ben az FDA bejelentette azon szándékát, hogy visszavonja a baromfitenyésztéshez használt fluorokinolonok regisztrációját, mivel komoly bizonyítékok utalnak arra, hogy ez az emberi fluorokinolon-rezisztens Campylobacter fertőzésekhez kapcsolódik. Az állateledel és a gyógyszeripar jogi problémái miatt a bejegyzés visszavonásáról szóló végső döntés 2006-ig elhalasztotta. [111] 2007 óta az Egyesült Államokban betiltották a fluorokinolonok állati takarmányozásban való felhasználását. Mindazonáltal továbbra is széles körben használják kisállat- és egzotikus állateledelben.
2007-ben két szövetségi törvénytervezetet (S. 549 [112] és HR 962 [113] ) készítettek az Egyesült Államokban a "nem terápiás" antibiotikumok fokozatos kivonása érdekében az állati takarmányiparból. Az Edward (Ted) Kennedy szenátor által előterjesztett szenátusi törvénytervezet (S. 549) megszűnt. A képviselőházban Louise Slaughter által benyújtott törvényjavaslat a bizottság elé terjesztése után megszűnt. 2012 márciusában az Egyesült Államok New York déli körzetének kerületi bírósága a National Resources Conservation Council és mások által benyújtott ítéletben elrendelte az FDA-t, hogy vonja vissza az FDA szabályait sértő antibiotikumok állattenyésztésben történő felhasználására vonatkozó engedélyeket. [114] 2012. április 11-én az FDA önkéntes fokozatos megszüntetési programot jelentett be a gyógyszerek takarmány-adalékanyagként történő ellenőrizetlen használatára, valamint az engedélyezett, vény nélkül kapható antibiotikumok kizárólag vénykötelessé való átalakítására, amely megköveteli használatuk és felírásuk állatorvosi felügyeletét. [115] [116] 2013 decemberében az FDA bejelentette ezen intézkedések megkezdését a haszonállatok növekedését elősegítő antibiotikumok használatának fokozatos megszüntetésére. [95] [117]
Az amerikai fogyasztók növekvő aggodalma az antibiotikumok kisállateledelben való felhasználásával kapcsolatban, az antibiotikum-mentes állati termékek számának növekedéséhez vezetett. Például 2007-ben a Perdue csirkehúsgyártó felhagyott az összes humán antibiotikum takarmányozásával, és Harvestland márkanéven elindított egy „antibiotikummentes” termékcsaládot. A fogyasztói válaszok pozitívak voltak, és 2014-ben a Perdue abbahagyta az ionoforok használatát az inkubátorokban, és elkezdte használni az "antibiotikummentes" címkéket a Harvestland, a Simply Smart és a Perfect Portions márkáin. [118]
A négy fő mechanizmus, amelyek révén a mikroorganizmusok antimikrobiális rezisztenciát mutatnak ki, a következők:
Az antibiotikum-rezisztencia a horizontális géntranszfer [122] , valamint a kórokozó genomjában előforduló, egymással nem összefüggő pontmutációk eredménye lehet, kromoszómánkénti replikációnként 1:108. A mutációk ritkák, de az a tény, hogy a baktériumok ilyen nagy sebességgel szaporodnak, jelentős hatást gyakorol. A mutáció megváltoztathatja az antibiotikum kötőhelyét, így a hely továbbra is normálisan működik az antibiotikum jelenlétében, vagy megakadályozza, hogy az antibiotikum kötődjön a hely egészéhez. Tanulmányok kimutatták, hogy a bakteriális LexA fehérje kulcsszerepet játszhat a bakteriális mutációkban, amelyek rezisztenciát eredményeznek a kinolonokkal és a rifampicinnel szemben. A DNS-károsodás az SOS génrepresszor LeXa autoprotolízisét váltja ki. Ez magában foglalja a Pol II-t, Pol IV-et és Pol V-t kódoló gének átírását, amelyek három nem esszenciális DNS-polimeráz, amelyek szükségesek a DNS-károsodásra adott válaszként történő mutációhoz. [123] Egy antibiotikum kórokozó elleni hatása a környezet megterhelésének tekinthető. Ezek a baktériumok a túlélést lehetővé tevő mutációval élnek a szaporodáshoz. Ezt a tulajdonságot aztán továbbadják utódaiknak, aminek eredményeként egy teljesen ellenálló kolónia fejlődik ki. Bár úgy tűnik, hogy az ilyen kromoszómális mutációk előnyösek a baktériumok számára azáltal, hogy antibiotikum-rezisztenciát biztosítanak, bizonyos negatív következményekkel is járnak. Például egy riboszómális mutáció megvédheti a baktériumsejtet az antibiotikum-kötőhely megváltoztatásával, de a fehérjeszintézis folyamatát is lelassítja. [119] Ezen túlmenően, amikor egy vizsgálatot végeznek, különösen az E. coli Escherichia coli és Salmonella Salmonella typhimurium antibiotikum-rezisztens törzseivel szembeni általános alkalmassághoz viszonyítva azok gyógyszerérzékeny revertánsaival, az antibiotikumok általános alkalmasságának csökkenése. rezisztens törzseket figyeltek meg, különösen a növekedési ütemben. [124]
A fluorokinolonokkal szembeni rezisztenciának három ismert mechanizmusa ismert. Egyes típusú efflux pumpák csökkenthetik az intracelluláris kinolonok koncentrációját. [125] Gram-negatív baktériumokban a plazmid által közvetített rezisztencia gének olyan fehérjéket termelnek, amelyek képesek kötődni a DNS-girázhoz, megvédve azt a kinolonok hatásától. Végül a DNS-giráz vagy a topoizomeráz IV kulcsfontosságú helyein lévő mutációk csökkenthetik a kinolonokhoz való kötődési affinitását, csökkentve a gyógyszer hatékonyságát. [126]
Az antibiotikum-rezisztencia bevihető a mikroorganizmusokba és mesterségesen laboratóriumi protokollok segítségével, amelyeket néha szelektálható markerként használnak a géntranszfer mechanizmusainak tanulmányozására, vagy olyan egyének azonosítására, akik felszívták a DNS-darabot, amely rezisztenciagént és egy másik érdekes gént tartalmaz. Egy közelmúltban végzett tanulmány kimutatta, hogy a Staphylococcusok közötti horizontális géntranszfer sokkal magasabb a korábban vártnál – és olyan géneket is magában foglal, amelyek funkciója túlmutat az antibiotikum-rezisztencián és a virulencián, valamint a transzponálható genetikai elemeken belüli géneken kívül . [127]
Sokáig úgy gondolták, hogy egy mikroorganizmusnak nagy populációban kell jelen lennie ahhoz, hogy rezisztenssé váljon az antibiotikumokkal szemben. A legújabb adatok azonban azt mutatják, hogy nincs szükség nagy baktériumpopulációkra az antibiotikum-rezisztencia kialakulásához. Ma már tudjuk, hogy az E. coli kis populációi egy antibiotikum gradiensben rezisztenssé válhatnak. Bármilyen heterogén környezet tápanyag- és antibiotikum-gradiensek tekintetében elősegítheti az antibiotikum-rezisztencia kialakulását kis baktériumpopulációkban; ez az emberi szervezetre is igaz. A kutatók azt sugallják, hogy a rezisztencia kialakulásának mechanizmusa az E. coli genomban az antibiotikum gradiens által termelt négy pontmutáción (SNP) alapul . Ezek a mutációk rezisztenssé teszik a baktériumokat az antibiotikumokkal szemben.
2015 novemberében kínai tudósok először írták le az MCR-1 gént , miután megtalálták a sertésbélben és a sertéshúsban. Aggodalmat keltett az a tény, hogy a gén átadható más szervezeteknek. Az MCR-1-et később Malajziában, Angliában, [128] Kínában, [129] Európában, [130] és az Egyesült Államokban fedezték fel. [131]
Az NDM-1 egy olyan enzim, amely rezisztenssé teszi a baktériumokat a béta-laktám antibiotikumok széles skálájával szemben.
Az NDM-1-et először 2008-ban mutatták ki a Klebsiella pneumoniae izolátumában egy indiai származású svéd betegnél. Később baktériumokban találták meg Indiában, Pakisztánban, Nagy-Britanniában, az Egyesült Államokban, [132] Kanadában és Japánban .
A Lancet tanulmánya szerint az NDM-1 (Metallo-béta-lactamase-1 New Delhiből) Indiából származik. A kutatók arra a következtetésre jutottak, hogy az indiai kórházak kezelése nem biztonságos, mert a nozokomiális fertőzések széles körben elterjedtek, és az új szuperparaziták megjelenésével Indiában ez veszélyes lehet.
Staphylococcus aureus ( Staphylococcus aureus )
A Staphylococcus aureus ( Staphylococcus aureus ) (köznyelvi nevén "staph" vagy "staph fertőzés") az egyik legfontosabb rezisztens kórokozó. Az ember nyálkahártyáján és bőrén a világ lakosságának csaknem egyharmadánál megtalálható, és rendkívül könnyen alkalmazkodik az antibiotikumok szelektív nyomásához. Ez volt az egyik legelső baktérium, amely rezisztensnek bizonyult a penicillinnel szemben 1947-ben, mindössze négy évvel a gyógyszer tömeggyártásba helyezése után. Ezután a meticillin lett a leghatékonyabb választott antibiotikum, de azóta a súlyos vesetoxicitás miatt az oxacillin váltotta fel. A meticillin-rezisztens Staphylococcus aureust (MRSA) először 1961-ben azonosították az Egyesült Királyságban, és ma már "elég gyakori" a kórházakban. Az MRSA okozta a szepszis halálozások 37%-át az Egyesült Királyságban 1999-ben, szemben az 1991-es 4%-kal. Az USA-ban a Staphylococcus aureus ( S. aureus ) fertőzések fele rezisztens penicillinre, meticillinre, tetraciklinre és eritromicinre.
Ennek eredményeként jelenleg a vankomicin az egyetlen hatékony gyógyszer. Azonban a közepes (4-8 µg/ml) rezisztenciaszintű törzsek, az úgynevezett Staphylococcus aureus ( Staphylococcus aureus ), amelyek közepesen rezisztensek glikopeptidekkel (GISA) vagy vankomicinnel (VISA) szemben, az 1990-es évek végén kezdtek megjelenni. Az első esetet 1996-ban Japánban azonosították, és azóta Anglia, Franciaország és az Egyesült Államok kórházaiban is találtak törzseket. Az első dokumentált törzs, amely teljes (>16 µg/ml) vankomicinrezisztenciával rendelkezik, a vancomycin-rezisztens Staphylococcus aureus (VRSA) nevű törzs 2002-ben jelent meg az Egyesült Államokban. [133] 2011-ben azonban teszteltek egy vankomicin-változatot, amely kötődik a laktát-variációhoz, és jól kötődik az eredeti célponthoz is, így helyreállítva az erős antimikrobiális aktivitást. [134]
Az 1990-es években megjelent az antibiotikumok új osztálya, az oxazolidinonok, és az első kereskedelmi forgalomban kapható oxazolidinon, a linezolid MRSA elleni hatékonyságát tekintve a vankomicinhez hasonlítható. A linezolid-rezisztens Staphylococcus aureus megjelenését 2001-ben jelentették. [135]
A közösség által szerzett MRSA (CA-MRSA) mára olyan járványként jelent meg, amely gyorsan progresszív, halálos kimenetelű betegségeket okoz, beleértve a necrotizáló tüdőgyulladást, súlyos szepszist és nekrotizáló fasciitist. [136] Az MRSA a leggyakrabban azonosított antimikrobiális gyógyszerrezisztens kórokozó az amerikai kórházakban. Az MRSA-fertőzések epidemiológiája gyorsan változik. Az elmúlt 10 évben az e mikroorganizmus által okozott fertőzések megjelentek a társadalomban. A két MRSA klón az Egyesült Államokban, amelyek a legszorosabban kapcsolódnak a sűrűn lakott populációban előforduló járványkitörésekhez, az USA400 (MW2 törzs, ST1 sejtvonal) és az USA300, gyakran tartalmazzák a Panton-Valentine leukocidin (PVL) géneket, és gyakrabban kapcsolódnak hozzá. bőrfertőzésekkel és lágyszövetekkel. CA-MRSA fertőzések kitöréséről számoltak be büntetés-végrehajtási intézetekben, sportcsapatok, katonai személyzet, szülészeti kórházak és homoszexuálisok körében. Jelenleg úgy tűnik, hogy a CA-MRSA fertőzések számos városi területen endémiás jellegűek, és a CA- S. aureus fertőzések többségét okozzák [137].
Streptococcusok és Enterococcusok
A Streptococcus pyogenes (A csoportú Streptococcus: GAS) fertőzések általában sokféle antibiotikummal kezelhetők. A korai kezelés csökkentheti az invazív A-csoportú streptococcus okozta halálozás kockázatát, azonban a legjobb orvosi ellátás sem minden esetben akadályozza meg a halált. Súlyos betegeknél tüneti kezelésre lehet szükség az intenzív osztályon. Necrotizáló fasciitisben szenvedő betegeknél gyakran műtétre van szükség a sérült szövet eltávolítására. [138] Megjelentek a S. pyogenes makrolid-rezisztens törzsei ; azonban minden törzs egyformán érzékeny marad a penicillinre [139]
A Streptococcus pneumoniae penicillinnel és más béta-laktámokkal szembeni rezisztenciája világszerte növekszik. A rezisztencia fő mechanizmusa a penicillin-kötő fehérjéket kódoló gének mutációinak bevezetése. Úgy gondolják, hogy a szelektív nyomás fontos szerepet játszik, és a béta-laktám antibiotikumok alkalmazása a fertőzés és a kolonizáció kockázati tényezője. A S. pneumoniae olyan betegségeket okoz, mint a tüdőgyulladás, bakteremia, középfülgyulladás, agyhártyagyulladás, arcüreggyulladás, hashártyagyulladás és ízületi gyulladás. [139]
A multirezisztens enterococcusok ( Enterococcus faecalis és Enterococcus faecium ) nosocomiális fertőzésekkel járnak. [140] Ezek a törzsek a következők: penicillin-rezisztens, vankomicin-rezisztens és linezolid-rezisztens enterococcusok. [141]
Pseudomonas aeruginosa ( Pseudomonas aeruginosa )
A Pseudomonas aeruginosa egy széles körben elterjedt opportunista kórokozó. A P. aeruginosa egyik legaggasztóbb tulajdonsága az alacsony antibiotikum-érzékenysége, ami a kromoszómálisan kódolt antibiotikum rezisztencia génekkel (pl. mexAB-oprM, mexXY) és a bakteriális sejtfalak alacsony permeabilitásával járó multidrog rezisztencia efflux pumpák összehangolt működésére utal. . [142] A Pseudomonas aeruginosa képes 4-hidroxi-2-alkil-kinolinokat (HAQ) termelni, és a HAQ-k prooxidáns hatásúak, valamint enyhén fokozott antibiotikum-érzékenységet mutatnak. A kutatók a Pseudomonas aeruginosa biofilmjeivel kísérleteztek, és azt találták, hogy a relA és a spoT gének megzavarása a szigorú válasz (SR) inaktiválását okozta a tápanyag-korlátozott sejtekben, ami érzékenyebbé tette a sejteket az antibiotikumokra. [143]
Clostridium difficile
A Clostridium difficile egy nozokomiális kórokozó, amely világszerte hasmenéses megbetegedéseket okoz. [144] [145] A C. difficile által okozott hasmenés életveszélyes lehet. A fertőzések leggyakrabban olyan embereknél fordulnak elő, akik orvosi kezelésben és/vagy antibiotikum kezelésben részesültek. A C. difficile fertőzések általában a kórházi kezelés során jelentkeznek. [16] A Centers for Disease Control and Prevention 2015-ös jelentése szerint a C. difficile baktérium közel 500 000 fertőzést okozott évente az Egyesült Államokban. Körülbelül 15 000 halálesetet kapcsoltak össze ezekkel a fertőzésekkel. A CDC becslései szerint a C. difficile fertőzések kezelésének költsége 5 év alatt akár 3,8 milliárd dollár is lehet. [146]
A C. difficile colitis leginkább fluorokinolonokhoz, cefalosporinokhoz, karbapenemekhez és klindamicinhez kapcsolódik. [147] [148] [149]
Egyes kutatások azt sugallják, hogy az antibiotikumok túlzott használata állatállományban hozzájárul a bakteriális fertőzések, például a C. difficile kitöréséhez .
Az antibiotikumok, különösen a széles spektrumú antibiotikumok (pl. klindamicin) megzavarják a normál bélmikroflórát. Ez a C. difficile baktériumok túlszaporodásához vezethet , amelyek ilyen körülmények között szaporodnak. Következhet a pszeudomembranosus colitis, amely diffúz vastagbélgyulladást és "pszeudomembrán" kialakulását eredményezheti, amely gyulladásos sejtek, fibrin és nekrotikus sejtek viszkózus gyűjteménye. [4] A klindamicin-rezisztens C. difficile -t jelentették a New York-i, arizonai, floridai és massachusettsi kórházakban 1989 és 1992 között a hasmenéses betegségek főbb kitöréseinek okozójaként. [150] A fluorokinolonokra, például a ciprofloxacinra és a levofloxacinra rezisztens C. difficile törzsek földrajzilag szétszórt járványkitöréseiről is érkeztek jelentések 2005-ben Észak-Amerikában. [151]
Karbapen-rezisztens enterobaktériumok
2013-ban a kezelhetetlen vagy gyógyíthatatlan carbapen-rezisztens enterobaktérium (CRE) fertőzések terjedtek el az egészségügyi intézményekben élő betegek között. A CRE-k szinte minden rendelkezésre álló antibiotikummal szemben rezisztensek. A véráramban lévő CRE-fertőzésben szenvedő kórházi betegek közel fele belehal a fertőzésbe. [16]
Multirezisztens Acinetobacter ( Acinetobacter )
Az Acinetobacter a Gram-negatív baktériumok nemzetsége, amely tüdőgyulladást vagy véráram-fertőzést okoz kritikus állapotú betegeknél. A multirezisztens Acinetobacter erősen rezisztenssé vált az antibiotikumokkal szemben. [16]
Farmakorezisztens Campylobacter
A Gram-negatív Campylobacter baktériumok hasmenést (gyakran vérzéses hasmenést), lázat és hasi görcsöket okoznak. Súlyos szövődmények is előfordulhatnak, átmeneti bénulás formájában. Az orvosok a ciprofloxacinra és az azitromicinre támaszkodnak a súlyos betegségben szenvedő betegek kezelésében, noha a Campylobacter rezisztens ezekre az antibiotikumokra. [16]
Salmonella és E. coli
Az E. coli ( Escherichia coli ) és a Salmonella fertőzés szennyezett élelmiszer és víz fogyasztása révén fordulhat elő. Mindkét baktériumról köztudott, hogy nozokomiális (nosocomiális) fertőzéseket okoznak, és gyakran ezek a kórházakban talált törzsek rezisztensek az antibiotikumokkal szemben, mivel alkalmazkodtak széles körben elterjedt használatukhoz. [152] Súlyos egészségügyi problémák merülnek fel, ha mindkét baktérium elterjed. Sok ember kerül kórházba minden évben a fertőzés után, és néhányan meghalnak. 1993 óta egyes E. coli törzsek rezisztenssé váltak többféle fluorokinolonnal szemben.
Bár a mutáció önmagában óriási szerepet játszik az antibiotikum-rezisztencia kialakulásában, egy 2008-as tanulmány megállapította, hogy az antibiotikumoknak való kitettség utáni magas túlélési arány nem magyarázható önmagában a mutációval. [153] Ez a tanulmány az E. coliban három antibiotikummal szembeni rezisztencia kialakulására összpontosított : ampicillin, tetraciklin és nalidixinsav. A kutatók azt találták, hogy az E. coliban bizonyos antibiotikum-rezisztencia inkább epigenetikai öröklődésen keresztül alakult ki, nem pedig egy mutált gén közvetlen öröklődésén keresztül. Ezt alátámasztják azok az adatok is, amelyek azt mutatják, hogy az antibiotikum-érzékenységhez való visszatérés is meglehetősen gyakori volt. Ez csak epigenetikával magyarázható. Az epigenetika egyfajta öröklődés, amely a gének expresszióját változtatja meg, nem magát a genetikai kódot. A génexpresszió ezen változásának számos módja van, beleértve a DNS-metilációt és a hisztonmódosításokat; A lényeg azonban az, hogy mind a véletlenszerű mutációk, mind az epigenetikai markerek öröklődése antibiotikum-rezisztencia gének expressziójához vezethet. [153]
A polimixinekkel szembeni rezisztencia először 2011-ben jelent meg. [154] A rezisztencia terjesztésének egy egyszerűbb módját, az MCR-1 néven ismert plazmidot 2015-ben fedezték fel. [154]
Acinetobacter baumannii
2004. november 5-én a Centers for Disease Control and Prevention (CDC) az Acinetobacter baumannii baktérium által okozott véráramfertőzések számának növekedéséről számolt be a katonai kórházi betegeknél, akik megsérültek Irakban/Kuwaitban az Egyesült Államok iraki katonai agressziója során és Afganisztánban a hadművelet során. Tartós szabadság." Legtöbbjük multirezisztenciát mutatott az A. baumannii (MRAB) ellen, és több izolátum rezisztens volt az összes vizsgált gyógyszerrel szemben. [155] [156]
Klebsiella pneumoniae
A karbapenemázt termelő Klebsiella pneumoniae (KPC) baktériumok új, nagymértékben gyógyszerrezisztens Gram-negatív pálcikák csoportja, amelyek jelentős morbiditással és mortalitással járó fertőzéseket okoznak, amelyek előfordulása világszerte gyorsan növekszik a különböző klinikai körülmények között. A Klebsiella pneumoniae számos antibiotikum-rezisztencia mechanizmust foglal magában, amelyek közül sok nagyon mobil genetikai elemeken található. [157] A karbapenemek (még mindig gyakran használják a „kétségbeesés kezelésére” rezisztens fertőzések esetén) általában nem hatékonyak a KPC-termelő organizmusokkal szemben. [158]
Koch-pálca (tuberkulózisos mikobaktériumok)
A tuberkulózis az elmúlt néhány évben egyre inkább terjed a világon, különösen a fejlődő országokban. Az antibiotikum-rezisztens tuberkulózist MDR-TB-nek (multi-drug-rezisztens TB) nevezik. Világszerte az MDR-TB évente 150 000 halálesetet okoz. [159] Ehhez hozzájárult a HIV/AIDS-járvány növekedése. [160]
A tbc-t az egyik leggyakoribb betegségnek tekintették, és egészen addig nem volt gyógyítható, amíg Zelman Waxman 1943-ban felfedezte a streptomycint [161] , azonban a baktériumok hamarosan rezisztenciát fejlesztettek ki. Azóta olyan gyógyszereket használnak, mint az izoniazid és a rifampin. Az M. tuberculosis a genomjában spontán mutációkon keresztül gyógyszerrezisztenciát fejleszt ki. Gyakori az egyetlen gyógyszerrezisztencia, ezért a kezelés általában több gyógyszerrel történik. A széles körben gyógyszerrezisztens tuberkulózis (XDR TB) a másodvonalbeli gyógyszerekkel szemben is rezisztens. [160] [162]
A Mycobacterium tuberculosis izoniaziddal, rifampinnal és más hagyományos gyógyszerekkel szembeni rezisztenciája egyre sürgetőbb klinikai probléma. (A gyógyszerrezisztencia TB-vel kapcsolatos további információkért keresse fel a Multidrug-Resistant TB oldalt.) Nincs bizonyíték arra, hogy ezeknek a baktériumoknak van-e plazmidjuk. [163] Szintén M. tuberculosis . nem lép kölcsönhatásba más baktériumokkal a plazmidok átvitele érdekében. [163] [164]
Gonococcus ( Neisseria gonorrhoeae )
A Gonococcus, a szexuális úton terjedő kórokozó gonorrhoeát, egy nemi úton terjedő betegséget okoz, amely a húgycső, a méhnyak, a garat vagy a végbél váladékozásához és gyulladásához vezethet. [16] Kismedencei fájdalmat, vizelési fájdalmat, pénisz- és hüvelyváladékot, szisztémás tüneteket és súlyos reproduktív szövődményeket okozhat. [16] A baktériumot először 1879-ben azonosították, [165] bár egyes bibliakutatók úgy vélik, hogy a betegségekre való utalások már az Ószövetség Metzorának Parashat-jában (heti fejezet) is megtalálhatók. [166] A penicillinnel való hatékony kezelés az 1940-es években vált elérhetővé, de az 1970-es évekre a rezisztens törzsek terjedtek el. A penicillinrezisztencia két mechanizmuson keresztül alakult ki: a kromoszómális rezisztencia (CMRNG) és a penicillináz-termelő rezisztencia (PPNG) révén. A CMRNG fokozatos mutációt tartalmaz a penA -ban, amely egy penicillin-kötő fehérjét (PBP-2) kódol; mtr , amely egy efflux pumpát kódol, amely eltávolítja a penicillint a sejtből; és penB , amely a bakteriális sejtfal porinjait kódolja. A PPNG magában foglalja a plazmidokon található béta-laktamáz gén megszerzését és felhalmozását. [167] A Neisseria gonorrhoeae nagy hajlammal rendelkezik a horizontális génátvitelre, és ennek eredményeként az ezzel a gyógyszerrel szembeni rezisztenciát meghatározó tényezők könnyen átvihetők a törzsek közé.
A fluorokinolonok hasznosnak bizonyultak a következő vonalbeli gyógyszereknek mindaddig, amíg a DNS- girázt kódoló gyrA génnel szembeni rezisztencia nem alakult ki efflux pumpák és mutációk révén. [167] A harmadik generációs cefalosporinokat 2007 óta használják gonorrhoea kezelésére, de már megjelentek rezisztens törzsek. 2010-ben ezt a betegséget 250 mg ceftriaxon egyszeri intramuszkuláris injekciójával, esetenként azitromicinnel vagy doxiciklinnel kombinálva javasolták kezelni. [168] [169] Azonban egyes N. gonorrhoeae törzsek rezisztensek lehetnek a kezelésükben általánosan használt antibiotikumokkal szemben. Ezek a következők: cefixim (egy orális cefalosporin), ceftriaxon (injektálható cefalosporin), azitromicin, aminoglikozidok és tetraciklin. [16]
Bizonyos vírusfertőzések kezelésére speciális vírusellenes szereket alkalmaznak. Ezek a gyógyszerek megzavarják a vírusok szaporodását azáltal, hogy gátolják a vírus replikációs ciklusának fontos lépéseit a fertőzött sejtekben. Vírusellenes gyógyszereket alkalmaznak a HIV, a hepatitis B, a hepatitis C, az influenza, a herpeszvírusok, köztük a varicella-zoster vírus, a citomegalovírus és az Epstein-Barr vírus (4-es típusú humán herpeszvírus) kezelésére. Mindegyik vírus esetében egyes törzsek rezisztenssé válnak az előírt gyógyszerekkel szemben. [170]
A HIV kezelésére használt vírusellenes gyógyszerekkel szembeni rezisztencia nagy probléma, mivel még multirezisztens törzsek is kialakultak. [171] A HIV-vírus rezisztens törzsei gyorsan megjelennek, ha csak egy vírusellenes gyógyszert használnak. [172] Három vagy több gyógyszer egyidejű alkalmazásával ez a probléma kontrollálható, de új gyógyszerekre van szükség, mivel továbbra is megjelennek a HIV gyógyszerrezisztens törzsei. [173]
A gombás fertőzések felelősek az immunhiányos egyének magas morbiditásáért és mortalitásáért, mint például a HIV/AIDS-hordozók, a tuberkulózisos betegek vagy a kemoterápiában részesülők. [174] A Candida (Candida), a Cryptococcus neoformans (Cryptococcus neoformans) és az Aspergillus fumigatus (Aspergillus füstök) gombák okozzák a legtöbb ilyen fertőzést, és mindegyik gombaellenes rezisztenciát fejleszt ki. [175] A gombák multirezisztenciája növekszik, mivel a gombaellenes szereket széles körben alkalmazzák immunhiányos egyének fertőzéseinek kezelésére. [176]
Külön kiemelendőek a flukonazol-rezisztens Candida fajok , amelyeket a CDC egyre növekvő problémaként azonosított. [16] A Candida nemzetség több mint 20 faja okozhat candidiasist, ezek közül a leggyakoribb a Candida albicans diploid gomba . Ezek az élesztőszerű gombák általában a bőrön és a nyálkahártyákon élnek anélkül, hogy fertőzést okoznának. A Candida túlszaporodása azonban candidiasishoz vezethet. Egyes Candida törzsek rezisztenssé válnak az első és második vonalbeli gombaellenes szerekkel, például az azolokkal és az echinocandinokkal szemben. [16]
Az olyan betegségeket okozó protozoon paraziták, mint a malária , a trypanosomiasis , a toxoplazmózis , a kriptosporidiózis és a leishmaniasis , fontos emberi kórokozók. [177]
A fertőzések kezelésére jelenleg használt gyógyszerekkel szemben rezisztens maláriás paraziták széles körben elterjedtek, és ez fokozott erőfeszítésekhez vezetett új gyógyszerek kifejlesztésére. [178] Bár már beszámoltak az újonnan kifejlesztett gyógyszerekkel, például az artemisininnel szembeni rezisztenciáról . A malária paraziták gyógyszerrezisztenciájának problémája lendületet adott az új vakcinák kifejlesztésének. [179]
A trypanoszómák parazita protozoák, amelyek afrikai trypanosomiasist és Chagas-kórt (amerikai trypanosomiasis) okoznak. [180] [181] Nincsenek vakcinák ezeknek a fertőzéseknek a megelőzésére, ezért kezelésére olyan gyógyszereket használnak, mint a pentamidin és a suramin , a benznidazol és a nifurtimox . Ezek a gyógyszerek hatásosak, de beszámoltak rezisztens paraziták által okozott fertőzésekről. [177]
A leishmaniasis-t protozoák okozzák, és világszerte fontos közegészségügyi probléma, különösen a szubtrópusi és trópusi országokban. A gyógyszerrezisztencia "nagy problémává vált" [182] .
Az antibiotikum-rezisztencia a géntechnológia fontos eszköze. Az antibiotikum-rezisztencia gént, valamint egy kivetített vagy kifejezett gént tartalmazó plazmid létrehozása lehetővé teszi a kutatók számára, hogy biztosítsák, hogy csak az ezt a plazmidot hordozó másolatok maradjanak életben a baktériumok replikációja során. Ez biztosítja, hogy a manipulált gén átjusson a baktériumok replikációja során.
Általában a "régi" antibiotikumokat használják leggyakrabban a géntechnológiában. Ezek tartalmazzák:
Az iparban rosszallják az antibiotikum-rezisztencia alkalmazását, mivel a baktériumkultúrák fenntartásához nagy mennyiségű antibiotikummal kell etetni őket. Ehelyett az auxotróf baktériumtörzsek (és funkciószubsztitúciós plazmidok) alkalmazása előnyös.
Az Egyesült Államok 2016-os pénzügyi évre szóló költségvetése több mint 1,2 milliárd dollárra megduplázta az antibiotikum-rezisztencia „leküzdésére és megelőzésére” szánt szövetségi finanszírozást. [183] Az 1980-as évek közepe óta a gyógyszergyárak rák és krónikus betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerekbe fektettek be, amelyek nagyobb profitpotenciállal rendelkeznek, és "gyengítették vagy csökkentették az antibiotikumok fejlődését". [184] 2016. január 20-án a svájci Davosban megrendezett Világgazdasági Fórumon a világ több mint „80 gyógyszerészeti és diagnosztikai vállalata” szorgalmazta globális szintű „transzformációs üzleti modellek” kialakítását az antibiotikumok kutatásának és fejlesztésének, valamint "A diagnosztikai tesztek szélesebb körű alkalmazása, amelyek gyorsan azonosíthatják a fertőzött szervezetet." [184]
Egyes globális egészségügyi tudósok azzal érvelnek, hogy globális szabályozási keretre van szükség az antimikrobiális rezisztencia megelőzéséhez és ellenőrzéséhez. [18] [185] [186] [187] Például egy globális horgonypolitika felhasználható az antimikrobiális szerek használatára vonatkozó szabványok meghatározására, az antibiotikumok piacának szabályozására és az antimikrobiális rezisztencia globális ellenőrzésének megerősítésére. [18] [185] Az érdekelt felek megállapodásának biztosítása nem könnyű feladat. [18] A globális antimikrobiális rezisztencia-politika tanulhatna a környezetvédelmi szektor tapasztalataiból olyan stratégiák elfogadásával, amelyek a múltban sikeressé tették a nemzetközi környezetvédelmi megállapodásokat, mint például: szankciók a szabványok be nem tartása esetén, segítségnyújtás a végrehajtásban, többségi döntési szabályok, független tudományos szakértőkből álló csoport és konkrét kötelezettségvállalások. [188]