A farmakológiában és a biokémiában az alloszterikus modulátorok olyan anyagok csoportja, amelyek egy receptorhoz kötődve megváltoztatják a receptor ingerre adott válaszát. Némelyikük, mint például a benzodiazepinek , kábítószer [1] . Az a hely, amelyhez az alloszterikus modulátor kötődik (azaz alloszterikus hely ), eltér attól, amelyhez az endogén receptor agonista kötődne (azaz az ortoszterikus hely ). A modulátorokat és agonistákat receptor ligandumoknak nevezhetjük [2] .
Az alloszterikus modulátorok 3 típusa lehet: pozitív, negatív vagy semleges. A pozitív típusok fokozzák a receptor válaszát azáltal, hogy növelik annak valószínűségét, hogy az agonista kötődni fog a receptorhoz (azaz az affinitást ), növelik a receptor aktiváló képességét (azaz a hatékonyságot ), vagy mindkettőt. A negatív típusok csökkentik az agonisták affinitását és/vagy hatékonyságát. A semleges típusok nem befolyásolják az agonista aktivitást, de megzavarhatják más modulátorok alloszterikus helyhez való kötődését. Egyes modulátorok alloszterikus agonistaként is működnek [3] .
Az "allosztérikus" kifejezés a görög nyelvből származik. Az Allos jelentése "egyéb", a stereos pedig "szilárd" vagy "forma". Ezt "különböző formának" fordíthatjuk, ami a modulátorok által okozott receptorokon belüli konformációs változásokra utal, amelyeken keresztül a modulátorok befolyásolják a receptor működését [4] .
Az alloszterikus modulátorok megváltoztathatják a receptorra ható egyéb anyagok affinitását és hatékonyságát. A modulátor növelheti az affinitást és csökkentheti a hatékonyságot, vagy fordítva [5] . Az affinitás egy anyag azon képessége, hogy kötődjön egy receptorhoz . A hatékonyság az anyag azon képessége, hogy aktiváljon egy receptort, százalékában kifejezve az anyag azon képességének százalékában, hogy aktiválja a receptort, összehasonlítva egy endogén receptor agonistával . Ha a hatásfok nulla, akkor az anyagot antagonistának tekintjük [6] .
Azt a helyet, amelyhez az endogén agonisták kötődnek, ortoszterikus helynek nevezzük . A modulátorok nincsenek ehhez az oldalhoz kötve. Minden más megfelelő helyhez kötődnek, amelyeket allosztérikus helyeknek nevezünk [3] . Kötődéskor a modulátorok jellemzően megváltoztatják a receptor háromdimenziós szerkezetét (azaz konformációját ). Ez gyakran az ortoszterikus hely megváltozását eredményezi, ami megváltoztathatja az agonista kötődés hatását [7] . Az alloszterikus modulátorok a normál receptor konfigurációk egyikét is stabilizálhatják [8] .
A gyakorlatban a moduláció összetett lehet. A modulátor működhet részleges agonistaként , ami azt jelenti, hogy nincs szüksége az általa modulált agonistára az agonista hatások kiváltásához [9] . Ezenkívül előfordulhat, hogy a moduláció nem azonos módon befolyásolja a különböző agonisták affinitását vagy hatékonyságát. Ha különböző agonisták csoportja, amelyeknek azonos hatást kellene kifejteniük, ugyanahhoz a receptorhoz kötődnek, egyes modulátorok eltérően modulálhatják az agonistákat [10] .
A modulátornak 3 hatása lehet a receptoron belül. Az egyik, hogy képes vagy nem képes aktiválni a receptort (2 lehetőség). A másik kettő az agonista affinitás és a potencia. Növelhetők, csökkenthetők vagy változatlanul hagyhatók (3 és 3 lehetőség). Ez a modulátorok 17 lehetséges kombinációját adja [10] . 18 db van (=2*3*3), ha a semleges modulátor típus is engedélyezett.
Gyakorlati okokból ezek a kombinációk csak 5 osztályra [5] és 1 semlegesre általánosíthatók:
A receptorokon található helyek sokfélesége miatt, amelyek az alloszterikus moduláció helyeiként szolgálhatnak, valamint az őket körülvevő szabályozó helyek hiánya miatt, az alloszterikus modulátorok sokféle mechanizmuson keresztül hatnak.
Egyes alloszterikus modulátorok konformációs változást indukálnak a célreceptorban, ami növeli a receptor kötési affinitását és/vagy agonista hatékonyságát [3] . Ilyen modulátorok például a benzodiazepinek és a barbiturátok , amelyek a GABA A receptor pozitív alloszterikus modulátorai A benzodiazepinek, mint például a diazepam , a GABA A receptor ioncsatornáinak α és γ alegységei közé kötődnek, és növelik a csatornanyílás gyakoriságát, de nem az egyes nyitások időtartama. A barbiturátok, mint például a fenobarbitál , megkötik a β-doméneket, és növelik az egyes nyitások időtartamát, de a gyakoriságát nem [14] .
Egyes modulátorok stabilizálják az agonista kötési állapothoz kapcsolódó konformációs változásokat. Ez növeli annak valószínűségét, hogy a receptor aktív konformációban lesz, de nem akadályozza meg, hogy visszaváltson inaktív állapotba. Ha nagyobb a valószínűsége annak, hogy aktív állapotban marad, a receptor hosszabb ideig kötődik az agonistához. Az aniracetám és a CX614 által modulált AMPA receptorok lassabban deaktiválódnak, és elősegítik a teljesebb kationtranszportot. Ezt valószínűleg úgy érik el, hogy az aniracetámot vagy a CX614-et a glutamátkötő helyet tartalmazó "kagylóhéj" hátuljához kötik , stabilizálva az AMPA receptor aktiválásával kapcsolatos zárt konformációt [15] [14] .
Az általános jel növelhető a receptor deszenzitizációjának megakadályozásával. A deszenzitizáció megakadályozza a receptor aktiválódását az agonista jelenléte ellenére. Ezt gyakran az agonistának való ismételt vagy intenzív expozíció okozza. Ennek a jelenségnek a megszüntetése vagy csökkentése növeli a receptor általános aktivációját. Az AMPA receptorok érzékenyek a deszenzitizációra a ligandumkötő domén dimer határfelületének megszakításával. A ciklotiazidról kimutatták, hogy stabilizálja ezt a határfelületet és késlelteti a deszenzitizációt, ezért pozitív alloszterikus modulátornak tekinthető [15] .
A modulátorok közvetlenül szabályozhatják a receptorokat, nem pedig az agonista kötődést. A receptor kötött konformációjának stabilizálásához hasonlóan az ebben a mechanizmusban ható modulátor stabilizálja az aktív vagy inaktív állapothoz kapcsolódó konformációt. Ez növeli annak valószínűségét, hogy a receptor alkalmazkodik egy stabilizált állapothoz, és ennek megfelelően módosítja a receptor aktivitását. A kalciumérzékelő receptorok ily módon a pH beállításával modulálhatók . Az alacsonyabb pH növeli az inaktív állapot stabilitását és ezáltal csökkenti a receptor érzékenységét. Feltételezhető, hogy a pH beállításával összefüggő töltésváltozások konformációs változásokat indukálnak a receptorban, amelyek elősegítik az inaktivációt [16] .
Azok a modulátorok, amelyek csak a részleges és teljes agonisták affinitását növelik, lehetővé teszik a maximális hatékonyság gyorsabb elérését alacsonyabb koncentrációjú agonisták mellett, vagyis a dózis-válasz görbe meredeksége és platója az alacsonyabb koncentrációk felé tolódik el [10] .
A hatékonyságot fokozó modulátorok növelik a részleges agonisták maximális hatékonyságát. A teljes agonisták már teljesen aktiválják a receptorokat, így a modulátorok nem befolyásolják azok maximális hatékonyságát, hanem kis mértékben eltolják válaszgörbéjüket az alacsonyabb agonista koncentrációk felé [10] .
A PAM -ok eltolják a kezdeti agonista válasz görbét (szilárd görbe) az alacsonyabb agonista koncentrációk felé az affinitás növelésével és/vagy növelik a maximális választ a potencia növelésével. A pontozott görbék 2 példát mutatnak számos lehetséges görbére a PAM hozzáadása után. A nyilak a görbék eltolódásainak hozzávetőleges irányát mutatják [17] .
A PAM agonisták ugyanúgy működnek, mint a PAM-ok, de maguk is agonisták. Így még az általuk modulált agonisták minimális koncentrációja esetén is választ váltanak ki [5] .
A PAM antagonisták növelik az agonisták iránti affinitást, és görbéiket alacsonyabb koncentrációra tolják el, de mivel antagonistaként működnek, a maximális válaszreakciókat is csökkentik [5] .
A NAM-ok hajlamosak arra, hogy a görbéket magasabb koncentrációk felé tolják el az affinitás csökkentésével és/vagy alacsonyabb maximális válaszreakciók a potencia csökkentésével. A PAM-okhoz képest a NAM-ok hatása fordított [5] .
A NAM agonisták ugyanúgy működnek, mint a NAM-ok, de maguk is agonisták. Így még az általuk modulált agonisták minimális koncentrációja esetén is választ váltanak ki [5] .
A kapcsolódó receptoroknak nagyon hasonló szerkezetű ortoszterikus helyei vannak, mivel ezen a helyen a mutációk különösen csökkenthetik a receptor működését. Ez káros lehet a szervezetekre, ezért az evolúció gyakran nem kedvez az ilyen változásoknak. Az alloszterikus helyek kevésbé fontosak a receptor működése szempontjából, ezért gyakran nagy különbségek vannak a rokon receptorok között. Ez az oka annak, hogy az ortoszterikus gyógyszerekhez képest az alloszterikus gyógyszerek nagyon specifikusak lehetnek , vagyis csak nagyon korlátozott számú receptortípusra képesek hatni. Az alloszterikus helyek ilyen változatossága azonban fajok között is megfigyelhető, így az alloszterikus gyógyszerek hatása fajok között nagymértékben eltér [18] .
A modulátorok nem tudják teljesen be- vagy kikapcsolni a receptorokat, mivel a modulátorok endogén ligandumoktól, például neurotranszmitterektől függenek , hogy hatásukat korlátozzák és szabályozzák a szervezetben. Ez csökkentheti a túladagolás kockázatát a hasonló hatású ortoszterikus gyógyszerekkel összehasonlítva. Lehetővé tehet egy olyan stratégiát is, ahol a receptorok telítéséhez elég nagy dózisok biztonságosan bevehetők a gyógyszerhatás meghosszabbítására [10] . Azt is lehetővé teszi, hogy a receptorok egy adott időpontban (azaz ingerre reagálva) aktiválódjanak ahelyett, hogy az agonista folyamatosan aktiválná őket, függetlenül az időzítéstől vagy a célponttól [19] .
A modulátorok befolyásolják a szövetekben meglévő válaszreakciókat, és lehetővé tehetik, hogy a gyógyszereket a szövetekre irányítsák. Ez eltér az ortoszterikus gyógyszerektől, amelyek általában kevésbé célzottan fejtik ki hatásukat a szervezetben az összes receptorra, amelyhez kötődni tudnak [7] .
Azt is kimutatták, hogy egyes modulátorok nem rendelkeznek azzal a deszenzibilizáló hatással, mint egyes agonistáké. A nikotin acetilkolin receptorok például gyorsan deszenzitizálódnak agonisták jelenlétében, de megtartják normális működésüket PAM jelenlétében [20] .
Az alloszterikus moduláció jótékony hatást mutatott számos olyan állapotban, amelyet korábban más gyógyszerekkel nehéz volt szabályozni. Ebbe beletartozik: