Eritropoetin receptor

Az eritropoetin receptor (EpoR) egy fehérje , amelyet az EpoR gén kódol az emberben [1] . Az EpoR peptidláncának atomtömege 52 kDa, a glikopeptid atomtömege egyetlen szénhidrátlánccal együtt 56-57 kDa (más adatok szerint [3] 66-105 kDa). Az EpoR a citokin receptorok családjába tartozik . Az EpoR homodimerek formájában [ 2] van jelen a membránon , amelyek az eritropoetin (Epo) ligandumhoz kötődve megváltoztatják konformációjukat. Ezek a konformációs változások az eredetileg hozzá kapcsolódó Jak2 kináz autofoszforilációját okozzák , ez a Jak2 aktivitásának köszönhető [3] [4] . Ma az EpoR legtöbbet vitatott funkciója az eritroid prekurzorok terjedésének elősegítése és az apoptózistól való megmentése [1] . Az EpoR alegységek más receptorfehérjékkel, a βcR-rel és az EPHB4-gyel is képesek heterodimereket képezni.

Hatásmechanizmus

Az EpoR citoplazmatikus doménjei számos foszfotirozint tartalmaznak , amelyeket a Jak2 foszforilál, és különböző intracelluláris útvonal-aktivátorok dokkolási helyeiként szolgálnak.

A Ras /Akt és ERK/MAP kinázok , a foszfatidilinozitol 3-kináz/AKT útvonal és a STAT transzkripciós faktorok aktiválása mellett a foszfotirozinek az EpoR jelátvitelt negatívan befolyásoló foszfatázok dokkolóhelyeiként is szolgálnak , megakadályozva a túlaktiválást.

Eritroid túlélés

Az EpoR fő szerepe az eritrocita progenitor sejtek gyors terjedésének serkentése és ezeknek a sejteknek a haláltól való megmentése. [5]

Az EpoR a GATA-1 transzkripciós faktorral együtt indukálja a Bcl-xL konzerváló fehérjék transzkripcióját . [6]

Ezenkívül az EpoR részt vesz a Fas , Trail és TNFa halálreceptorok expressziójának elnyomásában , amelyek negatívan befolyásolják az eritropoézist. [7] [8] [9]

Még mindig nem ismert, hogy az Epo/EpoR közvetlenül okoz-e az eritrocita progenitorok proliferációját és differenciálódását in vivo, mivel a hatásokat in vitro munka alapján írták le [5] .

Az eritroid sorozat differenciálása

Okkal feltételezhető, hogy az eritroid sorozatok differenciálódása elsősorban a transzkripciós faktorok, például a GATA-1, a FOG-1 és az EKLF jelenlététől és indukciójától , valamint a mieloid és limfoid faktorok, például a PU.1 szuppressziójától függ. . [10] Az EpoR jelátvitel közvetlen hatásai, az eritroid-specifikus gének , például a béta-globin indukciója általában kevéssé ismert. Ismeretes, hogy a GATA-1 képes EpoR expressziót indukálni. [11] A PI3-K/AKT jelátviteli útvonal viszont növeli a GATA-1 aktivitást. [12]

Az eritroid sorozat sejtciklusa

Az EpoR eloszlása ​​nagy valószínűséggel a sejttípustól függ. Ismeretes, hogy az EpoR képes aktiválni a mitogén jelátviteli útvonalakat és szabályozni számos nem eritroid és rákos sejt proliferációját. 

Az EpoR jelátvitel révén a CFU-e progenitorok belépnek a sejtciklusba a GATA-1 indukció és a PU.1 downreguláció során . [13] A differenciálódás következő szakaszaiban a sejt mérete csökken, és a legvégén a sejtmag kidobódik. A sejtek túlélése ezekben a szakaszokban az EpoR jelátviteltől függ. Ezenkívül az EpoR jelátvitel befolyásolja a BFU-e progenitorok eloszlását, amelyeket még nem vizsgáltak jól. 

Ezenkívül a hipoxiás stressz során (amikor az Epo több ezerszeresére növekszik) a makrocitózisra vonatkozó egyes adatokból az következik, hogy a következő szakaszokban gyakorlatilag nincs mitózis, és az EpoR expressziója nagyon alacsony (vagy hiányzik) . Erre azért van szükség, hogy a lehető leghamarabb biztosítsák a vörösvérsejt-készlethez való hozzáférést. Ezek az adatok azt bizonyítják, hogy a korlátozott terjedési képesség az Epo-tól függ, és nem más tényezőktől. Az EpoR az eritroid sorozatok differenciálódásában elsősorban túlélési faktorként működhet, míg a sejtciklusra kifejtett hatása in vivo bizonyos idő elteltével nyilvánul meg. [14] Más sejtrendszerekben az EpoR specifikus proliferatív szignált adhat. [tizenöt]

Multipotens progenitorok részvétele az eritroid sorozatok differenciálódásában

Jelenleg az EpoR szerepe a differenciálásban nem tisztázott. Az EpoR expressziója még a hematopoietikus őssejtek osztályán is fokozódhat [16] . Nem ismert, hogy az EpoR jelátvitel milyen szerepet játszik az eritroblaszt termelés korai szakaszában: megengedő (azaz csak túlélést indukál) vagy instrukciós (vagyis aktiváló markereket, hogy blokkolják a progenitorokat egy adott differenciációs pályán).

A jelenlegi publikációk azt sugallják, hogy elsősorban megengedő szerepet játszanak. A BFU-e és CFU-e progenitorok termelése normális volt az Epo - knockout rágcsálóembriókban , valamint az EpoR -knockoutban [17] . Ha azonban Epo-t adunk hozzá, vagy hipoxiás stressz hatására, a BFU-e és CFU-e száma rendkívül megnő. Mindenesetre nem világos, hogy a két szerep közül melyiket tölti be még az EpoR. További kérdéseket vet fel az az információ, hogy az EpoR által aktivált útvonalak sok más receptor esetében is közösek. Ha pedig az EpoR-t prolaktinreceptorra cseréljük, akkor továbbra is alátámasztják az eritroid sorozatok differenciálódását és túlélését, de ezek az adatok ismét in vitro vizsgálatokból származnak [18] [19] . Ennek eredményeként ezek az adatok azt sugallják, hogy az EpoR nagy valószínűséggel nem ismeretlen oktató funkciója révén vesz részt az eritroid sorozatok differenciálódásában, hanem a multipotens progenitorok túlélésében betöltött szerepe révén.

Állatmutációs kutatás

A csonka EpoR-vel rendelkező egerek életképesek [20] , ami arra utal, hogy a Jak2 aktivitás elegendő az eritropoézis biztosításához kötelező foszfotirozin molekuláris dokkolás nélkül .

Az EpoR-HM receptor variánssal rendelkező egerek a 343. pozícióban tirozinból mutált fenilalanint tartalmaznak , ami hatástalanná teszi a Stat5 molekuláris dokkolást . Ezek az egerek vérszegények és kevéssé reagálnak a hipoxiás stresszre.

Az EpoR knockout egereknek szív-, agy- és érrendszeri hibái vannak.

Klinikai jelentősége

A vörösvértestek túltermelése növeli az olyan betegségek kialakulásának esélyét, mint a trombózis és az apoplexia . Az EpoR-hibák eritroleukémiához és örökletes eritrocitózishoz vezethetnek . Az EpoR-hez kapcsolódó Jak2 kinázok mutációi szintén polycythemia verához vezethetnek . [21]

Ritkán ez a vörösvérsejtek túltermelése egyszerűen növeli az állóképességet negatív hatások nélkül. [22]

Források

1. ↑ 1 2 Entrez gén: EPOR eritropoetin receptor . (határozatlan)
2. ↑ Livnah O., Stura EA, Middleton SA, Johnson DL, Jolliffe LK, Wilson IA Krisztallográfiai bizonyítékok az eritropoetin receptor preformált dimerjeiről ligandum aktiválás előtt  //  Science : Journal. - 1999. - február ( 283. évf. , 5404. sz.). - 987-990 . - doi : 10.1126/tudomány.283.5404.987 . — PMID 9974392 .
3. ↑ Youssoufian H., Longmore G., Neumann D., Yoshimura A., Lodish HF Az eritropoetin receptor szerkezete, funkciója és aktiválása  //  Blood : folyóirat. – Amerikai Hematológiai Társaság, 1993. - május ( 81. évf. , 9. sz.). - P. 2223-2236 . — PMID 8481505 .
4. ↑ Wilson IA, Jolliffe LK Az eritropoetin receptor szerkezete, szerveződése, aktiválása és plaszticitása  //  Current Opinion in Structural Biology : folyóirat. - 1999. - december ( 9. köt. , 6. sz.). - P. 696-704 . - doi : 10.1016/S0959-440X(99)00032-9 . — PMID 10607675 .
5. ↑ 1 2 Koury MJ, Bondurant MC Az eritropoetin késlelteti a DNS lebomlását és megakadályozza a programozott halált eritroid progenitor sejtekben  (angol)  // Science : Journal. - 1990. - április ( 248. évf. , 4953. sz.). - P. 378-381 . - doi : 10.1126/tudomány.2326648 . — PMID 2326648 .
6. ↑ Socolovsky M., Fallon AE, Wang S., Brugnara C., Lodish HF Magzati vérszegénység és vörösvérsejt progenitorok apoptózisa Stat5a-/-5b-/- egerekben: a Stat5 közvetlen szerepe a Bcl-X(L) indukcióban  (angol)  // Cell  : napló. - Cell Press , 1999. - július ( 98. kötet , 2. szám ). - P. 181-191 . - doi : 10.1016/S0092-8674(00)81013-2 . — PMID 10428030 .
7. ↑ De Maria R., Testa U., Luchetti L., Zeuner A., ​​Stassi G., Pelosi E., Riccioni R., Felli N., Samoggia P., Peschle C. A Fas/Fas ligand apoptotikus szerepe rendszer az erythropoiesis szabályozásában  (angol)  // Blood : folyóirat. – Amerikai Hematológiai Társaság, 1999. - február ( 93. évf. , 3. sz.). - P. 796-803 . — PMID 9920828 .
8. ↑ Liu Y., Pop R., Sadegh C., Brugnara C., Haase VH, Socolovsky M.  Suppression of Fas-FasL coexpression by erythropoetin mediates erythroblast expansion during the erythropoietic stress response in vivo  // Blood : folyóirat. – Amerikai Hematológiai Társaság, 2006. – július ( 108. évf. , 1. sz.). - 123-133 . o . - doi : 10.1182/blood-2005-11-4458 . — PMID 16527892 .
9. ↑ Felli N., Pedini F., Zeuner A., ​​​​Petrucci E., Testa U., Conticello C., Biffoni M., Di Cataldo A., Winkles JA, Peschle C., De Maria R. Több tagja a TNF szupercsalád hozzájárul az IFN-gamma által közvetített eritropoiesis gátlásához  //  Journal of Immunology : folyóirat. - 2005. - augusztus ( 175. évf. , 3. sz.). - P. 1464-1472 . - doi : 10.4049/jimmunol.175.3.1464 . — PMID 16034083 .
10. ↑ Cantor AB, Orkin SH Az erythropoiesis transzkripciós szabályozása: több partnert érintő ügy  //  Onkogén : folyóirat. - 2002. - május ( 21. évf., 21. sz . ). - P. 3368-3376 . - doi : 10.1038/sj.onc.1205326 . — PMID 12032775 .
11. ↑ Zon LI, Youssoufian H., Mather C., Lodish HF, Orkin SH Az eritropoetin receptor promoter aktiválása GATA-1 transzkripciós faktor által  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  :  folyóirat. - 1991. - december ( 88. évf. , 23. sz.). - P. 10638-10641 . - doi : 10.1073/pnas.88.23.10638 . — PMID 1660143 .
12. ↑ Zhao W., Kitidis C., Fleming MD, Lodish HF, Ghaffari S. Az eritropoetin stimulálja a GATA-1 foszforilációját és aktiválását a PI3-kináz  / AKT jelátviteli útvonalon  keresztül // Blood : folyóirat. – Amerikai Hematológiai Társaság, 2006. - február ( 107. évf. , 3. sz.). - P. 907-915 . - doi : 10.1182/blood-2005-06-2516 . — PMID 16204311 .
13. ↑ Pop R., Shearstone JR, Shen Q., Liu Y., Hallstrom K., Koulnis M., Gribnau J., Socolovsky M. Az erythropoiesis kulcsfontosságú lépése a sejtciklus órájával a PU közötti kölcsönös gátláson keresztül szinkronizálódik. 1 és S-fázisú progresszió  (angol)  // PLoS Biology  : folyóirat. - 2010. - 20. évf. 8 , sz. 9 . - doi : 10.1371/journal.pbio.1000484 . — PMID 20877475 .
14. ↑ Seno S., Miyahara M., Asakura H., Ochi O., Matsuoka K., Toyama T. MACROCYTOSIS RESULTING FROM EARLY DENUCLEATION OF ERYTHROID PRECURSORS  (német)  // Blood : bolt. – Amerikai Hematológiai Társaság, 1964. - november ( Bd. 24 ). - S. 582-593 . — PMID 14236733 .
15. ↑ Borsook H., Lingrel JB, Scaro JL, Millette RL Hemoglobin szintézise az eritroid sejtek érésével kapcsolatban  //  Nature: Journal. - 1962. - október ( 196. évf. , 4852. sz.). - P. 347-350 . - doi : 10.1038/196347a0 . — PMID 14014098 .
16. ↑ Forsberg EC, Serwold T., Kogan S., Weissman IL, Passegué E. Új bizonyítékok az flk2  / flt3+ multipotens hematopoietikus progenitorok  megakariocita-eritrocita potenciáljának támogatására // Cell  : Journal. - Cell Press , 2006. - július ( 126. kötet , 2. szám ). - P. 415-426 . - doi : 10.1016/j.cell.2006.06.037 . — PMID 16873070 .
17. ↑ Wu H., Liu X., Jaenisch R , Lodish HF Az elkötelezett eritroid BFU-E és CFU-E progenitorok generálása nem igényel eritropoetint vagy eritropoetin receptort  // Cell  :  Journal. - Cell Press , 1995. - október ( 83. kötet , 1. szám ). - 59-67 . o . - doi : 10.1016/0092-8674(95)90234-1 . — PMID 7553874 .
18. ↑ Socolovsky M., Fallon AE, Lodish HF A prolaktin receptor megmenti az EpoR-  / - eritroid progenitorokat és helyettesíti az EpoR-t a c-kittel szinergikus kölcsönhatásban  // Blood : folyóirat. – Amerikai Hematológiai Társaság, 1998. - szeptember ( 92. köt. , 5. sz.). - P. 1491-1496 . — PMID 9716574 .
19. ↑ Socolovsky M., Dusanter-Fourt I., Lodish HF A prolaktin receptor és a súlyosan csonkolt eritropoetin receptorok támogatják az eritroid progenitorok differenciálódását  // The  Journal of Biological Chemistry  : folyóirat. - 1997. - május ( 272. köt . , 22. sz.). - P. 14009-14012 . doi : 10.1074 / jbc.272.22.14009 . — PMID 9162017 .
20. ↑ Zang H., Sato K., Nakajima H., McKay C., Ney PA, Ihle JN Az Epo receptor disztális régiója és receptor tirozinjai nem esszenciálisak az in vivo eritropoézishez  //  The EMBO Journal : folyóirat. - 2001. - június ( 20. évf. , 12. sz.). - P. 3156-3166 . - doi : 10.1093/emboj/20.12.3156 . — PMID 11406592 .
21. ↑ James C., Ugo V., Le Couédic JP, Staerk J., Delhommeau F., Lacout C., Garçon L., Raslova H., Berger R., Bennaceur-Griscelli A., Villeval JL, Constantinescu SN, Casadevall N., Vainchenker W. A konstitutív jelátvitelhez vezető egyedi klonális JAK2 mutáció polycythaemia vera-t okoz  //  Nature : Journal. - 2005. - április ( 434. köt. , 7037. sz.). - P. 1144-1148 . - doi : 10.1038/nature03546 . — PMID 15793561 .
22. ↑ de la Chapelle A., Träskelin AL, Juvonen E. A csonka eritropoetin receptor dominánsan öröklött jóindulatú humán eritrocitózist okoz  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : Journal  . - 1993. - május ( 90. évf. , 10. sz.). - P. 4495-4499 . - doi : 10.1073/pnas.90.10.4495 . — PMID 8506290 .