Kumuláció (gyógyszer)

Kumuláció ( késő latin cumulatio - felhalmozódás, latin cumulo szóból - felhalmozódik, erősödik) - biológiailag aktív anyag felhalmozódása (anyag kumuláció) vagy az általa okozott hatások (funkcionális kumuláció) gyógyászati anyagoknak és mérgeknek való ismételt kitettséggel a szervezetben.

Az anyag kumulációját (a felhalmozódás szinonimája) kvantitatívan jellemzik a farmakokinetika , toxikokinetika tanulmányozásában.

A funkcionális kumulációt a kumuláció vizsgálata során mutatják ki , amely része a farmakológiai anyagok és egyéb toxikus anyagok általános toxikus hatásának rutin kísérleti vizsgálatának. Az általános toxikus hatás vizsgálata magában foglalja [1] :

akut toxicitási vizsgálat - az állatok elhullását okozó anyag mennyiségének meghatározása egyszeri expozíció esetén;
kumulatív jelleg vizsgálata - ismételt expozíció során az állatok pusztulását okozó anyag mennyiségének meghatározása;
krónikus toxicitási vizsgálat – a hosszan tartó expozícióval járó mérgezés természetének azonosítása és a biztonságos dózisok meghatározása .

A kumulatívság vizsgálatának célja egy anyag szervezetre gyakorolt hatásának tisztázása ismételt injekciókkal és a dózisok kiválasztásával krónikus kísérletekhez. A kiválasztás egy olyan anyag dózisának összehasonlítása alapján történik, amely egyszeri és ismételt expozíció során az állatok elhullását okozza. A kumulatív hatás alatt itt a méreg hatásának erősödését [2] értjük ismételt expozíció esetén.

Kutatási módszerek

A kumulatív jelleg vizsgálatára különféle módszereket alkalmaznak [2] , amelyek az állatoknak a vizsgált anyaggal való ismételt expozíció során bekövetkezett elhullásának számbavételén alapulnak. Gyakran előnyben részesítik Lim és munkatársai módszerét, amely lehetővé teszi, hogy egy vizsgálat során ne csak az anyag kumulatív tulajdonságait értékeljék, amikor az a szervezetre hatással van, hanem a tolerancia (függőség) kialakulását is [2] [1] .

Séma a kumuláció tanulmányozására a szubkrónikus toxicitás módszerével Lim szerint [3]

Az első négy napban a DL 50 egytizedének megfelelő dózist kell beadni naponta ( az a dózis, amely az állatok csoportjának felének halálát okozza; az akut toxicitás vizsgálata során állapították meg). Ezután az adagot 1,5-szeresére növelik, és a következő négy napon adják be. (A nyolcadik adag után a halmozott dózis egy félhalálos dózis.) Ha szükséges, a vizsgálatot tovább folytatják, négynaponta a dózist a korábbi szint másfélszeresére emelve, amíg az állatok fele elpusztul (általában 10-ből 5). ). Számítsa ki a kumulációs együtthatót: $DL_{50}$

$K_{k}={\frac {DL_{50;n}}{DL_{50;1}}},$

ahol a kumulációs együttható, az n-szeres beadás után felhalmozott átlagos halálos dózis, az egyetlen injekció utáni átlagos halálos dózis. Mikor - kumulációról beszélnek (a méreg hatásának fokozása értelmében), ha - toleranciáról. Az így kapott kvalitatív (legfeljebb sorrendi) becslést informálisan használják egy krónikus kísérlet tervezésekor. Alternatív megoldás a kumulációs együttható számszerűsítése, amely lehetővé teszi az állatok elhullásának valószínűségét a krónikus toxicitási vizsgálatok tervezésekor. $K_k$ $DL_{50;n}$ $DL_{50;1}$ $K_{k}<1$ $K_{k}>1$

A kumulációs tényező számszerűsítése [4]

A kumulációs együttható ( k ) egy anyag (vagy hatás) azon aránya, amely a következő adagolásig továbbra is kifejti hatását oly módon, hogy a hatásos dózisok sorrendje a következőképpen jelenik meg: $D_{i}$

$D_{i}{=}D_{0}+k\cdot D_{i-1},i{=}0\cdots n,D_{-1}=0,$

ahol a ténylegesen beadott állandó vagy változó dózis, mint Lim sémájában. Az állatok n +1 injekcióból álló sorozatból való elpusztulásának valószínűségét az események összessége közül legalább egy bekövetkezésének valószínűségeként számítjuk ki [5] : $D_0$

$P=1-\prod _{i=0}^{n}(1-p_{i}),$

ahol - a függőségből határozzuk meg az állatok elhullásának valószínűségét , ha egy anyag hatásos dózisban van kitéve Ebben a meghatározásban a kumulációs együttható az egymást követően beadott dózisok közötti kapcsolat mértéke . A kumulációs együttható számértékét úgy választjuk meg, hogy a sorozat megfeleljen a kumulatív vizsgálati kísérletben kapott P valószínűségnek. $p_{i}$ $D_{i}$ $p{=}\Phi (x),$ $\Phi (x)$ $D_0$ $D_{i}$

Minőségileg az együttható értéke -1 és 0 tartományban a tolerancia alakulásaként értelmezhető, 0 - az anyag ismételt expozíciói közötti függőség hiányaként, 0-tól és afelettitől - kumulációként (több mint 1 - kumuláció a szó szűk értelmében). Az így kapott becslés felhasználható egy anyag különféle dózisokban és kifejezésekben történő felhasználásából eredő lehetséges halálozási kockázat meghatározására, vagy egy elfogadható valószínűség beállításával a vizsgált anyag megfelelő adagolási módjainak meghatározására. Nyilvánvaló, hogy a becslés prediktív ereje egy bizonyos területre korlátozódik azon pont körül (dózis, multiplicitás), amelynél a P kísérleti értékét megkaptuk a kumulatívság vizsgálata során. Például könnyen elképzelhető, hogy miután egy rövid távú kísérletben megállapították az etil-alkohol -függőséget, nem szabad számolni ennek a minőségnek a stabilitásával, ha egy hosszú távú kísérlet során nagy dózisoknak van kitéve.

Irodalom

↑ 1 2 Útmutató új farmakológiai anyagok kísérleti (preklinikai) vizsgálatához / Szerk. R. U. Khabrieva. - 2. kiadás – M.: Orvostudomány, 2005. – 832 p. – ISBN 5-225-04219-8
↑ 1 2 3 Módszerek a vegyszerek toxicitásának és veszélyességének meghatározására (toxikometria) / Szerk. I. V. Sanotsky. – M.: Orvostudomány, 1970. – 345 p.
↑ Lim RK, Rink KG, Glass HG, Soaje-Echague E. Módszer a kumuláció és tolerancia értékelésére az akut és szubkrónikus medián effektív dózisok meghatározásával // Arch. Int. Pharmacodyn. Ott. - 1961. - 130., március 1. - S. 336 353. . Letöltve: 2017. október 3. Az eredetiből archiválva : 2016. május 29. (határozatlan)
↑ Tritek V. S., Gulyaev A. E. Módszer a kumulációs együttható meghatározására toxikológiai vizsgálatban // Kísérleti és klinikai farmakológia. - 2011. - 3. szám - P. 35–36. . Letöltve: 2016. május 24. Az eredetiből archiválva : 2016. június 11. (határozatlan)
↑ Gmurman V. E. Valószínűségszámítás és matematikai statisztika: Tankönyv egyetemeknek. – 9. kiadás. - M.: Felsőiskola, 2003. - 479 p. – ISBN 5-06-004214-6