Az immunonkológia az orvostudomány azon ága, amely az immunrendszer funkcióit vizsgálja onkológiai betegségekben. Az immunonkológia keretein belül a terápiás irány a tumorimmunterápia. A daganatok immunterápiáját általában aktív, passzív vagy hibrid terápiára osztják. Az immunterápia azon alapul, hogy a rákos sejtek felszínén olyan molekulák vannak, amelyeket az immunrendszer receptorai (antitestek és/vagy sejtreceptorok) felismernek.
Az aktív immunterápia magában foglalja a szervezet saját immunsejtjeit a rákos sejtek elleni küzdelemben. A passzív immunterápia antitestek, limfociták és citokinek bejuttatásából áll.
Az antitestek az immunrendszer olyan molekulái, amelyek képesek felismerni a sejtek felszínén lévő antigéneket. A rákos antigénekhez kötődni képes antitesteket a rák kezelésére használják. A passzív rák immunterápia tipikus célpontjai a CD20 , CD274 és CD279 molekulák . Amikor az antitestek rákantigénhez kötődnek, az antitest-függő sejtes citotoxicitás indukálásával és a komplementrendszer aktiválásával rákos sejthalált okoznak. Ráadásul a rákos sejtek receptorainak blokkolásával az antitestek megakadályozzák a megfelelő ligandumokkal való kölcsönhatásukat, ami szintén sejthalálhoz vezet. Ilyen antitestek például az alemtuzumab , a rituximab .
Az aktív immunterápia az immunsejtek erejét használja fel a célsejtek elpusztítására. Az egyik megközelítés az immunsejtek izolálása a vérből vagy a daganatszövetből. A daganatspecifikus sejteket ezután tenyésztik és visszafecskendezik a páciens szervezetébe, majd megtámadják a daganatot. Az ilyen terápiában használható sejtek a természetes gyilkos sejtek, a citotoxikus T-limfociták és a dendritikus sejtek. Egy másik módszer a szervezet immunsejtjeinek befolyásolása. Erre a célra CTLA-4 (ipilimumab) és PD-1 (nivolumab, pembrolizumab) elleni antitesteket használnak, amelyek hatására a limfociták aktiválódnak és elkezdik elpusztítani a daganatsejteket.
Az interleukin-2 és az interferon - α citokinek , amelyek javíthatják a daganatellenes immunválaszt. Az interferon-α-t szőrös sejtes leukémia, Kaposi-szarkóma, follikuláris limfóma, krónikus mieloid leukémia és melanoma kezelésére használják. Az interleukin-2-t melanoma és vesesejtes karcinóma kezelésére használják.
A rák kezelésére szolgáló immunterápia a monoklonális antitest technológia 1975-ös bevezetése után vált lehetővé.
A sejtes immunterápia az 1980-as évek végén került be a gyakorlatba. [egy]
1987-ben felfedezték a CTLA-4 molekulát , amely megakadályozza, hogy a T-limfociták megtámadják a tumorsejteket. 1996-ban egy egérmodellben kimutatták, hogy a CTLA-4 antitestekkel történő blokkolása lehetővé teszi az immunsejtek számára, hogy elpusztítsák a daganatot. [2] 1999-ben a Medarex biotechnológiai cég megszerezte ennek az antitestnek a gyártási jogát. 2010-ben, a Medarex megvásárlása után, a Bristol-Myers Squibb arról számolt be, hogy az antitesttel áttétes melanomában szenvedő betegek átlagos élettartama 10 hónappal meghosszabbodott. [2]
Az 1990-es évek elején a PD-1 molekulát (1. programozott halál) megtalálták a haldokló T-limfocitákban. A PD-1 elleni antitestek képesek megállítani a tumort megtámadni képes T-limfociták pusztulását. Az ilyen antitestekkel végzett kezelés hatékonyságát 2008-ban mutatták ki. 2013-ban a terápia hatásosnak bizonyult a melanoma, a veserák és a tüdőrák kezelésében. [2]
1997-ben a rituximab antitestet először engedélyezték follikuláris limfóma kezelésére. Azóta több mint 10 gyógyszert hagytak jóvá a rák kezelésére, köztük az alemtuzumabot (2001), az ofatumumabot (2009), az ipilimumabot (2011) és más antitesteket.
2003-ban egy módszert vezettek be a rák citokinekkel történő kezelésére. [3] A citokinek intravénás beadásával kapcsolatos mellékhatások [4] arra késztették a kísérleteket, hogy sejteket izoláljanak az emberi testből, citokinekkel kezeljék és újrainjektáljanak [5] .
A sipuleucel-T rákvakcinával végzett sejtes immunterápiát 2010-ben engedélyezték a prosztatarák kezelésére. [6] [7]
Szintén 2010-ben egy sikeres kísérletről számoltak be a rák kezelésére kiméra rák antigén receptorral ( CAR ) rendelkező T-limfocitákkal. Ez a kezelési módszer a páciens T-limfocitáinak genetikai módosításán alapuló, személyre szabott kezelés példája. [2]
2016 közepén jóváhagytak egy PD-L1 gátlót, az atezolizumabot és két PD-1 gátlót, a nivolumabot és a pembrolizumabot.
A dendritikus sejtekkel végzett immunterápia javítja a daganatellenes immunválaszt. Az ilyen típusú terápia során a dendritikus sejteket rákos antigénnel inkubálják, majd az aktivált érett dendritikus sejtek visszakerülnek a páciens szervezetébe, ahol viszont aktiválják a T-limfocitákat, amelyek elpusztíthatják a daganatot. [8] .
Egy másik ígéretes módszer a tumorszövet-lizátumok bejuttatásával végzett vakcinázás. [9]
A dendritikus sejtek in vivo is aktiválhatók azáltal, hogy a tumorsejteket GM-CSF-expresszióra késztetik. Ezt a tumorsejtek genetikai módosításával lehet elérni. A dendritikus sejtek aktiválásának másik módja a felületükön lévő receptorok elleni antitestek alkalmazása. Célpontként a Toll-szerű receptorok TLR3, TLR7, TLR8 és a CD40s molekula használhatók. [nyolc]
Az antitestkezelésben kétféle antitest használható: