Glutamát karboxipeptidáz II

A folát-hidroláz 1 , ismertebb nevén Glutamát karboxipeptidáz II ( Glutamát  karboxipeptidáz II, GCPII , vagy prosztata-specifikus membránantigén, PSMA ) egy cinktartalmú metalloenzim , amely a 2. osztályú membránglikoproteinekhez tartozik. A GCPII katalizálja az N-acetil-aszpartil-glutamát hidrolízisét glutamáttá és N - acetil-aszpartáttá , és részt vesz a folsav -anyagcserében is .

A prosztatarákhoz való társulás

A prosztatarák a hatodik leggyakoribb és a második leghalálosabb ráktípus a nyugati férfiaknál [1] . A megnövekedett mortalitás elsősorban metasztázishoz kapcsolódik, amely szakaszról szakaszra növekszik. A metasztázis a nyirok- és keringési útvonalakon keresztül történik, és szinte minden szerv potenciális célpont. Leggyakrabban a csontok, a máj és a tüdő érintettek [2] .

A PSMA a prosztatarák markere, mivel expressziója a prosztatarák sejtekben és az újonnan képződött erek hámsejtjeiben más típusú daganatok belsejében [3] többszöröse, mint ennek az antigénnek más szövetekben. Különösen magas az előrehaladott rákos megbetegedések [4] [5] és a hormonérzékeny rákos sejtek [6] belsejében , amelyek alapul szolgálhatnak a tumor progressziójának nyomon követésére [7] [8] és egyes gliasejtekben is. [9] . És bár a rák kialakulása és a PSMA expressziója közötti kapcsolat molekuláris biológiai alapja még nem ismert, a rákmeghatározó rendszerek, a rákellenes gyógyszerek és szállítóeszközeik fejlesztése javában zajlik [3] [7] [10] [11] [12 ] ] .

Enzimatikus aktivitás

A fehérje specifikus funkciókat lát el a sejtben: ez a Zn-függő metalloenzim glutamát karboxipeptidáz II (GCPII, ezt a rövidítést akkor használjuk, ha a rákkal nem összefüggő enzim működéséről beszélünk), amely az N- peptid neurotranszmitter hidrolízisét katalizálja. acetil-aszpatil-glutamát (NAAG) glutamáttá (szintén neurotranszmitter) és N-acetil-aszpartáttá (NAA) [13] (1. ábra).

Szerkezet

A humán GCPII 750 aminosavból áll; a módosulás során N-glikoziláción megy keresztül, össztömege megközelítőleg 100 kDa [13] . Több doménből áll: N-terminális (a sejten belül), transzmembrán, aminosavkötő (membránon kívül), katalitikus domén (membránon kívül) és ismeretlen célú domén (membránon kívül) (2. ábra) [13. ] . A PSMA enzimaktivitása csak a fehérje extracelluláris régiójában található homodimerizáció után jelentkezik [14] . Ezért ennek az enzimnek a növekedése a glutamát koncentrációjának növekedéséhez vezet az intercelluláris térben [15] , ami azt jelenti, hogy a GCPII részt vesz a neurológiai betegségek és rendellenességek kialakulásában, amelyek a neuronok károsodásával vagy halálával kapcsolatosak. glutamát koncentrációk [8] [15] .

Endocitózis ligandumkötéskor

A PSMA fontos jellemzője, hogy ligandumszerű szubsztrát kötésekor klatrin-függő endocitózissal internalizálódik [16] . Antitestek [16] , DNS/RNS aptamerek [17] , különféle kis molekulatömegű vegyületek [18] [19] szubsztrátként működhetnek . Kimutatták, hogy a PSMA citoplazmatikus domén MXXXL motívuma nélkülözhetetlen ennek a helynek az internalizációjához és mutációjához (1. és 5. pozícióban), és további aminosavak (Ala) hozzáadása a folyamat gátlásához vezet a prosztatában. rákos sejtek [20] . Ezen túlmenően ismert, hogy a PSMA N-terminális domén utolsó aminosavainak kölcsönhatása a filamin A-val (a filamin A dimerek különböző, a jelátvitelben részt vevő membránreceptorok dokkolási helyeiként szolgálnak) 64%-kal csökkenti a PSMA katalitikus aktivitását. (a kölcsönhatást intracelluláris mechanizmusok szabályozzák) filamint tartalmazó sejtekben [19] [21] .

Mindez, plusz az a tény, hogy a funkcionális PSMA egy homodimer, arra utalhat, hogy a PSMA egy ismeretlen ligandum membránreceptora: a ligandumhoz való kötődés után a PSMA ligandumkomplex internalizálódik. Ezt közvetve megerősítheti az a tény is, hogy a vaszkuláris endothel sejtekben a PSMA főként caveolákban (gerincesek sejtjeinek plazmamembránjának invaginációiban, a calveolinok beépülése következtében képződő) található számos más receptor és jelátviteli molekula mellett [22] .

Ha az ismeretlen ligandum növekedési faktor, akkor az internalizáció szintjének növelése, mint az epidermális növekedési faktor receptor [23] esetében, fontos lehet az egészséges sejtek rákos sejtekké való átalakulásának megakadályozása érdekében [21] . Ezzel szemben a megnövekedett internalizációs kapacitás, mint az MT1-MMP (membrán metalloproteináz) [24] esetében, serkentheti a metasztázisok képződését.

PSMA elleni antitestek

Első alkalommal mutatták ki a PSMA alkalmazásának lehetőségét a prosztatarák kimutatására radioaktívan jelölt (111In) mAb 7E11 (egér monoklonális antitestek) alkalmazásával [25] [26] . Azt találták, hogy az epitóp a PSMA intracelluláris doménje [27] . Ezért csak mechanikusan vagy apoptotikusan lizált sejteket lehet kimutatni, vagy van más mód a konjugátumnak a membránon való áthatolására. A módszer korlátai ellenére a 111In mAb 7E11 jelenleg az egyetlen gyógyszer, amelyet az FDA (Food and Drug Administration, USA) hagyott jóvá, és szűrésre használják [25] [26] [28] .

A citoplazmatikus domén célpontként történő alkalmazása azonban megnehezíti a szűrést, és valószínűleg nem lesz hasznos molekuláris biológiai vizsgálatokban. Az egér antitestek (J591, J533, J415, E99, fluoreszcens jelöléssel konjugált) alkalmazásának első kísérletei a PSMA extracelluláris régiójának epitópjaihoz szignifikáns előnyt mutattak a 7E11 mAb-vel szemben – képes megfesteni az élő, nem permeabilizált sejteket . 29] . Ezek közül a J591 antitesteket intenzíven alkalmazzák a radioimmun terápiában a sugárkezelés eszközeként (a sugárterápiát közvetlenül a daganatba irányítva) [30] [31] . A J591 G osztályú immunglobulinokra utal; a PSMA-hoz való kötődés internalizációt okoz, az internalizációs események száma arányos a J591 koncentrációjával [16] .

A fluoreszcensen jelölt antitestek felhasználását is tesztelik. Például a J591 konjugátum indocianinzölddel, amelynek jellemzője a fluoreszcens jelölés aktiválása, miután az PSMA kötődés után leválik az antitestről (a konjugátum nem fluoreszkál), a konjugátum internalizálása és lebomlása a lizoszómákban [32] . Ezenkívül a konjugátum kis koncentrációja, amely megegyezik a radioaktív jelölés során tapasztaltakkal, elegendő a szűréshez.

A radioaktív és fluoreszcens rakomány mellett az antitestek különféle gyógyszerekhez és toxinokhoz is konjugálhatók [33] . Jelenleg nagyszámú konjugátum van a preklinikai vizsgálatok stádiumában: mAb E6 + deglikozilált ricin A (növényi eredetű fehérjetoxin, rendkívül mérgező) [34] ; mAb J591 + melittinszerű peptid (a melittin a mézelő méhméreg fő összetevője) [35] ; mAb + MMAE (monometil-aurisztatin E, szintetikus toxin) [36] stb.

Mióta az FDA jóváhagyott egy sejten alapuló módszert, mint autogén ágenst immunterápiában (sipuleucel-T) [37] , próbálkoztak más fehérjékkel, például a PSMA-val. A HLA (humán leukocita antigén) rendszer alkalmazása lehetővé teszi, hogy magának a szervezetnek az immunválaszának segítségével megszabaduljon azoktól a sejtektől, amelyek felületén antigén található, amelynek szekvencia szakaszait a Ex vivo módosított antigénprezentáló sejt HLA-rendszere.

Lehetőség van olyan antitestek alkalmazására is, amelyek képesek kölcsönhatásba lépni az emberi effektor sejtekkel, és antitestfüggő citotoxicitást okoznak, amit néhány célpont esetében kimutattak.

RNS aptamerek a PSMA-hoz

A SELEX módszer (ligandumok szisztematikus evolúciója exponenciális dúsítással) [38] kifejlesztése óta először választották ki a PSMA nukleázrezisztens aptamereit (A9 (71 nukleotid) és A10 (~60 nukleotid)) Shawn és munkatársai. . [39] . Azóta ezeket az aptamereket és különféle módosításaikat használják anyagok rákos sejtekbe juttatására. Ezen túlmenően úgy optimalizálták őket, hogy például az A10 hosszát 71 nukleotidról 39 nukleotidra csökkentették, miközben megtartották a PSMA-hoz való kötődés specifitását, ami elősegítette a szintézisüket [40] .

A mai napig számos A9 és A10 konjugátumot szintetizáltak különböző anyagokkal: A9:rGel (rekombináns gelonin, fehérjetoxin, amely a 28S rRNS 4324. pozíciójában hasítja az adenint) [41] , ANp:A9:(CGA)7:Dox (doxorubicin, további ismétlődéseket adtak az aptamerhez, hogy több doxorubicin molekulát, ANp - arany nanorészecskéket kötődjenek) [42] stb. Mindegyik hatékonyan kötődik az antigénhez, majd internalizálódik.

Azt is kimutatták, hogy az A10:Plk1 siRNS kiméra (a Plk1 egy polo kináz 1, hatékonyan expresszálódik az LNCaP-ben; kimutatták, hogy a Plk1 gátlása apoptózist indukál e sejtvonal sejtjeiben [43] ) aktívan eliminálja a Plk1 RNS -t. RNS interferencia révén [43] . Ennek a megközelítésnek az egyik fő előnye, hogy egykomponensű rendszer, amely viszonylag könnyebben szintetizálható.

Hamarosan egy összetettebb tervet javasoltak, amely jelentősen növelte a prosztatarák megszüntetésének hatékonyságát. Ezek a dendrimerhez kovalensen kapcsolt aptamerek, amelyek mindegyike hordozhat kemoterápiás toxint (például Doxot), vagy immunstimuláló ágens [44] . Ez lehetővé teszi nagyszámú gyógyszer egyidejű bejuttatását. Ezenkívül a dendrimerhez való kötődés hozzájárul az aptamerek stabilizálásához: a konjugátum több mint fele 24 órán át tárolódik a vérszérumban (az aptamer:toxin konjugátum 3 óra elteltével teljesen lebomlik) [44] .

A monoklonális antitestekhez képest az aptamerek könnyen modellezhetők és szintetizálhatók, kisebbek és kevésbé immunogének, miközben magas specifitást biztosítanak a célráksejtekre.

Jegyzetek

1. ↑ Theresa Y. Chan. Az Egészségügyi Világszervezet daganatok osztályozása: A húgyúti rendszer és a férfi nemi szervek daganatainak patológiája és genetikája  (angol)  // Urológia. - 2005-01-01. - T. 65 , sz. 1 . — S. 214–215 . — ISSN 1527-9995 0090-4295, 1527-9995 . - doi : 10.1016/j.urology.2004.09.048 . Archiválva az eredetiből 2018. június 15-én.
2. ↑ Lukas Bubendorf, Alain Schöpfer, Urs Wagner, Guido Sauter, Holger Moch. A prosztatarák metasztatikus mintázata: 1589 beteg boncolási vizsgálata  //  Humán patológia. - 2000-05-01. - T. 31 , sz. 5 . – S. 578–583 . — ISSN 1532-8392 0046-8177, 1532-8392 . - doi : 10.1053/hp.2000.6698 . Archiválva : 2020. május 20.
3. ↑ 1 2 Chang SS, Reuter VE, Heston WDW, Bander NH, Grauer LS, Gaudin PB. Öt különböző anti-prosztata-specifikus membrán antigén (PSMA) antitest erősíti meg a PSMA expresszióját a tumor-asszociált neovaszkulációban. // Cancer Res. - 1999.
4. ↑ D. A. Silver, I. Pellicer, W. R. Fair, W. D. Heston, C. Cordon-Cardo. Prosztata-specifikus membránantigén expresszió normál és rosszindulatú emberi szövetekben.  (angol)  // Clinical Cancer Research. — 1997-01-01. — Vol. 3 , iss. 1 . — P. 81–85 . — ISSN 1557-3265 1078-0432, 1557-3265 . Archiválva az eredetiből 2016. augusztus 17-én.
5. ↑ P Mhawech-Fauceglia, S Zhang, L Terracciano, G Sauter, A Chadhuri. Prosztata-specifikus membránantigén (PSMA) fehérje expressziója normál és neoplasztikus szövetekben, valamint érzékenysége és specifitása prosztata adenokarcinómában: immunhisztokémiai vizsgálat mutiple tumorszövet microarray technikával   // Histopatology . - 2007-03-01. — Vol. 50 , iss. 4 . — P. 472–483 . — ISSN 1365-2559 . - doi : 10.1111/j.1365-2559.2007.02635.x . Archiválva az eredetiből 2016. május 8-án.
6. ↑ George L. Wright, B. Mayer Grob, Cara Haley, Katie Grossman, Kathy Newhall. A prosztata-specifikus membránantigén felszabályozása androgén-deprivációs terápia után  (angol)  // Urológia. - 1996-08-01. - T. 48 , sz. 2 . – S. 326–334 . — ISSN 1527-9995 0090-4295, 1527-9995 . - doi : 10.1016/s0090-4295(96)00184-7 . Archiválva az eredetiből 2017. november 21-én.
7. ↑ 1 2 Sumith A. Kularatne, Chelvam Venkatesh, Hari-Krishna R. Santhapuram, Kevin Wang, Balasubramanian Vaitilingam. Prosztata-specifikus membrán-antigén-célzott rákellenes prodrugok szintézise és biológiai elemzése  // Journal of Medicinal Chemistry. — 2010-11-11. - T. 53 , sz. 21 . — S. 7767–7777 . — ISSN 0022-2623 . - doi : 10.1021/jm100729b .
8. ↑ 1 2 Thomas AG, Wozniak KM, Tsukamoto T, et al. A GLUTAMÁT-CARBOXYPEPTIDASE II (NAALADáz) GÁTLÁS MINT ÚJSZERŰ TERÁPIÁS STRATÉGIA. – 1996.
9. ↑ P. Šácha, J. Zamečník, C. Bařinka, K. Hlouchová, A. Vícha. A glutamát karboxipeptidáz II expressziója az emberi agyban  // Idegtudomány. - T. 144 , sz. 4 . - S. 1361-1372 . - doi : 10.1016/j.neuroscience.2006.10.022 .
10. ↑ Sangeeta R. Banerjee, Catherine A. Foss, Mark Castanares, Ronnie C. Mease, Youngjoo Byun. A prosztata-specifikus membránantigén (PSMA) technécium-99m- és rénium-jelölt gátlóinak szintézise és értékelése  // Journal of Medicinal Chemistry. — 2008-08-01. - T. 51 , sz. 15 . — S. 4504–4517 . — ISSN 0022-2623 . doi : 10.1021 / jm800111u .
11. ↑ KP Maresca, SM Hillier, FJ Femia, D. Keith, C. Barone. A prosztataspecifikus membránantigén (PSMA) halogénezett heterodimer inhibitorainak sorozata, mint radioaktívan jelölt próbák a prosztatarák megcélzására  // Journal of Medicinal Chemistry. — 2009-01-22. - T. 52 , sz. 2 . – S. 347–357 . — ISSN 0022-2623 . - doi : 10.1021/jm800994j .
12. ↑ Xinning Wang, Dangshe Ma, William C. Olson, Warren DW Heston. Az előrehaladott prosztatatumorok in vitro és in vivo válaszai a PSMA ADC-re, egy aurisztatin-konjugált antitestre a prosztata-specifikus membránantigén ellen  //  Molekuláris rákterápia. — 2011-09-01. — Vol. 10 , iss. 9 . - P. 1728-1739 . — ISSN 1538-8514 1535-7163, 1538-8514 . - doi : 10.1158/1535-7163.MCT-11-0191 . Archiválva az eredetiből 2016. augusztus 18-án.
13. ↑ 1 2 3 Cyril Barinka, Pavel Šácha, Jan Sklenář, Petr Man, Karel Bezouška. A proteolitikus aktivitáshoz szükséges N-glikozilációs helyek azonosítása a glutamát-karboxipeptidáz II-n  //  Protein Science. — 2004-06-01. — Vol. 13 , iss. 6 . — P. 1627–1635 . — ISSN 1469-896X . - doi : 10.1110/ps.04622104 . Archiválva az eredetiből 2016. augusztus 7-én.
14. ↑ Norbert Schülke, Olga A. Varlamova, Gerald P. Donovan, Dangshe Ma, Jason P. Gardner. A prosztata-specifikus membránantigén homodimerje a rákterápia funkcionális célpontja  (angol)  // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2003-10-28. — Vol. 100 , iss. 22 . — P. 12590–12595 . - ISSN 1091-6490 0027-8424, 1091-6490 . - doi : 10.1073/pnas.1735443100 . Archiválva az eredetiből 2018. február 22-én.
15. ↑ 1 2 Jia Zhou, Joseph H. Neale, Martin G. Pomper, Alan P. Kozikowski. A NAAG peptidáz inhibitorok és potenciáljuk a diagnózisban és a terápiában  // Nature Reviews Drug Discovery. - T. 4 , sz. 12 . – S. 1015–1026 . - doi : 10.1038/nrd1903 .
16. ↑ 1 2 3 He Liu, Ayyoppan K. Rajasekaran, Peggy Moy, Yan Xia, Sae Kim. A prosztata-specifikus membránantigén konstitutív és antitest-indukált internalizálása  (angol)  // Rákkutatás. — 1998-09-15. — Vol. 58 , iss. 18 . — P. 4055–4060 . — ISSN 1538-7445 0008-5472, 1538-7445 . Archiválva az eredetiből 2016. augusztus 17-én.
17. ↑ Xiaohua Ni, Yonggang Zhang, Judit Ribas, Wasim H. Chowdhury, Mark Castanares. Prosztata-célzott sugárérzékenység aptamer-shRNS kimérákon keresztül humán tumor xenograftokban  (angol)  // The Journal of Clinical Investigation. — 2011-06-01. — Vol. 121 , iss. 6 . — ISSN 0021-9738 . doi : 10.1172 / jci45109ds1 . Archiválva az eredetiből 2016. augusztus 7-én.
18. ↑ Kis molekulatömegű fluoreszcens képalkotó szerek szintézise és biológiai értékelése a prosztata-specifikus membránantigénhez // Változások. — 2012.
19. ↑ 1 2 Steve Y. Cho, Kenneth L. Gage, Ronnie C. Mease, Srinivasan Senthamizhchelvan, Daniel P. Holt. A 18F-DCFBC, a prosztata-specifikus membránantigén alacsony molekulatömegű gátlójának biológiai eloszlása, tumordetekciója és sugárzási dozimetriája áttétes prosztatarákban szenvedő betegeknél  //  Journal of Nuclear Medicine. — 2012-12-01. — Vol. 53 , iss. 12 . - P. 1883-1891 . - ISSN 2159-662X 0161-5505, 2159-662X . - doi : 10.2967/jnumed.112.104661 . Az eredetiből archiválva : 2017. december 18.
20. ↑ Kimata Y, Kimata YI, Shimizu Y és mások. Egy új citoplazmatikus farok MXXXL motívum közvetíti a prosztata-specifikus membránantigén internalizálását // Mol Biol Cell. – 2003.
21. ↑ 1 2 Anilkumar G, Rajasekaran S a., Wang S, Hankinson O, Bander NH, Rajasekaran AK. A prosztata-specifikus membránantigén asszociációja a filamin A-val modulálja annak internalizációját és NAALADáz aktivitását. // Cancer Res. - 2003.
22. ↑ Gopalakrishnapillai Anilkumar, Sonali P. Barwe, Jason J. Christiansen, Sigrid A. Rajasekaran, Donald B. Kohn. A prosztata-specifikus membránantigén asszociációja a caveolin-1-gyel és a caveolae-függő internalizációjával a mikrovaszkuláris endothel sejtekben: A tumor érrendszerének célzása  // Mikrovaszkuláris kutatás. - 2006-07-01. - T. 72 , sz. 1–2 . – S. 54–61 . - doi : 10.1016/j.mvr.2006.03.004 .
23. ↑ H.-J. Su Huang, Motoo Nagane, Candice K. Klingbeil, Hong Lin, Ryo Nishikawa. Az emberi rákban gyakori mutáns epidermális növekedési faktor receptor fokozott daganatkeltő aktivitását a konstitutív tirozin foszforiláció és a csillapítatlan jelátvitel küszöbértékei közvetítik  //  Journal of Biological Chemistry. — 1997-01-31. — Vol. 272 , iss. 5 . — P. 2927–2935 . — ISSN 1083-351X 0021-9258, 1083-351X . doi : 10.1074 / jbc.272.5.2927 . Archiválva az eredetiből 2018. június 3-án.
24. ↑ Takamasa Uekita, Yoshifumi Itoh, Ikuo Yana, Hiroshi Ohno, Motoharu Seiki. A membrán 1-es típusú mátrix metalloproteináz citoplazmatikus farokfüggő internalizálása fontos inváziót elősegítő aktivitása szempontjából  //  The Journal of Cell Biology. - 2001-12-24. — Vol. 155 , iss. 7 . — P. 1345–1356 . - ISSN 1540-8140 0021-9525, 1540-8140 . - doi : 10.1083/jcb.200108112 . Archiválva az eredetiből 2016. szeptember 21-én.
25. ↑ 1 2 Kahn D, Williams RD, Haseman MK, Reed NL, Miller SJ, Gerstbrein J. Radioimmunoscintigraphy with In-111-jelölt capromab pendetide előrejelzése a prosztatarák válaszreakciója a mentési sugárkezelésre sikertelen radikális prosztatektómia után. // J Clin Oncol. – 1998.
26. ↑ 1 2 Kahn D, Williams RD, Manyak MJ et al. lINDIUM-CAPROMAB PENDETIDE RADIKÁLIS PROSTATEKTOMIÁS UTÁN REZIDUÁLIS VAGY KIKERÜLŐ PROSZTATARÁKOS BETEGEK ÉRTÉKELÉSEÉBEN.. - 1998.
27. ↑ Troyer JK, Feng Q, Beckett M Lou, Wright GL. A prosztata-specifikus membránantigén 7E I 1X5.3 epitópjának biokémiai jellemzése és feltérképezése.
28. ↑ Michael J. Manyak. Indium-111 capromab pendetide a visszatérő prosztatarák kezelésében  // A rákellenes terápia szakértői áttekintése. — 2008-02-01. - T. 8 , sz. 2 . – S. 175–181 . — ISSN 1473-7140 . - doi : 10.1586/14737140.8.2.175 .
29. ↑ Liu H, Moy P, Kim S és társai. A prosztata-specifikus membránantigén extracelluláris doménje elleni monoklonális antitestek szintén reagálnak a tumor vaszkuláris endotéliumával. // Cancer Res. - 1997.
30. ↑ Kirsten Bouchelouche, Scott T. Tagawa, Stanley J. Goldsmith, Baris Turkbey, Jacek Capala. PET/CT Imaging and Radioimmunotherapy of Prostata Cancer  (angol)  // Seminars in Nuclear Medicine. — 2011-01-01. - T. 41 , sz. 1 . – S. 29–44 . — ISSN 1558-4623 0001-2998, 1558-4623 . - doi : 10.1053/j.semnuclmed.2010.08.005 . Archiválva az eredetiből 2018. június 2-án.
31. ↑ NEIL H. BANDER, EDOUARD J. TRABULSI, LALE KOSTAKOGLU, DANIEL YAO, SHANKAR VALLABHAJOSULA. A metasztatikus prosztatarák megcélzása radioaktívan jelölt J591 monoklonális antitesttel a prosztataspecifikus membránantigén extracelluláris doménjére  //  The Journal of Urology. — 2003-11-01. - T. 170 , sz. 5 . - S. 1717-1721 . — ISSN 1527-3792 0022-5347, 1527-3792 . - doi : 10.1097/01.ju.0000091655.77601.0c . Archiválva az eredetiből 2018. június 2-án.
32. ↑ Bakhos A. Tannous, Jian Teng. Szekretált vérriporterek: Betekintések és alkalmazások  // Biotechnológia fejlődése. — 2011-11-01. - T. 29 , sz. 6 . — S. 997–1003 . - doi : 10.1016/j.biotechadv.2011.08.021 .
33. ↑ Stephen C Alley, Nicole M Okeley, Peter D Senter. Antitest-gyógyszer konjugátumok: célzott gyógyszerszállítás a rák kezelésére  // Current Opinion in Chemical Biology. — 2010-08-01. - T. 14 , sz. 4 . – S. 529–537 . - doi : 10.1016/j.cbpa.2010.06.170 . Archiválva az eredetiből 2012. június 21-én.
34. ↑ Xianming Huang, Mary Bennett, Philip E. Thorpe. Az emberi és egér prosztata-specifikus membránantigén elleni immunotoxin daganatellenes hatásai és mellékhatásainak hiánya egerekben  //  The Prostate. — 2004-09-15. — Vol. 61 , iss. 1 . — P. 1–11 . — ISSN 1097-0045 . - doi : 10.1002/pros.20074 . Archiválva az eredetiből 2016. augusztus 7-én.
35. ↑ Pamela J. Russell, Dean Hewish, Teresa Carter, Katy Sterling-Levis, Kim Ow. A 101 melittinszerű peptidet tartalmazó immunkonjugátumok citotoxikus tulajdonságai prosztatarák ellen: in vitro és in vivo vizsgálatok  //  Cancer Immunology, Immunotherapy. - 2004-01-13. — Vol. 53 , iss. 5 . - P. 411-421 . — ISSN 1432-0851 0340-7004, 1432-0851 . - doi : 10.1007/s00262-003-0457-9 . Archiválva az eredetiből 2018. június 8-án.
36. ↑ Dangshe Ma, Christine E. Hopf, Andrew D. Malewicz, Gerald P. Donovan, Peter D. Senter. Egy aurisztatin-konjugált, teljesen humán monoklonális antitest erős daganatellenes hatása a prosztata-specifikus membránantigén ellen  //  Klinikai rákkutatás. - 2006-04-15. — Vol. 12 , iss. 8 . - P. 2591-2596 . — ISSN 1557-3265 1078-0432, 1557-3265 . - doi : 10.1158/1078-0432.CCR-05-2107 . Archiválva az eredetiből 2016. augusztus 17-én.
37. ↑ Natalie Walker, Colin Howe, Marewa Glover, Hayden McRobbie, Joanne Barnes. Cytisin versus nikotin a dohányzás abbahagyásához (EN) // New England Journal of Medicine. — 2014-12-17. - T. 371 , sz. 25 . – S. 2353–2362 . - doi : 10.1056/nejmoa1407764 . Az eredetiből archiválva : 2017. szeptember 19.
38. ↑ Connell GJ, Illangesekare M, Yarus M. Három kis ribooligonukleotid specifikus arginin helyekkel. Biokémia.. - 1993.
39. ↑ Korrekció: Az emberi prosztataráksejteket a prosztataspecifikus membránantigénen keresztül megkötő nukleáz-stabilizált RNS-molekulák azonosítása és jellemzése  //  Rákkutatás. — 2012-08-01. — Vol. 72 , iss. 15 . - P. 3887-3887 . — ISSN 1538-7445 0008-5472, 1538-7445 . - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-12-2152 . Archiválva az eredetiből 2016. augusztus 18-án.
40. ↑ Justin P Dassie, Xiu-ying Liu, Gregory S Thomas, Ryan M Whitaker, Kristina W Thiel. Az optimalizált aptamer-siRNS kimérák szisztémás beadása elősegíti a PSMA-t expresszáló daganatok regresszióját  // Nature Biotechnology. - T. 27 , sz. 9 . – S. 839–846 . - doi : 10.1038/nbt.1560 .
41. ↑ Ted C. Chu, John W. Marks, Laura A. Lavery, Sarah Faulkner, Michael G. Rosenblum. Aptamer: Toxin konjugátumok, amelyek kifejezetten a prosztata tumorsejteket célozzák  //  Rákkutatás. — 2006-06-15. — Vol. 66 , iss. 12 . — P. 5989–5992 . — ISSN 1538-7445 0008-5472, 1538-7445 . - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-05-4583 . Archiválva az eredetiből 2016. augusztus 18-án.
42. ↑ Dongkyu Kim, Yong Yeon Jeong, Sangyong Jon. Gyógyszerrel töltött Aptamer-Gold nanorészecskés biokonjugátum a prosztatarák kombinált CT-képalkotásához és terápiájához  // ACS Nano. — 2010-07-27. - T. 4 , sz. 7 . — S. 3689–3696 . — ISSN 1936-0851 . doi : 10.1021 / nn901877h .
43. ↑ 1 2 Shannon Reagan-Shaw, Nihal Ahmad. A polo-like kinase (Plk) 1 elnémítása siRNS-en keresztül apoptózis indukcióját és a mitózis gépezet károsodását okozza az emberi prosztataráksejtekben: következmények a prosztatarák kezelésében  //  The FASEB Journal. - 2005-01-20. - ISSN 1530-6860 0892-6638, 1530-6860 . - doi : 10.1096/fj.04-2910fje . Archiválva az eredetiből 2017. május 2-án.
44. ↑ 1 2 In-Hyun Lee, Sukyung An, Mi Kyung Yu, Ho-Keun Kwon, Sin-Hyeog Im. Célzott kemoimmunterápia gyógyszerrel töltött aptamer-dendrimer biokonjugátumokkal  // Journal of Controlled Release. — 2011-11-07. - T. 155 , sz. 3 . – S. 435–441 . - doi : 10.1016/j.jconrel.2011.05.025 .