ISRIB

ISRIB
Kémiai vegyület
IUPAC transz-N,N'-(ciklohexán-1,4-diil)-bisz(2-(4-klór-fenoxi)-acetamid)
Bruttó képlet C 22 H 24 Cl 2 N 2 O 4
CAS 1597403-47-8
PubChem 1011240
Összetett

Az ISRIB (integrált stresszválasz inhibitor)  egy kísérleti gyógyszer, amely a foszforiláció által kiváltott eIF2α (transzlációs iniciációs faktor α-alegység ) stresszre adott válaszának hatékony és szelektív blokkolójaként működik, amely megakadályozza a fehérjeszintézis stressz által kiváltott elnyomását [1] . Ezt a hatást feltehetően a foszforilált eIF2α és az eIF2B guanin nukleotidcsere faktor közötti kölcsönhatás modulálásával fejti ki , ami megakadályozza a transzlációs szuppressziót [2] . Az EIF2α aktiválódhat a protein kinázok általi foszforiláció eredményeként , amelyeket viszont a sejteket stresszt okozó folyamatok aktiválnak, mint például a vírusfertőzés , az ultraibolya sugárzás , vagy a PERK néven ismert kináz (protein kinase RNA-like endoplasmic) hatására. retikulum kináz)  - az endoplazmatikus retikulumban fel nem tekeredett fehérjék felhalmozódásával kapcsolatos stressz következtében [2] [3] .

Az ISRIB nevű molekulát úgy találták meg, hogy egy nagy vegyületkönyvtárat teszteltek, hogy képes-e gátolni a PERK-t az EIF2α foszforiláció hatásainak megfordításával [2] . Nevét a stresszre adott komplex válasz elnyomásának képességéről kapta, amelyet ISR -nek (integrált stresszválasznak) neveznek [2] . Mivel ismert, hogy a foszforilált eIF2α csökkenése megváltozott szinaptikus plaszticitással és memóriával jár egerekben [4] , az ISRIB várhatóan növeli a memóriát. Az ISRIB in vivo tesztelése kimutatta, hogy a kísérleti gyógyszer javította az agysérült egerek tanulási és emlékezési képességét a memóriateszteken, így láthatóan megfordította a traumás agysérülés okozta károsodást [5] . Az ISRIB kezelés ezenkívül korrigálja a térbeli memória hiányait és javítja a munkamemóriát idősebb egereknél [6] .

Mivel az ISRIB képes szelektíven elnyomni az integrált stresszválasz ( ISR ) aktiválása által kiváltott transzlációs gátlást, kimutatták, hogy képes mérsékelni a tüdőfibrózis súlyosságát fiatal és idős egerekben [7] .

A Caenorhabditis elegans fonálférggyel végzett kísérletekben az ISR gátlása megnöveli az élettartamot [8] [9] . Ebből a szempontból az ISR farmakológiai gátlása ígéretes terápiás megközelítés lehet az öregedési folyamat lassítására, és maga az ISRIB a geroprotektorok közé sorolható [8] .

Lásd még

Jegyzetek

  1. ↑ Rabouw HH , Langereis MA , Anand AA , Visser LJ , de Groot RJ , Walter P. , van Kuppeveld FJM. A kis molekulájú ISRIB egy meghatározott aktiválási ablakon belül elnyomja az integrált stresszválaszt.  (angol)  // Az Amerikai Egyesült Államok Nemzeti Tudományos Akadémiájának közleménye. - 2019. - február 5. ( 116. évf. , 6. sz.). - P. 2097-2102 . - doi : 10.1073/pnas.1815767116 . — PMID 30674674 .
  2. ↑ 1 2 3 4 Sidrauski C. , Acosta-Alvear D. , Khoutorsky A. , Vedantham P. , Hearn BR , Li H. , Gamache K. , Gallagher CM , Ang KK , Wilson C. , Okreglak V. , Ashkenazi . , Hann B. , Nader K. , Arkin MR , Renslo AR , Sonenberg N. , Walter P. Az mRNS transzláció farmakológiai fékező felszabadítása javítja a kognitív memóriát.  (angol)  // ELife. - 2013. - május 28. ( 2. köt. ). - P.e00498-00498 . - doi : 10.7554/eLife.00498 . — PMID 23741617 .
  3. ↑ Sekine Y. , Zyryanova A. , Crespillo-Casado A. , Fischer PM , Harding HP , Ron D. Stresszreakciók. A transzlációs iniciációs faktor mutációi azonosítják a memóriajavító vegyület célpontját.  (angol)  // Tudomány (New York, NY). - 2015. - május 29. ( 348. évf. , 6238. sz.). - P. 1027-1030 . - doi : 10.1126/science.aaa6986 . — PMID 25858979 .
  4. ↑ Costa-Mattioli M. , Gobert D. , Harding H. , Herdy B. , Azzi M. , Bruno M. , Bidinosti M. , Ben Mamou C. , Marcinkiewicz E. , Yoshida M. , Imataka H. , Cuello AC , Seidah N. , Sossin W. , Lacaille JC , Ron D. , Nader K. , Sonenberg N. A hippocampalis szinaptikus plaszticitás és memória transzlációs vezérlése az eIF2alpha kinase GCN2 által.  (angol)  // Természet. - 2005. - augusztus 25. ( 436. évf. , 7054. sz.). - P. 1166-1173 . - doi : 10.1038/nature03897 . — PMID 16121183 .
  5. ↑ Chou A. , Krukowski K. , Jopson T. , Zhu PJ , Costa-Mattioli M. , Walter P. , Rosi S. Az integrált stresszválasz gátlása visszafordítja a kognitív deficiteket traumás agysérülés után.  (angol)  // Az Amerikai Egyesült Államok Nemzeti Tudományos Akadémiájának közleménye. - 2017. - augusztus 1. ( 114. évf. , 31. sz.). - P. 6420-6426 . - doi : 10.1073/pnas.1707661114 . — PMID 28696288 .
  6. ↑ Krukowski K. , Nolan A. , Frias ES , Boone M. , Ureta G. , Grue K. , Paladini MS , Elizarraras E. , Delgado L. , Bernales S. , Walter P. , Rosi S. Kis molekula kognitív fokozó visszafordítja az életkorral összefüggő memóriaromlást egereknél.  (angol)  // ELife. - 2020. - december 1. ( 9. köt. ). - doi : 10.7554/eLife.62048 . — PMID 33258451 .
  7. ↑ Watanabe Satoshi , Markov Nikolay S. , Lu Ziyan , Aillon Raul Piseaux , Soberanes Saul , Runyan Constance E. , Ren Ziyou , Grant Rogan A. , Maciel Mariana , Abdala-Valencia Hiam , Politanska Yuliya , Nam Kiwa Langen Hermon G. , Joshi Nikita , McQuattie-Pimentel Alexandra C. , Morimoto Richard I. , Reyfman Paul A. , Budinger GR Scott , Misharin Alexander V. A proteosztázis visszaállítása ISRIB -vel megelőzi a tüdőfibrózist  . – 2020. – február 27. - doi : 10.1101/2020.02.26.965566 .
  8. ↑ 1 2 Derisbourg, M., Wester, L., Baddi, R. és Denzel, MS (2020). Az eIF2B az integrált stresszválasz gátlása révén meghosszabbítja az élettartamot . bioRxiv. doi : 10.1101/2020.08.13.244970
  9. ↑ Derisbourg, MJ, Wester, LE, Baddi, R. és Denzel, MS (2021). A mutagenezis szűrés feltárja az élettartam meghosszabbítását az integrált stresszválasz gátlás révén, csökkent mRNS transzláció nélkül. Nature Communications, 12(1 ) , 1678. PMID 33723245 PMC 7960713

Irodalom