A Cahill -ciklus , más néven alanin-ciklus vagy glükóz-alanin ciklus [1] , egy olyan reakciósorozat, amelyben az aminocsoportok és a szén az izmokból a májba kerül [2] . Nagyon hasonló a Cori -ciklushoz a vázizom és a máj közötti tápanyag-ciklusban [1] . Amikor az izmok energiatermelés céljából lebontják az aminosavakat, a keletkező nitrogén piruváttá transzaminálódik, és alanin keletkezik . Ezt az alanin-transzamináz (ALT) enzim végzi, amely az L - glutamátot és a piruvátot α-ketoglutaráttá és L- alaninná alakítja [3]. A keletkező L-alanint a májba szállítják, ahol a nitrogén belép a karbamid ciklusba, a piruvátot pedig glükóz előállítására használják [4] .
A Cahill-ciklus kevésbé produktív, mint a laktátot használó Corey-ciklus, mivel az alaninból történő energiatermelés mellékterméke a karbamid termelése [5] . A karbamid eltávolítása energiafüggő, négy „nagy energiájú” foszfátkötést igényel (3 ATP hidrolizál 2 ADP -vé és egy AMP ), így kevesebb nettó ATP-hozam, mint a Corey-ciklusnál. A Cori-ciklustól eltérően azonban a NADH konzervált, mivel nem termelődik laktát. Ez lehetővé teszi, hogy az elektrontranszport láncon keresztül oxidálódjon .
A kutatások bebizonyították a Cahill-ciklus klinikai jelentőségét a májbetegségek és a rák új terápiáinak kifejlesztésében.
Mivel a vázizomzat nem tudja felhasználni a karbamid ciklust a BCAA lebontása során keletkező ammóniumionok biztonságos ártalmatlanítására, más módon kell ártalmatlanítaniuk azokat. Ennek érdekében az ammónium a szabad α-ketoglutaráttal egyesül a sejtben végbemenő transzaminációs reakció révén, glutamát és α-ketosav képződésével. Az alanin-aminotranszferáz (ALT), más néven glutamin piruvics transzamináz (GPT), majd a glutamátot újra α-ketoglutaráttá alakítja , ezúttal az ammóniumot glikolízissel előállított piruváttá alakítva szabad alanint képezve. Az alanin aminosav ingajáratként működik – elhagyja a sejtet, bejut a véráramba, és a májban lévő hepatocitákhoz jut, ahol valójában ez az egész folyamat fordítva megy végbe. Az alanin a szabad α-ketoglutaráttal transzaminációs reakción megy keresztül, glutamátot képezve, amelyet azután dezaminálva piruvátot és végül szabad ammóniumiont képez. A hepatociták képesek a toxikus ammónium lebontására a karbamid ciklusban, ezáltal biztonságosan megszabadulnak tőle. Az izomsejteket az ammóniumiontól sikeresen megszabadítva a ciklus glükózzal látja el az energiaszegény vázizomsejteket. A hepatocitákban a glutamát dezaminációja eredményeként képződő piruvát glükoneogenezisen megy keresztül, glükózt képezve, amely azután a véráramba kerülve eljuthat a vázizomszövetekbe, így biztosítva számukra a szükséges energiaforrást [6] .
A Cahill-ciklus megköveteli az alanin-aminotranszferáz (alanin-aminotranszferáz, ALT) jelenlétét, amely olyan szövetekre korlátozódik, mint az izom , a máj és a belek . Ezért ezt az útvonalat csak akkor használják a Cori-ciklus helyett, ha aminotranszferáz van jelen, ha ammóniát kell átvinni a májba, és amikor a szervezet katabolikus állapotban van (az izomzatban lebomlik).
A Cahill-ciklus végső soron módszerként szolgál az izomszövetek toxikus ammónium-ionoktól való megszabadítására, valamint közvetett módon glükózzal látja el az energiahiányos izomszövetet. A hosszan tartó koplalás során a vázizomzat lebontható, hogy a glikogén lebontásából származó glükóz mellett energiaforrásként is felhasználható legyen. Az elágazó láncú aminosavak lebontása szénvázat biztosít, amelyet energiához használnak, valamint szabad ammóniumionokat. Jelenléte és fiziológiai jelentősége a nem emlős eredetű szárazföldi gerincesekben azonban nem tisztázott [7] . Például, bár egyes halak alanint használnak nitrogénhordozóként, nem valószínű, hogy ciklus következik be a lassabb glükózforgalom és az alanin kevésbé szabadul fel az edzésben részt vevő izomszövetből [8] .
Az alaninciklus más célokat is szolgál, például a szénvázak újrahasznosítását a vázizomzatban és a májban [1] , valamint részt vesz az ammónium májba történő szállításában és karbamiddá alakításában [9] .
Tanulmányok kimutatták, hogy a glükóz-alanin ciklus közvetlen szerepet játszhat a máj (máj) mitokondriális oxidációjának szabályozásában, különösen a hosszan tartó éhezés időszakában [9] . A májban a mitokondriális oxidáció kulcsfontosságú folyamat a glükóz és zsírsav metabolizmusban, beleértve a citromsav ciklust és az oxidatív foszforilációt , az ATP előállításához [9] . A máj mitokondriális oxidációját befolyásoló tényezők megértése nagyon érdekes, mivel olyan betegségeket közvetít, mint a nem alkoholos zsírmájbetegség (NAFLD), a nem alkoholos steatohepatitis (NASH) és a 2-es típusú cukorbetegség [9] . A jelenleg aktív kutatási terület a mitokondriális oxidáció májban betöltött szabályozó szerepének kiaknázására törekszik azzal a céllal, hogy célzott és nem célzott terápiákat is kidolgozzanak az ilyen betegségekre [9] . A glükóz-alanin ciklus lehet az egyik ilyen kulcstényező [9] . Egy rágcsálókon és embereken egyaránt végzett vizsgálat azt találta, hogy az alanin-forgalom 60 órás éheztetési időszak alatti csökkenése a máj mitokondriális oxidációjának jelentős csökkenésével korrelált azokhoz az alanyokhoz képest, akik 12 órán át éheztek egy éjszakán át [9] . Az oxidatív aktivitás mértékét elsősorban a citrát-szintáz ( VCS ), a mitokondriális oxidációs folyamatban kritikus enzim áramlási sebességének monitorozásával határozták meg [9] . Annak igazolására, hogy a glükóz-alanin ciklus ok-okozati összefüggésben van-e a megfigyelt hatással, a betegek egy második csoportja, akik szintén ugyanazoknak az éhezési feltételeknek voltak kitéve, ezt követően L-alanint kapott [9] . Az infúziót követően a 60 órán át éheztetett betegek a máj mitokondriális oxidációjában jelentős növekedést mutattak, ami megerősítette az összefüggést [9] .
A glükóz-alanin ciklusnak az onkológiai (rákos) patogenezisben is nagy klinikai jelentősége lehet. Egy nemrégiben készült tanulmány a glükóz-alanin ciklus szerepét vizsgálta a hepatocelluláris karcinóma (HCC) metabolikus átprogramozásában [10] . A HCC a májrák leggyakoribb formája, és a rákos halálozás harmadik vezető oka világszerte [10] . Az alternatív kezelési lehetőségek keresése továbbra is jövedelmező kutatási terület, mivel a jelenleg elérhető kezelések (sebészet, sugárterápia, kemoterápia) általában súlyos mellékhatásokkal és/vagy alacsony sikeraránnyal járnak a HCC-ben [10] . Számos új alternatív és/vagy kiegészítő terápia egyik közös jellemzője a rákos sejtek sejtmetabolizmusára gyakorolt hatás az általános hipermetabolikus állapotuk miatt, ami elősegíti a gyors növekedést és proliferációt [10] . Az egészséges sejteknél jóval nagyobb arányban fogyasztott glükóz mellett a rákos sejtek nagymértékben támaszkodnak az aminosav-anyagcserére, hogy kielégítsék falánk táplálkozási szükségleteiket [10] . A tanulmányban részt vevő kutatók azt javasolták, hogy a glükóz-alanin cikluson keresztül feldolgozott exogén alanin a HCC sejtek egyik alternatív energiaforrása tápanyaghiányos környezetben, és ez a függőség célzott terápiára is felhasználható [10] . Ennek kísérleti bizonyítására HCC sejteket in vitro tápanyagszegény tápközegben tenyésztettünk, majd alaninnal láttuk el [10] . Az alanin hozzáadása elegendő volt a HCC sejtek növekedésének serkentéséhez ilyen körülmények között, ezt a jelenséget metabolikus újraprogramozásnak nevezik [10] . Ezután egy sor túlzott expressziós és funkcióvesztési kísérletet végeztek, és megállapították, hogy a glutamin-piruvát-transzamináz 1 (GPT1) az a GPT-izomer, amely elsősorban a HCC-sejtek alanin-forgalmában vesz részt, összhangban a korábbi megállapításokkal, miszerint a GPT1 általában a HCC-sejtekben található. máj [10] . A metabolikusan átprogramozott HCC sejteket berberinnel, a GPT1 természetes inhibitorával kezelték; a megfigyelt hatás az volt, hogy gátolja az ATP termelődését, és ezáltal az alaninnal ellátott rákos sejtek növekedését [10] . Tanulmányuk kimutatta, hogy a glükóz-alanin ciklus összetevői, különösen a GPT1, jó választás lehet a HCC alternatív terápiájának célpontjaként, és hogy a berberin, mint a növényi eredetű GPT1 szelektív inhibitora, felhasználható ezek az új gyógyszerek [10] . Az alanin, mint a rákos sejtek alternatív üzemanyaga koncepcióját hasonlóképpen igazolták más, hasnyálmirigyráksejteken végzett tanulmányok [10] .
| Anyagcsere : szénhidrát anyagcsere : glikolízis / glükoneogenezis enzimek | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| glikolízis |
| ||||||||
| Csak glükoneogenezis |
| ||||||||
| Szabályozás |
| ||||||||
