BET fehérje család

A BET fehérjecsalád olyan fehérjék családja, amelyek két tandem bromodomént tartalmaznak a molekula N-terminálisán és egy extraterminális domént . A BET család fehérjéi globális transzkripciós koregulátorok . Megkötik a hisztonok lizin-maradékainak ε-amino-acetil-csoportjait, és kromatin-remodeling fehérjéket vonnak be ehhez a komplexhez , ennek megfelelően a transzkripció koaktivátoraiként vagy korepresszoraiként működhetnek a molekuláris kontextustól függően [1] . A BET családba tartozó fehérjék bromodoménjeit viszonylag alacsony affinitás jellemziegyetlen acetilizin-maradékhoz polipeptidekké és még sok máshoz több acetilezési helyet tartalmazó helyekhez [2] .

Négy emberi fehérje tartozik a BET családba: BRD2, BRD3, BRD4 és BRDT [3] .

A BET fehérjecsalád gátlói , mint például a JQ1 és az OTX015, ígéretes gyógyszerek , amelyek klinikai vizsgálatok során jelentős daganatellenes és gyulladásgátló hatást mutattak [1] [4] [5] [6] . Olyan gyógyszert fejlesztettek ki, amely gyorsan indukálja a BRD4 és BRD2 reverzibilis, hosszú távú szelektív eltávolítását a BRD3-hoz képest, ami lehetővé teszi, hogy ez a gyógyszer hatékonyan gátolja a humán akut leukémiás sejtek növekedését, valamint nagyon hatékonyan gátolja a szilárd sejtek növekedését. latin. szilárd-szilárd) daganatok alacsony citotoxicitással az egészséges sejtekkel szemben. [7]

Jegyzetek

  1. ↑ 1 2 Belkina AC , Denis GV BET domén társregulátorai elhízásban, gyulladásban és rákban.  (angol)  // Természetismertetők. rák. - 2012. - Kt. 12, sz. 7 . - P. 465-477. doi : 10.1038 / nrc3256 . — PMID 22722403 .
  2. ↑ Shi J. , Vakoc CR A BET bromodomain gátlás terápiás aktivitása mögött meghúzódó mechanizmusok.  (angol)  // Molekuláris sejt. - 2014. - Kt. 54. sz. 5 . - P. 728-736. - doi : 10.1016/j.molcel.2014.05.016 . — PMID 24905006 .
  3. ↑ Wu SY , Chiang CM A kettős brómdomént tartalmazó kromatin adapter Brd4 és a transzkripciós szabályozás.  (angol)  // The Journal of Biological Chemistry. - 2007. - Vol. 282. sz. 18 . - P. 13141-13145. - doi : 10.1074/jbc.R700001200 . — PMID 17329240 .
  4. ↑ Berthon C. , Raffoux E. , Thomas X. , Vey N. , Gomez-Roca C. , Yee K. , Taussig DC , Rezai K. , Roumier C. , Herait P. , Kahatt C. , Quesnel B .. Michallet M. , Recher C. , Lokiec F. , Preudhomme C. , Dombret H. Bromodomain inhibitor OTX015 akut leukémiában szenvedő betegeknél: dózis-eszkaláció, fázis 1 vizsgálat.  (angol)  // The Lancet. Hematológia. - 2016. - Kt. 3, sz. 4 . - P. e186-195. - doi : 10.1016/S2352-3026(15)00247-1 . — PMID 27063977 .
  5. ↑ Amorim S. , Stathis A. , Gleeson M. , Iyengar S. , Magarotto V. , Leleu X. , Morschhauser F. , Karlin L. , Broussais F. , Rezai K. , Herait P. , Kahatt C. , Lokiec F. , Salles G. , Facon T. , Palumbo A. , Cunningham D. , Zucca E. , Thieblemont C. Bromodomain inhibitor OTX015 limfómában vagy myeloma multiplexben szenvedő betegeknél: dózisemelés, nyílt, farmakokinetikai, 1. fázis tanulmány.  (angol)  // The Lancet. Hematológia. - 2016. - Kt. 3, sz. 4 . - P. e196-204. - doi : 10.1016/S2352-3026(16)00021-1 . — PMID 27063978 .
  6. ↑ Kulikowski E. , Rakai BD , Wong NCW. Bromodomén és extra-terminális fehérjék gátlói több emberi betegség kezelésére.  (angol)  // Medicinal Research Reviews. - 2021. - január ( 41. évf. , 1. sz.). - P. 223-245 . - doi : 10.1002/med.21730 . — PMID 32926459 .
  7. ↑ Jiang F. , Wei Q. , ​​Li H. , Li H. , Cui Y. , Ma Y. , Chen H. , Cao P. , Lu T. , Chen Y. Az új kis molekulák által kiváltott szelektív degradáció felfedezése bromodomén és extra-terminális (BET) bromodomén fehérje BRD4 és BRD2 sejtes potenciállal.  (angol)  // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2020. - január 1. ( 28. évf. , 1. sz.). - P. 115181-115181 . - doi : 10.1016/j.bmc.2019.115181 . — PMID 31767403 .


erősen és gyorsan indukálja a BRD4 és BRD2 reverzibilis, hosszan tartó és meglepően szelektív delécióját a BRD3-hoz képest, ami nemcsak hatékonyan gátolja a sejtnövekedést humán akut leukémia sejtvonalakban, hanem nagyon hatékonyan gátolja a sejtprofilokban alacsony citotoxikus hatással rendelkező szolid tumorokat is.