A veleszületett rendellenességek elsődleges megelőzése

A veleszületett fejlődési rendellenességek elsődleges megelőzése (CM)  a fogamzás előtti és a terhesség alatti intézkedések összessége, amelyek célja a magzati CM kockázatának megszüntetése vagy legalább jelentős csökkentése. A WHO szerint sok országban a veleszületett rendellenességek  a gyermekkori halálozás, a krónikus betegségek és a rokkantság egyik legfontosabb oka. 2012 októberében 33 újszülöttből 1-nek (évente körülbelül 3,2 milliónak) van fejlődési rendellenessége. Életének első 28 napjában évente 270 000 gyermek hal meg fejlődési rendellenességek következtében. Az elsődleges megelőzés azonban lehetséges. A fő módszerek közé tartozik a táplálkozási (fiziológiás adag folsav , jód és egyéb mikrotápanyagok bevétele), a vakcinázás és a megfelelő terhesgondozás. [egy]

A WHO tájékoztató levél ajánlásaival összhangban a veleszületett rendellenességek elsődleges megelőzésének a következő intézkedéseket kell magában foglalnia [1] :

A legtöbb nőnél (több mint 60%-ban) a veleszületett fejlődési rendellenességek elsődleges megelőzésének megelőzésének alapja a nők terhesség alatti táplálkozásának biztosítása a javasolt makro- és mikrotápanyag-bevitelnek megfelelően [2] . A munka [3] rendszerezte a rendelkezésre álló tudományos információkat a vitaminok fejlődési rendellenességekkel való kapcsolatáról (több mint 1000 cikk elemzése a PUBMED-ben, www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed). Klinikai és kísérleti adatok együttes elemzése alapján bebizonyosodott, hogy az A-, E-, D-, C- és B-vitaminok (köztük a folátok, a piridoxin és a cianokobalamin) terhesség alatti hiánya jelentősen növeli a terhességi patológiák és a magzati fejlődési rendellenességek kockázatát.

Különböző országok tapasztalatai a veleszületett rendellenességek megelőzésében

Az Egyesült Államok Egészségügyi Minisztériuma e minisztérium égisze alatt szervezett egy központi internetes oldalt - a National Guideline Clearinghouse-t ("Nemzeti Ajánlási Központnak" fordítható) [4] . Ez az oldal az orvosi közösségi szervezetek által megfogalmazott több ezer ajánlással kapcsolatos információkat foglalja össze. A 13400. számú csomag, „A preeclampsia előrejelzése, megelőzése és prognózisa” nyomatékosan javasolja a folátot tartalmazó multivitamin-kiegészítők használatát a preeclampsia megelőzésére [5] , valamint a kalcium-kiegészítőket, az alkoholtól és a dohányzástól való tartózkodást, valamint a testmozgást. A vitaminok és mikrotápanyagok szájon át történő bevitele javasolt a vérszegénység [6] , a szülés utáni vérzés megelőzésére (a prenatális időszaktól kezdve) [7] , és általában az egészséges terhes nők terhesgondozásának standard, általánosan elfogadott és tagadhatatlan összetevője. [8] .

Az Egyesült Államok Védelmi Minisztériuma azt javasolja, hogy a katonai nők legalább egy hónappal a terhesség kezdete előtt és mindig az első trimeszterben vegyenek be multivitamin-kiegészítőket. A vitamin-ásványi komplexeket (VMC) bizonyos egészségügyi állapotok miatt (veszélyes vérszegénység - B12, görcsös rendellenességek - folsav stb.) szedő terhes nőknek a terhesség alatt is folytatniuk kell ezen gyógyszerek szedését. A korlátozó diétát (vegetáriánusok, fogyókúrás diéták stb.) tartó terhes nőknek konzultálniuk kell dietetikussal, és személyre szabottan kell IUD-t szedniük [9] .

A Kanadai Szülészeti és Nőgyógyászok Társasága (2007) adatai szerint egy igen paradox tényt állapítottak meg: a foláttal készült vitamin-ásványi komplexek bevitelének legmagasabb megfelelését (a vizsgáltak 36%-a) a terhes nők jellemezték. anélkül, hogy anamnézisben szerepelt NTD. Ugyanakkor azokat a terhes nőket, akiknek anamnézisében NTD-s gyermekük volt, alacsonyabb együttműködés jellemezte (26%). Ezen túlmenően a kockázati csoportba tartozó betegek (az NTD rizikófaktorokkal rendelkező nők, valamint a terhesség alatt dohányzók és alkoholt fogyasztók) esetében volt a legalacsonyabb a megfelelőség (4%). Az ilyen megfigyelések szükségessé teszik, hogy további magyarázatokat adjunk a betegeknek a multivitamin készítmények fontos szerepéről a malformációk megelőzésében. [tíz]

Az egyes vitaminok szerepe a veleszületett fejlődési rendellenességek elsődleges megelőzésében

A-vitamin (retinol)

Az A-vitamin egy zsírban oldódó növekedési faktor, amely jelentős hatással van több száz gén transzkripciójára. Részt vesz a csontváz kialakításában, biztosítja a bőr és a szem nyálkahártyájának hámsejtjeinek, a légutak, a húgyutak, az emésztőrendszer és természetesen a látás működésének normális létét. Az embrió nem képes retinolt szintetizálni, és az anyai retinol szállításától függ [11] . A retinoidok fontosak a szívfejlődés szempontjából az embrionális fejlődés korai szakaszában [12] . Az etanol különböző embrionális struktúrák fejlődési rendellenességeit okozza azáltal, hogy blokkolja a retinaldehid-dehidrogenázt a gyomorhurut során [13] .

Az A-vitamin feleslege és hiánya egyaránt súlyos következményekkel jár a magzatra nézve [14] . A fokozódó A-vitamin-hiány az embrió hátsó agyának dózisfüggő összehúzódásához [15] , a gége fejlődésének romlásához [16] , magas perinatális mortalitáshoz, súlyos ataxiához és vaksághoz vezet [17] ; Az A-vitamin határérték-hiánya veleszületett vesebetegséghez vezet [18] .

Az újszülötteknél az A- és E-vitamin megfelelő szintje pozitív hatással van a gyermekek viselkedésének és kognitív fejlődésének alakulására [19] , megakadályozza a hialin membránok kialakulását és az újszülötteknél a tüdő felületaktív anyag képződésének károsodását [20] . A táplálékkal és multivitaminokkal fogyasztott magasabb A-vitamin szint csökkenti az ajakhasadás kockázatát [21] .

B1-vitamin (tiamin)

A B1-vitamin, mint a dekarboxilázok koenzimje, részt vesz a ketosavak (pirossav, α-ketoglutársav) oxidatív dekarboxilezésében a Krebs-ciklusban. B1-vitamin-hiány esetén a szénhidrátok lipidekké történő átalakulása lelassul, a szteroidok és az acetilkolin szintézise csökken, az energia-anyagcsere szenved. A terhesség alatti tiaminhiány a magzat központi idegrendszeri neuronjainak fokozott pusztulásához vezet [22] . A B1-vitamin-hiány terhes nőknél meglehetősen gyakori [23] , és a veleszületett fejlődési rendellenességek fokozott kockázatával jár, koraszüléshez vezet [24] , növeli a preeclampsia [25] , a magzati neurális tubusok és egyéb veleszületett rendellenességek kockázatát [26 ]. ] . Egy 377 rekeszizom sérvvel és 5008 kontrollcsoporttal végzett vizsgálat során az újszülött anyák táplálkozási kérdőívet töltöttek ki, amely felmérte a terhességet megelőző év tápanyagbevitelét. A multivitaminokat szedő nők körében a folsav, a B1-, B2-, B6- és B12-vitaminok, valamint a kalcium, vas, magnézium és cink ásványi anyagok magasabb bevitele csökkentette a rekeszizomsérv kockázatát [27] .

B2-vitamin (riboflavin)

A riboflavin az energia-anyagcsere enzimek kofaktora. Az alacsony riboflavinszint az étrendben késleltetett embrionális fejlődést eredményezett; szívhibák kialakulása (az interventricularis septum hibái, a bal kamra falainak vastagságának csökkenése) [28] . A táplálkozási riboflavin hiányával kapcsolatos klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a végtaghibák kialakulásának kockázata háromszorosára nő. Egy 324 végtaghibás gyermek és 4982 egészséges csecsemő bevonásával végzett vizsgálat kimutatta, hogy a legalacsonyabb étkezési riboflavin bevitel a defektusok kockázatának háromszorosának felel meg (OR 2,9, 95% CI: 1,04-8,32) [29] . A riboflavin és a nikotinamid étrendi hiánya, amely e vitaminok vérszintjében tükröződik, magasabb volt azoknál az anyáknál, akik veleszületett szívbetegségben szültek gyermeket [30] . Riboflavinhiány esetén nő a preeclampsia [31] és a magzati szájpadhasadék [32] , a craniostenosis [33] és a húgyúti rendellenességek [30] kockázata .

PP-vitamin (niacin, nikotinsav, nikotinamid)

A PP-vitamin részt vesz a sejtlégzés szabályozásában, a szénhidrátokból és zsírokból történő energiafelszabadításban, valamint a fehérje anyagcserében, létrehozva az általánosan használt koenzimeket, a nikotinamid-adenin-dinukleotidot (NAD) és a nikotinamidadenin-dinukleotid-foszfátot (NADP). A terhesség alatti niacinhiányban számos fejlődési anomália alakul ki [34] . A riboflavin (kevesebb, mint 1,2 mg/nap) és a niacin (kevesebb, mint 13,5 mg/nap) étrendi szintje megduplázza annak kockázatát, hogy gyermeke veleszületett szívbetegségben szenved. A nikotinamid-kiegészítés növelése csökkentette a fejlődési rendellenességek kockázatát, függetlenül az étrendi folátbeviteltől. Egy 190 kamrai fejlődési rendellenességben szenvedő újszülött anyával végzett vizsgálatban a nikotinamid étrendi bevitele alacsonyabb volt azoknál az anyáknál, akik ezzel a veleszületett rendellenességgel szültek gyermeket (14,6 és 15,1 mg/nap; P<0,05, Hollandia, [30] ). A tiamin (B1), piridoxin (B6) és niacin (B3) fogyasztási szintje a perikoncepció során sokkal alacsonyabb volt azoknál az anyáknál, akik szájpadhasadékos gyermeket szültek, mint azoknál, akik e fejlődési rendellenesség nélkül szültek gyermeket [35] . A nikotinamid megakadályozza a magzati asphyxia előfordulását és kialakulását [36] .

B6-vitamin

A B6-vitamin a nitrogén anyagcsere következő folyamataiban vesz részt: aminosavak transzaminálása, dezaminálása és dekarboxilezése; triptofán konverzió; kéntartalmú és hidroxi-aminosavak átalakítása. A piridoxinhiány a görcsök, paresztézia, szorongás, hányás, fogszuvasodás gyakoribb előfordulásával jár ("A" bizonyítási kategória) [37] . 5, több mint 1600 nő bevonásával készült tanulmány metaanalízise kimutatta, hogy a rendszeres B6-vitamin bevitel csökkenti a fogzománc felszívódásának kockázatát terhes nőknél és az alacsony születési súly kockázatát [38] . A terhesség alatti B6-hiány hozzájárul a magzat idegcső-hibáinak kialakulásához [39] , és hozzájárulhat a preeclampsia kialakulásához [29] . Egy 324 végtaghibás gyermek és 4982 egészséges csecsemő bevonásával végzett vizsgálat kimutatta, hogy a B6-vitamin legalacsonyabb étrendi bevitele a végtaghibák kockázatának négyszeres növekedésével jár (OR 3,9, 95% CI 1,08-13,78) [40] .

Folátok (folsav, B9-vitamin)

A B9-vitamin szükséges a terhesség alatti vérszegénység és a magzati fejlődési rendellenességek megelőzéséhez, beleértve a neurális cső defektusok (NTD) kialakulását a sejtnövekedésre és a differenciálódásra gyakorolt ​​​​hatással. A folsav a DNS metilációját befolyásolva fontos szerepet játszik a sejtosztódási folyamatokban, ami különösen fontos azon szöveteknél, amelyek sejtjei aktívan osztódnak és differenciálódnak (vér, hám) a terhesség és a magzati növekedés során. [41] .

A folsav-kiegészítők szerepét az NTD-k (magzati idegcső defektusok) kockázatának csökkentésében számos klinikai tanulmány ismételten igazolta [42] . A folsav-kiegészítés megelőzi a Down-szindrómát [43] és a veleszületett szívbetegséget [44] . Az Országos Olasz Egészségügyi Intézet szerint a folsav bevitele a terhesség előtt és alatt napi 400 mcg vagy annál nagyobb mennyiségben nemcsak az NTD-t akadályozza meg, hanem az agy, a szív- és érrendszer, a húgyúti rendszer embriogenezisének rendellenességeit is. szájpadhasadék, végtaghibák, nagy artériák defektusai és omphalocele-köldöksérv [45] . Egy 85 176 terhes nőből álló norvég kohorszban végzett megfigyelések, akik később szültek, azt mutatták, hogy a folsav-kiegészítők szedése a perikopcepció időszakától 50%-kal csökkenti az autizmus kockázatát (OR 0,61, 95% CI 0,41-0,90) [46] .

Epidemiológiai adatok azt mutatják, hogy a neurális cső defektusok (NTD) kialakulásának kockázata jelentősen csökken 906 nmol/l-nél nagyobb vörösvértest-folsav-koncentráció esetén. Az NTD megelőzése érdekében a nőknek 400 mcg/nap folsav bevitele javasolt a fogantatás előtti időszakban, és ezzel a folsav adaggal a vörösvértestekben a folsav 906 nmol/l feletti koncentrációja 4 hét után sem érhető el. Egy 46 egészséges nő bevonásával végzett vizsgálat, akik napi 400 és 800 mikrogramm folsavat vagy placebót kaptak, azt mutatta, hogy ésszerű a folsav adagjának 800 mikrogrammra emelése. 800 mcg/nap folát 16 hétig tartó bevétele után az átlagos idő a vörösvérsejtek folát célszintjének (906 nmol/l vagy több) eléréséhez 4,2 ± 3,5 hét volt, 400 mcg/nap esetén pedig 8,1 ± 4,5 hét. [47]

A folsav adagja nem haladhatja meg a 800...1000 mcg/nap értéket [48] . Először is, a folsavnak az NTD-k megelőzésére való felhasználásával kapcsolatos tanulmányok összehasonlító elemzése azt mutatja, hogy még olyan nagy adag folsav alkalmazása is, mint a napi 4000-5000 mcg, csaknem ugyanazt eredményezi, mint a napi 400 mikrogramm alkalmazása. azaz 50-80%-kal csökkenti a magzati NTD kockázatát [49] . Másodszor, a folsav nem a folsav természetes formája, és a felesleges folsav gátolja az endogén folát transzportot [50] . Ez utóbbi a folát metabolizmust elősegítő enzimek, a dihidrofolát-reduktáz (DHFR) és a timidilát-szintáz (TS) és a transzporter fehérje „redukált foláthordozó (RFC gén) [51] gátlása miatt következik be . Az NTD és minden egyéb veleszületett fejlődési rendellenesség megelőzése hatásos, ha a folsavat más vitaminokkal kombinálva alkalmazzák Egy nagy vizsgálatban (több mint 5000 terhesség eredménye) a folsav önmagában 70%-kal csökkentette a veleszületett fejlődési rendellenességek kockázatát, míg a multivitamin komplexek alkalmazása csökkentette a veleszületett fejlődési rendellenességek kockázatát. 90% [52] .

B12-vitamin

A sejtnövekedés szempontjából oly fontos folsav-anyagcsere és DNS-metilációs folyamatokat e három B6-, B9- vagy B12-vitamin hiánya befolyásolja. A B12-t érintő vezető transzmetilációs reakciók a timidin (DNS-szintézis) és a metionin homociszteinből történő szintézise [53] . A B12-hipovitaminózis szinte biztosan előfordul a szigorú vegetáriánus étrendet folytató terhes nőknél, valamint a bélflóra dysbiosisában és a gyomor alacsony savasságában szenvedő terheseknél. A terhes nők B12-vitamin-hiánya negatívan befolyásolja a folsav-anyagcserét, és növeli a magzati születési rendellenességek, elsősorban a neurális cső defektusok kockázatát [54] . Egy 203, ajak- és/vagy szájpadhasadékos gyermeket világra hozó anyát, valamint 178 újszülött anyát vizsgáltak meg, akiknek hibája nem volt, és kimutatta, hogy a "nyugati diéta" ​​(magas hús-, pizza-, bab- és burgonyatartalmú, kevés gyümölcs-tartalmú) összefüggésbe hozható. fokozott kockázattal ezek a CDF-ek (O.Sh. 1,9; 95% D.I. 1,2-3,1). A szerzők eredményeivel összhangban a nyugati étrend csökkent folsav- (P = 0,02), B6-vitamin (P = 0,001), B12-vitamin (P = 0,02) és emelkedett plazma homociszteinszinttel (P = 0,05) volt összefüggésbe hozható. ) [55] .

A veleszületett fejlődési rendellenességek kockázatát befolyásoló vitaminhiányok elterjedtsége

Több tízezer ember bevonásával végzett kiterjedt tanulmányok szerint a legtöbb felnőtt az ajánlottnál kevesebb folátot fogyaszt [56] . A német lakosság folsavbevitelére vonatkozó, 1997 és 2000 között végzett tanulmány kimutatta, hogy a felnőttek folsavbevitele átlagosan kevesebb, mint a németországi ajánlott napi folsavbevitel 80%-a. Ugyanakkor a fogamzóképes korú nők 25%-ánál csökken az eritrociták és a vérplazma folsavtartalma [57] . Az Orosz Orvostudományi Akadémia Táplálkozástudományi Intézetének kutatása országunk minden régiójában elterjedt vitaminhiányra utal a terhes nők körében. B-vitamin-hiány a vizsgáltak 20-100%-ában, aszkorbinsav - 13-50%-ban, karotinoidok - 25-94%-ban, viszonylag jó A- és E-vitamin-ellátottság mellett [58] [59] . A leggyakoribb hiány a vas, a jód, a kalcium, a cink, a króm, a folsav, a biotin, az A-, D-, B1-, B6-vitamin. [60]

A vitaminok kombinált kinevezése a veleszületett rendellenességek megelőzésére

A National Birth Defects Prevention Study (NBDPS, USA, 1997-2003) adatainak elemzése azt mutatta, hogy a magasabb B-vitamin (folsav, B1-, B2-, B6- és B12-vitamin), ásványi anyagok (kalcium, vas, magnézium, cink) és E-vitamin 30-70%-kal csökkentette a veleszületett fejlődési rendellenességek kockázatát [27] . Egy 280 127 terhes nőből álló norvégiai vizsgálat kimutatta, hogy a folsav-kiegészítés 26%-kal csökkentette a placenta leválásának kockázatát. A megelőzés legnagyobb hatékonyságát azonban a folsav multivitamin-készítmények részeként történő alkalmazásakor figyelték meg: a kockázat 32%-kal csökkent (OR 0,68, 95% CI 0,56-0,83) [61] [62] .

Egy több mint 5000 terhességet vizsgáló magyarországi vizsgálat kimutatta, hogy a neurális csőhibák és egyéb fejlődési anomáliák megelőzésére szolgáló multivitaminok alkalmazása az NTD-k 92%-os, a szív- és érrendszeri rendellenességek 42%-os, az egyéb fejlődési rendellenességek számának jelentős csökkenését mutatta. A 0,4-0,8 mg/nap folsavat tartalmazó multivitaminok hatékonyabbak voltak a neurális csőhibák megelőzésében, mint a nagy dózisú folsav önmagában [118] [52] .

Jegyzetek

  1. 1 2 Malformációk. Hírlevél 370. sz . Egészségügyi Világszervezet (2012. október). Letöltve: 2013. október 24. Az eredetiből archiválva : 2013. október 29..
  2. Irányelvek 2.3.1.2432-08. Az Orosz Föderáció lakosságának különböző csoportjainak fiziológiai energia- és tápanyagszükségletének normái.
  3. Gromova O. A. Veleszületett fejlődési rendellenességek a vitaminhiány következményeként: szisztematikus elemzés és gyakorlati következtetések. Szülészet és Nőgyógyászat, 2013, 7. sz., S.93-100.
  4. National Guideline Clearinghouse, http://www.guideline.gov/ Archivált : 2014. augusztus 19. a Wayback Machine -nél
  5. "A preeclampsia előrejelzése, megelőzése és prognózisa", 2008. március. NGC:006811 Society of Obstetricians and Gynecologists of Canada, http://www.guideline.gov/ Archivált : 2014. augusztus 19. a Wayback Machine -nél
  6. Vérszegénység terhesség alatt. 2008 júl. NGC:006764 American College of Obstetricians and Gynecologists, http://www.guideline.gov/ Archivált : 2014. augusztus 19. a Wayback Machine -nél
  7. Szülés utáni vérzés. 2006 okt. NGC:005702 American College of Obstetricians and Gynecologists
  8. Terhesgondozás. Az egészséges terhes nő rutin gondozása. 2003 okt (felülvizsgálva 2008 márc). NGC:007174 Nő- és Gyermekegészségügyi Nemzeti Együttműködési Központ.
  9. VA/DoD klinikai gyakorlati útmutató a terhesség kezelésére. 2002 okt (felülvizsgálva 2009). NGC:007714
  10. Richard-Tremblay AA, Sheehy O, Audibert F, Ferreira E, Bérard A. Concordance between periconceptional folsavsuppation and Canadian Clinical Guidelines. J Popul Ther Clin Pharmacol. 2012;19(2): e150-9.
  11. Marceau G, Gallot D, Lemery D, Sapin V. Metabolism of retinol during mammalian placental and embryonic development. Vita Horm. 2007;75:97-115.
  12. Pan J, Baker KM. A retinsav és a szív. Vita Horm. 2007;75:257-283.
  13. Kot-Leibovich H, Fainsod A. Az etanol embrionális fejlődési rendellenességeket idéz elő azáltal, hogy verseng a retinaldehid-dehidrogenáz aktivitásért a gerincesek gasztrulációja során. Dis Model Mech. 2009;2(5-6):295-305.
  14. Gromova O. A., Torshin I. Yu., Az A-vitamin adagolása terhesség alatt, Nőgyógyászat, 2010, 10. szám, S. 43-38.
  15. Zile MH. Az A-vitamin szerepe a gerincesek embrionális fejlődésében. J Nutr. 2001;131(3):705-708.
  16. Tateya I, Tateya T, Surles RL, Tanumihardjo S, Bless DM. A születés előtti A-vitamin-hiány patkányokban gégefejlődési rendellenességeket okoz. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2007;116(10):785-792.
  17. Hill B, Holroyd R., Sullivan M. A veleszületett hypovitaminosis A-val kapcsolatos klinikai és kóros leletek extenzíven legeltetett húsmarháknál. Aust Vet J. 2009;87(3):94-98.
  18. Lelievre-Pegorier M, Vilar J, Ferrier ML, Enyhe A-vitamin-hiány veleszületett nephron deficithez vezet patkányban. Kidney Int. 1998;54(5):1455-1462.
  19. Chen K, Zhang X, Wei XP, Antioxidáns vitamin állapot terhesség alatt a kognitív fejlődéssel kapcsolatban az első két életévben. Early Hum Dev. 2009 Jul;85(7):421-7.
  20. Askin DF, Diehl-Jones W. Krónikus tüdőbetegség patogenezise és megelőzése újszülötteknél. Crit Care Nurs Clin North Am. 2009. márc.;21(1):11-25.
  21. Mitchell LE, Murray JC, O'Brien S, Christensen K. Retinoinsav receptor alfa génváltozatok, multivitamin-használat és májbevitel, mint szájhasadék kockázati tényezői: populáció-alapú eset-kontroll vizsgálat Dániában, 1991-1994. Am. J. Epidemiol., 158(1):69-76 (2003).
  22. Oliveira F.A. A terhesség alatti tiaminhiány kisagyi idegsejtek pusztulásához vezet patkány utódokban: a feszültségfüggő K+ csatornák szerepe. Brain Res. 2007;1134(1):79-86
  23. Rees G, Brooke Z, Doyle W, Costeloe K. A nők tápláltsági állapota a terhesség első trimeszterében. JR Soc Promot Health. 2005 Sep;125(5):232-8.
  24. Link G, Zempleni J, Bitsch I. A tiamin intrauterin forgalma koraszülött és teljes idős csecsemőkben Int J Vitam Nutr Res. 1998;68(4):242-8.
  25. Emonts P, Seaksan S, Seidel L, Thoumsin H, Gaspard U, Albert A, Foidart JM. Az anyai preeclampsiára való hajlam előrejelzése. Hipertónia Terhesség. 2008;27(3):237-45.
  26. Cabrera RM, Hill DS, Etheredge AJ, Finnell RH. Az idegcső defektusok etiológiájának vizsgálata. Születési rendellenességek Res C Embryo ma. 2004. december;72(4):330-44.
  27. 1 2 Yang W, Shaw GM, Carmichael SL, Rasmussen SA, Waller DK, Pober BR, Anderka M; Nemzeti születési rendellenességek megelőzési tanulmánya. Tápanyagbevitel nőknél és veleszületett rekeszizom sérv utódaiknál. Születési rendellenességek Res A Clin Mol Teratol. 2008. márc.;82(3):131-8.
  28. Chan J, Deng L, Mikael LG. Az alacsony étrendi kolin és az alacsony étrendi riboflavin terhesség alatt befolyásolja a szaporodási eredményeket és az egerek szívfejlődését. Am J Clinic Nutr. 2010;91(4):1035-43.
  29. 1 2 Ronnenberg AG, Venners SA, Xu X, Chen C, Wang L, Guang W, Huang A, Wang X. A prekoncepció B-vitamin és homocisztein státusza, fogantatás és korai terhességvesztés. Am J Epidemiol. 2007. augusztus 1., 166(3):304-12.
  30. 1 2 3 Smedts HP, Rakhshandehroo M, Verkleij-Hagoort AC, de Vries JH, Ottenkamp J, Steegers EA, Steegers-Theunissen RP. A zsír, a riboflavin és a nikotinamid anyai bevitele, valamint a veleszületett szívhibás utódok születésének kockázata. Eur J Nutr. 2008;47(7):357-65.
  31. Neugebauer J. Riboflavin kiegészítés és preeclampsia Int J Gynaecol Obstet. 2006. május;93(2):136-7.
  32. 69. Shaw GM. Rasmussen SA. Az anyai tápanyagbevitel és az orofacialis repedések kockázata. Járványtan. 2006. május;17(3):285-91.
  33. Carmichael SL, Rasmussen SA, Lammer EJ, Ma C, Shaw GM. Craniosynostosis és tápanyagbevitel terhesség alatt. Születési rendellenességek Res A Clin Mol Teratol. 2010.
  34. CHAMBERLAIN JG, NELSON MM. Többszörös veleszületett rendellenesség patkányban, amely a terhesség alatti akut niacinhiányból ered. Proc Soc Exp Biol Med. 1963; 112:836.
  35. Krapels IP, van Rooij IA, Ocke MC. Az anyák tápláltsági állapota és az orofacialis hasadási utódok kockázata emberekben. J Nutr. 2004;134(11):3106-3113.
  36. Bustamante D, Morales P, Pereyra JT. A nikotinamid megakadályozza a perinatális asphyxia dopaminfelszabadulásra gyakorolt ​​hatását, amelyet in vivo mikrodialízissel értékeltek 3 hónappal a születés után. Exp Brain Res. 2007. márc.;177(3):358-69.
  37. Képletrendszer. Szövetségi vezetés, GeotarMed, M., 2010, 996C. .
  38. Thaver D, Saeed MA, Bhutta ZA Piridoxin (B6-vitamin) kiegészítés terhesség alatt Cochrane Database Syst Rev. 2006. április 19.;(2):CD000179. .
  39. Candito M, Rivet R, Herbeth B. A B-vitamin és a homocisztein metabolizmusának táplálkozási és genetikai meghatározói idegcső-hibákban: többközpontú eset-kontroll vizsgálat. Am. J. Med. Genet A. 2008; 146A(9):1128-1133. .
  40. Robitaille J, Carmichael SL, Shaw GM, Olney RS. Az anyai tápanyagbevitel és a keresztirányú és longitudinális végtaghiányok kockázatai: a National Birth Defects Prevention Study, 1997–2003 adatai. Születési rendellenességek Res A Clin Mol Teratol. 2009;85(9):773-779.
  41. Smith AD, Kim YI, Refsum H. Mindenkinek jó a folsav? Am J Clinic Nutr. 2008;87(3):517-533.
  42. Molloy AM, Kirke PN, Brody LC, Scott JM, Mills JL. A folsav- és B12-vitamin-hiány terhesség alatti hatásai a magzat, a csecsemő és a gyermek fejlődésére. Food Nutr Bull. 2008;29 (2. melléklet: S101-11).
  43. Patterson D. Folsav anyagcsere és a Down-szindróma kockázata Downs Syndr Res Pract. 2008. okt.;12(2):93-7. .
  44. Bailey LB, Berry RJ. Folsav-kiegészítés és veleszületett szívhibák, szájüreg-hasadások, többszörös születések és vetélések előfordulása Am J Clin Nutr. 2005. május;81(5):1213S-1217S.
  45. Salerno P, Bianchi F, Pierini A, Baldi F, Folsav és veleszületett rendellenességek: tudományos bizonyítékok és közegészségügyi stratégiák. Ann Ig. 2008 nov-dec.;20(6):519-30. .
  46. Surén P, Roth C, Bresnahan M, Haugen M, Hornig M, Hirtz D, Lie KK, Lipkin WI, Magnus P, Reichborn-Kjennerud T, Schjølberg S, Davey Smith G, Øyen AS, Susser E, Stoltenberg C. Association A folsav-kiegészítők anyai alkalmazása és a gyermekek autizmus spektrumzavarának kockázata között. JAMA. 2013. február 13.;309(6):570-7.
  47. Brämswig S, Prinz-Langenohl R, Lamers Y, Tobolski O, Wintergerst E, Berthold HK, Pietrzik K. A 800 mikrogramm folsavat tartalmazó multivitaminnal történő kiegészítés lerövidíti a megelőző vörösvérsejt folátkoncentráció elérésének idejét egészséges nőknél. Int J Vitam Nutr Res. 2009. márc.;79(2):61-70. doi: 10.1024/0300-9831.79.2.61.
  48. Gromova O. A., Torshin I. Yu. Vitaminok és mikroelemek: Scylla és Charybdis között, 2013, MTsNMO, 702 S.
  49. Gromova O. A., Torshin I. Yu. A folsav alkalmazása a szülészetben és nőgyógyászatban, 2009, M., UNESCO RSC, 73 S. .
  50. Nijhout HF, Reed MC, Budu P, Ulrich CM. A folsavciklus matematikai modellje: új betekintés a folát homeosztázisba. J Biol Chem. 2004;279(53):55008-16.
  51. Ifergan I, Assaraf YG. A folsavhiányhoz való alkalmazkodás molekuláris mechanizmusai. Vita Horm. 2008;79:99-143. .
  52. 12 Czeizel A.E. A születési rendellenességek elsődleges megelőzése: Multivitamin vagy folsav? Int. J. Med. Sci., 2004; 1:50-61.
  53. Terroine T. Biokémiai anomáliák és teratogén avitaminózis. Annee Biol 1967; 6(7):329-59. .
  54. Molloy AM, Kirke PN, Troendle JF. Az anya B12-vitamin-státusza és a neurális csőhibák kockázata olyan populációban, ahol magas az idegcső-elégtelenség előfordulása, és nincs folsav-dúsítás. Gyermekgyógyászat. 2009. márc.;123(3):917-23. .
  55. Vujkovic M, Ocke MC, van der Spek PJ, Az anyai nyugati táplálkozási minták és az ajakhasadék kialakulásának kockázata szájpadhasadékkal vagy anélkül. Obstet Gynecol. 2007;110(2 Pt 1:378-384.
  56. Raiten DJ, Fisher KD. A Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III, 1988–1994) során alkalmazott folát módszertan értékelése (NHANES III, 1988–1994) J Nutr. May 1995;125(5):1371S-1398S. .
  57. Gonzalez-Gross M, Prinz-Langenohl R, Pietrzik K. Folsav állapot Németországban 1997–2000. Int J Vitam Nutr Res. 2002. december;72(6):351-9.
  58. Kodentsova, V. M., Vrzhesinskaya O. A., Vitaminok a terhes nők táplálkozásában, Nőgyógyászat, 4. kötet, N1, ─ 2002.
  59. Matalygin. OA Terhes és szoptató nők táplálkozása. Megoldott és megoldatlan problémák. A modern gyermekgyógyászat kérdései 2008, 7. évfolyam, 5. szám, 23-29.
  60. Khoroshilov I. E., Uspensky Yu. V. Új megközelítések a terhes és szoptató nők klinikai táplálkozásában Nőgyógyászat. 2008. No. 4. S. 67-77.
  61. Nilsen RM, Vollset SE, Rasmussen SA, Ueland PM, Daltveit AK. Folsav és multivitamin-kiegészítők használata és a placenta leválásának kockázata: populációalapú nyilvántartási vizsgálat. Am J Epidemiol. 2008 Apr 1;167(7):867-74.
  62. Werler MM, Hayes C, Louik C. Multivitamin-használat és születési rendellenességek kockázata. Am J Epidemiol. 1999; 150:675-682