Az NMDA -antagonisták neurotoxicitása ( NMDA-receptor antagonista neurotoxicitás, NAN ) a disszociatív érzéstelenítők , különösen az NMDA-receptor- csatorna nem kompetitív blokkolói által okozott agykárosodást leíró kifejezés . Ide tartozik a ketamin , a fenciklidin és a dextrometorfán . A NAN feltűnő példája az NMDA antagonisták túlzott használatával az "Olney's lesions" ( az angol Olney's lesions , az angol lesion [ ˈliːʒ (ə)n] "károsodás, vereség" szóból).
Az orvostudományban az NMDA-blokkolók érzéstelenítő szerepet töltenek be, a GABA A receptor agonisták pedig hatékonyan akadályozzák meg neurotoxicitásuk különböző megnyilvánulásait. Ezek a védőszerek közé tartoznak az antikolinerg szerek is .
1989-ben John Olney és munkatársai végeztek egy kísérletet, amelyben nagy dózisú kísérleti disszociatív MK-801-et adtak be patkányoknak. További vizsgálatok során kiderült, hogy a rágcsálók agyában apró üregek, vakuolák találhatók, túlnyomórészt a hátsó cinguláris gyrusban és a retrosplenális kéregben . A vakuolizációs zónákban Microglia és Hsp70 fehérje halmozódott fel, visszafordíthatatlan károsodások kialakulásával.
Roland Auer hasonló vizsgálatokat végzett az elváltozások állatok korától és nemétől való függőségének tanulmányozására, és kimutatta, hogy az életkor növekedésével a patkányok NMDA-receptor blokkolása miatti elhullási aránya növekszik, és az idegsejtek elpusztulása minden korú nőstény patkányban kifejezettebb. [1] .
Az emberekben, különösen a fogászatban széles körben használt dinitrogén-oxid a patkányok agyában is vakuolizációt okoz. Másrészt nem figyeltek meg vakuolákat patkányokban, akik orális NMDA antagonista dextrometorfánt kaptak.
Jelenleg nincs olyan adat, amely egyértelműen bizonyítaná vagy cáfolná az Olney-léziók kialakulását emberben. Nem végeztek vizsgálatokat az emberi agyszövetekben a disszociatív hatások hatására kialakuló vakuolák képződésére. A kritikusok szerint az állatkísérletek nem mindig hoznak olyan eredményeket, amelyek az emberekre vonatkoznak. John Olney maga nyilatkozta 2002 januárjában, hogy:
A lényeg az, hogy a ketamint és sok más NMDA-antagonistát embereken teszteltek, és ezzel akut zavart okoztak az ideghálózatokban, ami pszichotikus megnyilvánulásokhoz vezetett. Ugyanazok a gyógyszerek hasonló károsodást okoznak patkányokban, és amikor elemezzük az állatok agyát, bizonyítékot találunk az idegsejtek fizikai károsodására. Mivel még senki nem elemezte az emberi agyszövetet közvetlenül ezeknek a gyógyszereknek a bevétele után, nem tudjuk, hogy bekövetkezik-e bennük a neuronok fizikai károsodása [2] .
2013-ban megjelent egy cikk, amelyben MRI - képeket először használnak ketamint szedő emberek agykárosodásának leírására [3] . A mintában 21 ember vett részt, akik 0,5-12 éves tapasztalattal rendelkeznek a ketamin napi 0,2-3 grammos adagolásában. Az agy számos területén számos elváltozást találtak, amelyek 2-4 éves disszociatív használat után jelentkeztek, valamint kérgi sorvadást a frontális, parietális és occipitalis régiókban. Vannak arra utaló jelek, hogy a ketaminnak való kitettség következtében az emberi agy számos szerkezete krónikus károsodást szenvedhet, eltérve a központi idegrendszert befolyásoló egyéb pszichoaktív anyagok (például kokain , heroin , metamfetamin ) okozta károsodástól [3] .
William White, a dextrometorfán kutatója arra a következtetésre jutott, hogy az Olney-elváltozások emberekben is kialakulnak, de 2004-ben visszavonta ezt a véleményt.
2003-ban Cliff Anderson kutató kritikai tanulmányt publikált, amelynek célja volt, hogy bebizonyítsa, hogy Olney és Farber kísérletei nem támasztották alá teljes mértékben az emberi agyban bekövetkező elváltozások kialakulását. Anderson Carl Jansen Ketamine: Dreams and Realities című könyvéből idézte a kiadatlan majomkutatások eredményeit:
Roland Auer MK801-et fecskendezett majmokba, de ez nem vezetett vakuolák kialakulásához ...
Kezdjük azzal, hogy a patkányok anyagcseréje majdnem kétszer olyan gyors, mint az emberé. E gyors alapmetabolizmus miatt a ketamin túlzott izgalmat okoz olyan dózisokban, amelyek nem elegendőek az agyi aktivitást csillapító rendszerek aktiválásához.
Frank Sharp is ezen a területen dolgozik. Sharp-pal megbeszéltem az 1998-as helyzetet. Véleménye szerint a patkányoknál a reverzibilis toxikus változások 40 mg/kg-nál kezdődtek, és 100 mg/kg-os szinten elértek egy platót – azt az állapotot, amikor jelentéktelen sejtpusztulást észleltek, de a folyamat nem fejlődött ki. A majmokban a toxikus elváltozások kiváltására tett erőfeszítések 10 mg/kg-ig (IM) nem jártak sikerrel. A majmokon végzett tesztek eredményeit nem tették közzé.
Úgy döntöttem, hogy konzultálok Olney kollégájával, Nuri Farberrel. Munkacsoportja kimutatta, hogy patkányokban legalább két órába telik az NP-receptorok blokkolása a reverzibilis változások eléréséhez, és sejthalál következik be, ha a blokád több mint 24 órán át tart. <...> Úgy vélte, hogy a majmokkal végzett munka során alkalmazott módszerek nem kielégítőek, mert talán túl fiatal állatokat vittek kutatásra. Toxikus változásokat csak felnőtt patkányoknál figyeltek meg. Nem volt hajlandó elfogadni, hogy a majmok sértetlenek maradjanak mindaddig, amíg nem végeztek vizsgálatokat idősebb egyedeken, és amíg a gyógyszergyárak nem publikálták a majmokon végzett tanulmányaikat, alátámasztandó állításaikat, miszerint a blokkolók ártalmatlanok.
Így a mai napig (2000. január) a tudományos publikációkban nincs bizonyíték arra, hogy a ketamin toxikus változást okozna a sejtszámban majmokban. Az általunk ismert Frank Sharp által megszerzett, publikálatlan adatok azt mutatják, hogy 10 mg/kg-os dózisig nem észlelhető károsodás [4] .
W. White arra a következtetésre jutott, hogy az emberek és a patkányok közötti alapvető biológiai különbségek, valamint az Olney-féle léziók kisszámú vizsgálata miatt jelenleg lehetetlen megállapítani, hogy ezeknek a rendellenességeknek a megléte vagy hiánya az emberekben.