Hipofoszfatázia

A hypophosphatasia (HPP )  ritka (árva), életveszélyes, genetikailag meghatározott, veleszületett betegség, amely a csontváz és a fogak csontjainak mineralizációjának megsértésével, valamint szisztémás szövődményekkel nyilvánul meg, beleértve a légzési elégtelenséget, görcsöket, izomgyengeséget. , csontfájdalom és nephrocalcinosis.

Etiopatogenezis

A HPP-t a szövetekre nem specifikus alkalikus foszfatáz (TNAP) gén inaktiváló mutációi okozzák, ami a TNAP aktivitás csökkenését eredményezi.

Jelenleg a TNSALP gén 267 különböző mutációja és 16 polimorfizmusa kapcsolódik a GPP-hez.

Az autoszomális recesszív öröklődés leggyakrabban a HPF súlyosabb formáihoz vezet, míg a betegség enyhébb formái autoszomális domináns és autoszomális recesszív öröklődési mintákban egyaránt előfordulnak.

Nagyon fontos szerepet játszik a TNAP fiziológiai szerepe a csontok és fogak mineralizációjának szabályozásában, valamint a B6-vitamin metabolizmusában. Az alkalikus foszfatáz elégtelensége az összes szerv és szövet különböző mértékű károsodásához vezet. Alacsony aktivitása három foszforilált szubsztrát extracelluláris koncentrációjának növekedéséhez vezet:

1. szervetlen pirofoszfát (NPF), amely a csontváz mineralizációjának elnyomásához vezet, angolkórt vagy osteomalaciát okozva a keringő kalcium és szervetlen foszfát normál vagy megnövekedett szintje ellenére;
2. Piridoxál - 5' - foszfát (PLF), - a B6-vitamin fő keringési formája;
3. Foszfoetanol-amin (PEA)

Osztályozás

1. perinatális forma. A halálozás akár 100%. A betegség a méhben vagy a születéskor kezdődik. Jellemzői: apnoe kialakulása, hipomineralizáció, tubuláris csontok deformitása, halvaszületés esetei, osteochondralis sarkantyú kialakulása, törések, az epifízisek csökkent csontosodása, röntgenkép a metafízisek "megvilágosodásáról", görcsök, súlyos a mellkas deformitása;
2. Infantilis forma. A halálozás körülbelül 40%. A betegség kezdete a születést követő 6 hónapig. Jellemzők: lassú szopás, hypercalcaemia, hypercalciuria, hipotenzió, fejlődési elmaradás, craniosynostosis, tüdőelégtelenség, nephrocalcinosis, csonttörések, alacsony testtömeg-gyarapodás, idő előtti tejfogak elvesztése, angolkór, csökkent csontmineralizáció, görcsök;
3. fiatalkori forma. A halálozás nem magas. A betegség kezdete 6 hónap és 18 év között van. Jellemzők: Csontváz deformitások, izomgyengeség, alacsony csontsűrűség, alacsony termet, gyenge törésgyógyulás, visszatérő törések, késleltetett mozgásfejlődés, idő előtti fogvesztés, angolkór, krónikus izom- és csontfájdalmak;
4. felnőtt forma. 18 év feletti betegeknél jelentkezik. Jó prognózisú az életre, és gyakran nem diagnosztizálják. A fő tünetek a krónikus csont- és izomfájdalom, a maradandó fogak elvesztése, a fogak rendellenes növekedése, osteoarthropathia, osteomalacia, pszeudotörések, törések, álköszvény , chondrocalcinosis ;
5. Egyes szerzők megkülönböztetik a HPP- Odontohypophosphatasia egy másik formáját . Ez a legkevésbé súlyos forma, amely a fogakat érinti. A csontváz nem sérült. Jellemzője az ép gyökerű tejfogak spontán elvesztése vagy súlyos szuvasodás, a pépkamrák és gyökércsatornák növekedése. A foggyökereken lévő cement hiánya miatt fordul elő.

Diagnózis

A betegség súlyossága leggyakrabban fordítottan arányos a betegség kialakulásának korával, a legsúlyosabb esetekben a halál a méhen belül vagy röviddel a születés után következik be.

A HPP fő diagnosztikai kritériuma az alacsony szérum TNAP-szint.

1. A legtöbb esetben a diagnózis felállítható alacsony szérum ALP aktivitással, a HPP-re jellemző fizikai és radiográfiai jellemzőkkel kombinálva;
2. A szérum alkalikus foszfatáz szintjének értékelésekor figyelembe kell venni az életkori és a nemi jellemzőket;
3. A genetikai vizsgálat, bár további adatokat szolgáltat egy adott beteg öröklődésének típusáról, nem szükséges a HPF diagnosztizálásához;

A radiográfiai és egyéb vizsgálatok eredményei:

A fent leírtak szerint a HPF csecsemőkori és gyermekkori formáiban szenvedő betegek radiográfiája tipikus csontrendszeri elváltozásokat mutat (például angolkór, károsodott mineralizáció, Bowdler-sarkantyú, craniosynostosis). A metatarsalis stressztörések és a combcsont pszeudotörései a HFF felnőttkori megjelenését jelzik. A heterogén csontmineralizáció, a beteg deformitása vagy alacsony termete megnehezítheti a DXA értelmezését HFF-ben szenvedő gyermekeknél; Léteznek algoritmusok a DXA eredmények korrekciójára a pubertás előtti gyermekek csontsűrűségének meghatározására magasság és életkor alapján. A csontbiopszia kimutathatja az oszteoid térfogat növekedését és az oszteoid felszín konformációját a nem mineralizált oszteoidok patológiás telítettségével, még olyan betegeknél is, akiknél nincs HPP radiográfiai bizonyíték, ami segíthet a diagnózis felállításában.

genetikai kutatás

A HPF diagnosztizálásához nem szükséges a TNSALP gén mutációinak meghatározása. Ez a mutációs elemzés azonban segíthet a diagnózis felállításában a HPP enyhe formáiban szenvedő betegeknél, akiknél a laboratóriumi paraméterek nem erősítik meg a diagnózist. A genetikai vizsgálat segítséget nyújthat a beteg gyermekek szüleinek tanácsadásában, akiket tájékoztatni kell az öröklés lehetséges típusáról, ha a pár gyermekvállalást tervez.

Megkülönböztető diagnózis

Jelenlegi kezelések

Jelenleg a HPP patogenetikai terápiáját fejlesztették ki. Az Asfotase Alpha ( Strensiq , kereskedelmi név) egy humán rekombináns szövetspecifikus kiméra Fc-deka-aszpartát alkalikus foszfatáz glikoprotein. A gyógyszert 2015 júliusában regisztrálták Japánban, jelenleg Európában és az Egyesült Államokban regisztrálják.

1. A mellkasi időszakban gépi lélegeztetésre vagy egyéb légzéstámogatási módszerekre lehet szükség;
2. Hiperkalcémia esetén a kalciumbevitel korlátozott, a folyadékbevitel korlátozott, kacsdiuretikumokat és glükokortikoidokat adnak be;
3. Ha görcsrohamok jelentkeznek, B6-vitaminra lehet szükség;
4. Néha műtétet javasolnak craniosynostosis esetén;
5. A HFF-ben szenvedő gyermekek törésének standard kezelése sikeres, de a stabilizációs időszak sokkal hosszabb, mint az egészséges betegeknél;
6. Felnőtt betegeknél szükség lehet a törések merev rögzítésére;
7. Minden HFF-ben szenvedő betegnek, különösen a gyermekeknek speciális fogászati ​​ellátásra és megfigyelésre van szüksége, mivel a súlyos fogászati ​​problémák zavarhatják a beszédet és a táplálkozást;
8. Fontos megjegyezni, hogy az izfoszfonátok alkalmazása HPP-ben nem javasolt, mivel ezek a gyógyszerek NPF analógok, amelyeket a csontanyagcsere csökkentésére és az ALP aktivitás csökkentésére terveztek a Zn2+ és Mg2+ megkötése révén;
9. A D-vitamin és ásványianyag-kiegészítés szintén kerülendő a HFF-ben szenvedő betegeknél, hacsak nincs egyértelmű hiány, mert az angolkór és az osteomalacia hagyományos kezeléséből származó adatok súlyosbíthatják a HFF súlyos formáinál gyakran előforduló hypercalciuriát és hiperkalcémiát. Nem szükséges azonban korlátozni a D-vitamin bevitelt vagy a napozást, mivel fennáll a D-vitamin-hiányos angolkór, mint a HFF társbetegségének kockázata.

Ígéretes kezelések

Jelenleg az Asfotase Alpha (`Srtensiq`)  , a HPP kezelésére szolgáló enzimpótló terápiás gyógyszer fejlesztése fejeződött be.

A HPP infantilis formáját szimuláló kettős kiütéses (Alpl-/-) ALP gént tartalmazó egereken végzett preklinikai vizsgálatok szerint az alfa-aszfotázzal kezelt állatok (52 napon keresztül napi s/c injekció) normális növekedést mutattak csontváz- és fogbetegségek nélkül. és görcsök. A kalcium, az NPF és a PLF szintje a normál tartományon belül maradt. A kezeletlen egerek átlagosan 18,5 napon belül pusztultak el, súlyos csontváz-léziókban szenvedve. A TNAP csontformáját expresszáló lentivírus vektorral injektált újszülött egerek (Alpl-/-) a rohamok gyakoriságának csökkenését, a csontok mineralizációjának javulását és a túlélés javulását mutatták. Whyte és munkatársai38 2012-ben arról számoltak be, hogy a súlyos HPP-ben szenvedő gyermekek alfa-aszfotáz-kezelése javította a csontok mineralizációját, csökkentette az angolkór radiológiai jeleit, csökkentette a TNAP-szubsztrátok (NPF és PLP) szintjét, és javult a fizikai funkció a kiindulási állapothoz képest. Az alfa-aszfotáz kezelést jól tolerálták.

A jelenlegi II. fázisú nyílt klinikai vizsgálatban (NCT00744042) olyan 3 év alatti betegek vettek részt, akiknél a HPF első jelei 6 hónapos koruk előtt jelentkeztek. Az alfa-aszfotázt egyszeri intravénás telítő dózisban (2 mg/kg), majd szubkután (1 mg/kg hetente háromszor) adták be, az orvos döntése alapján a dózis növelésével. A vizsgálatban 11, 2 hetes gyermek (7 lány, 4 fiú) vett részt. legfeljebb 3 évig. Valamennyi betegnél a betegség súlyos formája volt, leggyakrabban a fizikai fejlődés késleltetésével, törésekkel, a mozgásfejlődés jelentős késleltetésével, a kitört fogak elvesztésével és a nefrokalcinózissal együtt. 10 beteg végzett legalább 6 hónapos kezelési időszakot. 1 beteg halt meg kezeletlen szepszisben. 9 gyermek folytatta a kezelést a folyamatban lévő kiterjesztett vizsgálatban (NCT01205152).

Egy folyamatban lévő kiterjesztett vizsgálatban (NCT01205152) már 3 hét után jelentős és tartós radiográfiai javulás volt tapasztalható a kiindulási értékhez képest. az aszfotáz alfa-kezelés megkezdése után. A kezelésre adott radiográfiás választ a kiindulási értékhez képest (2 pontos vagy több javulás az általános radiográfiai változások 7 pontos skáláján [RGI-C]) 24 hét után 10 betegből 9-nél figyeltek meg. és 8/9 48 hét után. A csontváz javulása magában foglalta a csontok mineralizációjának javulását, a törések gyógyulását, a deformitások csökkenését, valamint a radiográfiai opacitás és a szklerózis megszűnését. A craniosynostosis gyengülését nem figyelték meg. A csontrendszeri patológia csökkenését a légzésfunkció, a motoros készségek és a kognitív funkciók jelentős javulása kísérte. Érdekes megjegyezni, hogy ha a vizsgálat kezdetekor 11 gyermekből 10 gyermeknek volt szüksége oxigénellátásra, akkor 48 hét után. a vizsgálat megkezdése után 9 betegből 6 tudott normálisan lélegezni. A nyilvánvaló myopathiában szenvedő gyermekek izomereje gyors javulást mutatott a vizsgálat kezdetén. A PLF és NPF szintje jelentősen csökkent a kezelés során, ami összhangban van a gyógyszer hatásmechanizmusával. A csontváz egészségének és általános funkcióinak jelentős javulása folytatódott azoknál a résztvevőknél, akik a kiterjesztett vizsgálat részeként alfa-aszfotázt szedtek. Az alfa-aszfotáz kezelés során nem figyelték meg az ektopiás meszesedés, a hypocalcaemia vagy a nephrocalcinosis progressziójának jeleit. A kezeléssel kapcsolatos leggyakoribb nemkívánatos esemény enyhe és átmeneti bőrpír volt az injekció beadásának helyén. Három súlyos nemkívánatos eseményt (egy-egy légzési distressz szindróma, craniosynostosis, konduktív hallásvesztés) vélhetően összefüggésbe hozható az alfa-aszfotáz használatával. A kezelés során nem volt különösebb probléma a gyógyszer biztonságosságával. A vizsgálat során 4 betegnél észlelték az alfa-aszfotáz elleni autoantitestek megjelenését; azonban az antitest titer alacsony volt, és 48 héten belül. kezelés során nem voltak jelei a terápiával szembeni rezisztenciának.

A jelenlegi klinikai vizsgálat (NCT01176266) előzetes időközi eredményei összhangban vannak a fenti megfigyelésekkel. Különösen az 5 év alatti gyermekeknél, akiknél a tünetek 6 hónapos koruk előtt jelentkeztek (n = 15), a csontváz mineralizációja jelentős javulást mutatott 24 hét után. az alapvonalhoz képest, valamint javult a légzési állapot. Az alfa-aszfotáz kezelést jól tolerálták.

Egy további II. fázisú klinikai vizsgálat (NCT00952484) az alfa-aszfotáz hatásait vizsgálta 5-12 éves gyermekeknél nyitott növekedési lemezekkel a felvételkor (n = 13). Az alfa-aszfotázt hetente háromszor szubkután adták be (2 vagy 3 mg/kg); a kezelés nyitott volt. Az előzetes eredmények azt mutatták, hogy a HPF-betegek életkorának megfelelő történelmi kontrolljaihoz képest az alfa-aszfotázzal kezelt betegeknél az alapvonalhoz képest javult a csontváz mineralizációja, a funkcionális javulás (jelentős javulás a 6 perces izomerőben) és a fájdalomcsillapítás radiológiai jelei voltak. Súlyos nemkívánatos eseményeket, valamint a gyógyszer abbahagyásának eseteit nem figyelték meg. Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók gyakoriak voltak (13 gyermekből 11); bőrpír jelentkezett leggyakrabban az injekció beadásának helyén. Nem voltak jelei méhen kívüli meszesedésnek vagy hipokalcémiának.

A betegek a folyamatban lévő kiterjesztett vizsgálatban (NCT01203826) folytatják a kezelést.

Egy további II. fázisú vizsgálatban (NCT01163149) 18 HPP-ben szenvedő embert (6 serdülő és 13 felnőtt) randomizáltak arra, hogy naponta egyszer szubkután alfa-aszfotáz injekciót kapjanak 0,3 (n = 7) vagy 0,5 mg/ttkg/nap dózisban. n = 6) vagy nem kezelt (n = 6).41 A betegek átlagos életkora a kiinduláskor 42 év volt (14-68 év). Az alkalikus foszfatáz szubsztrátok (NPF és PLF) szintje 24 hét után. A kezelés szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a kiindulási érték az alfa-aszfotázzal kezelt betegeknél a kontrollcsoporthoz képest. Az alfa-aszfotázzal kezelt résztvevők javulást mutattak a 6 perces sétatávolság terén, míg a kontrollcsoport nem mutatott javulást a kiindulási értékhez képest. 7 betegnél észleltek reakciót az injekció beadásának helyén; egyik eset sem eredményezte a gyógyszer abbahagyását. Nem észleltek súlyos, kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményeket.

Következtetés

A HPP  egy ritka veleszületett anyagcserezavar, amelyet a TNAP -t kódoló gén funkcióvesztéses mutációi okoznak .

Az Asfotase Alfa "Strensiq" hosszú távú enzimpótló terápiára javallt olyan betegeknél, akiknél gyermekkorban jelentkezett hypophosphatasiás, hogy megállítsák a betegség csontszövetből származó megnyilvánulásait.

Az Asfotase Alpha klinikai vizsgálata hosszú távú, kiterjesztett vizsgálatokban folyamatban van.

Jegyzetek

1. ↑ A Monarch Disease Ontology megjelenése 2018-06-29sonu - 2018-06-29 - 2018.

Irodalom

1. Whyte képviselő. 22. fejezet: Hypophosphatasia. In: A csontbiológia és a csontrendszeri betegségek genetikája. Elsevier; 2013.
2. Rockman-Greenberg C. Hypophosphatasia. Pediatric Endocrinol Rev. 2013;10 (2. melléklet): 380-388.
3. Buchet R, Millan JL, Magne D. Alkalikus foszfatázok multiszisztémás funkciói. Módszerek Mol Biol. 2013;1053:27-51.
4. Weiss MJ, Ray K, Henthorn PS, Lamb B, Kadesch T, Harris H. A humán máj/csont/vese alkalikus foszfatáz gén szerkezete. J Biol Chem. 1988;263(24):12002-12010.
5. Henthorn PS, Raducha M, Fedde KN, Lafferty MA, Whyte MP. Különböző missense mutációk a szövet nem specifikus alkalikus foszfatáz gén lókuszában az enyhe és súlyos hipofoszfatázia autoszomális recesszíven öröklődő formáiban. Proc Natl Acad Sci US A.z1992;89(20):9924-9928.
6. Whyte képviselő. Az alkalikus foszfatáz fiziológiai szerepe a hypophosphatasiában. Ann NY Acad Sci. 2010; 1192:190-200.