Eph receptorok

Az Eph-receptorok a tirozin-kináz -receptorok családjába tartozó receptorok csoportja, amelyek megkötik az efrineket (Eph). A ligandummal együtt részt vesznek a szervezet embrionális fejlődéséért felelős folyamatokban, például szegmentációban [1] , axonális irányításban [2] , sejtmigrációban . Részt vesznek a felnőtt szervezetben végbemenő folyamatokban is, például a hosszú távú potencírozásban [3] , az angiogenezisben [4] , az őssejt- differenciálódásban és a rákos daganatok kialakulásában (ha nem működnek megfelelően) [5] . Mind a receptorok, mind a ligandumok membránfehérjék, és közvetlen sejtkontaktuson keresztül lépnek kölcsönhatásba.

Felfedezési előzmények

Az Eph receptorokat 1987-ben fedezték fel a rákos daganatok kialakulásában lehetséges szerepet játszó tirozin kinázok kutatása során. Nevüket az eritropoetint termelő hepatocelluláris karcinóma sejtek tiszteletére kapták (angolul e rythropoietin - producing h epitocellular carcinoma cell), amelyekből először izolálták az Eph-t kódoló gént [6] . Kezdetben ezeket a transzmembrán receptorokat "árva receptoroknak" tekintették, azaz olyan anyagok, amelyeknek nincs ismert liganduma, és ismeretlen funkciókat látnak el, és bizonyos idő telt el, mire lehetséges funkciójuk kiderült [7] .

Osztályozás

Az Eph receptorok két osztályba sorolhatók: EphA és EphB. Az első a GPI-horgonyhoz kapcsolódó ephrin-A -hoz , a második a membránba ágyazott efrin-B-hez kötődik [8] . Az Eph receptor család 16 fehérjét foglal magában (a listát alább közöljük), ebből 14 működik az emberi szervezetben (EphA1-8 + EphA10 és EphB1-4 + EphB6) [9] . A receptorok főként saját efrinosztályukhoz kötődnek, de például az ephrin-B3 képes aktiválni az EphA4-et, az ephrin-A5 pedig az EphB2-t [10] .

Az állati szervezetekből izolált Eph receptorok listája:

A receptor felépítése

A receptor extracelluláris doménje három motívumból áll: egy ciszteinben gazdag és kettő hasonló a III-as típusú fibronektinhez. Felelős a ligandum megkötéséért. Az intracelluláris régió egy tirozin kináz doménből, egy steril alfa motívumból és egy PDZ-kötő doménből áll [3] [11] . Ő felel a jelzésért.

Funkciók

Kétirányú jelzés

Más tirozin-kináz aktivitású receptoroktól eltérően az Eph-receptorok nem csak a „saját” sejtjükben képesek jelátviteli kaszkádot kiváltani, hanem abban a sejtben is, amelynek felületén efrin található (fordított jel). A kétirányú jelátvitel szerepe még nem teljesen ismert, de egyértelmű, hogy ez az egyedülálló jelátviteli mód lehetővé teszi, hogy az Eph és liganduma ellentétes hatást fejtsen ki a növekedési kúp túlélésére [12] , és az efrin populációk elkülönülését is okozza. -szintetizáló sejtek és Eph receptorokat szintetizáló sejtek [13] .

Szegmentálás

A szegmentáció az embriogenezis egyik kulcsfontosságú folyamata , amely a legtöbb gerinctelennél és minden gerincesnél jelen van, ennek eredményeként a test funkcionális részekre oszlik. A rombusz alakú agyban ez a folyamat szigorúan meghatározott, de a paraxiális mezodermában ( somiták ) állandó, adaptív és korrigált a szervezet teljes növekedési periódusa alatt. Ez az a pont, ahol az Eph és az ephrins különböző típusai kiemelkednek. A kísérletek során kiderült, hogy az Eph-szabályozás kulcsszerepet játszik a szegmensek közötti határok kialakításában és fenntartásában [14] . Az Eph-t és ligandumát kódoló gének expressziójában részlegesen lelassult Danio rerio halakon végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy ezen anyagok szintézisének leállása rossz helyeken szegmenshatárok kialakulásához, illetve egyes esetekben ezek hiányához vezet. összesen [15] .

Axonal Guidance

Az idegrendszer fejlődésével az idegkapcsolatok strukturálását vezetőmolekulák végzik, amelyek a növekvő idegsejt axonját a célponthoz irányítják . Az ephrin/Eph pár szabályozza az axonális irányítást, általában csökkenti az axonnövekedési kúpok számát, és elriasztja a migráló axont a receptor-ligandum kölcsönhatási zónából [12] [16] . Leggyakrabban az Eph okozza a növekedési kúp reszorpcióját, míg az efrin (egy visszirányú jel áthaladása során) éppen ellenkezőleg, annak megőrzését [12] [17] .

Cella migráció

Az axonális irányítás mellett az Eph-receptorok részt vesznek az idegi gerincsejtek gasztruláció során történő migrációjában [18] . Így az egerek és csirkék embrionális fejlődésében ezt a folyamatot részben az EphB receptorok szabályozzák. Hasonló mechanizmusokat észleltek az emberi rombusz alakú agyban. A férgekben is jelen vannak: C. elegansban az Eph receptort kódoló vab-1 gén és a receptornak megfelelő efrint kódoló vab-2 deaktiválása két sejtmigrációs folyamat megváltozásához vezetett egyszer [19] [20] .

Angiogenezis

Az Eph receptorok fontos szerepet játszanak az angiogenezisben és általában a keringési rendszer megjelenési és fejlődési folyamataiban. Ezek nélkül ezek a folyamatok megszakadnak. Valószínűleg az Eph hozzájárul a venulák és arteriolák endotéliumának egy részének elpusztulásához és a mezenchimális sejtek pericitákká történő differenciálódásához , serkentve a kapilláris hálózatok kialakulását,

Az erek elrendezése megköveteli az endothel sejtek és a járulékos mesenchymalis sejtek több fázisban történő koordinációját, hogy olyan komplex hálózatokat alkossanak, amelyek nélkül nem létezhet működőképes keringési rendszer [21] . Az Eph és ligandumaik sajátosságai gyakorlatilag nélkülözhetetlenek az ilyen feladatokhoz. Az egérembriókban az EphA1 felszabadulása a mezodermában és a preendokardiális sejtekben volt megfigyelhető, majd átterjedt a dorsalis aortába, majd a primer feji vénába, a somita erekbe és a végtag vese érrendszerébe, ami összhangban van az angiogenezisben játszott szerepével. Különféle típusú EphA-t találtak az aorta belső falában, az elágazó artériák rügyeiben, a köldökvénában és az endocardiumban is. [21] Az EphB2/ephrin-B4 komplementer szekrécióját a fejlődő artériás endotéliumban, az EphB4-et pedig a vénás endotéliumban azonosították [22] . Így az Eph/ephrin pár szabályozza az artériás és vénás endothel sejtek szétválását és serkenti a kapilláris hálózatok kialakulását.

Jegyzetek

  1. ↑ Davy A., Soriano P. Ephrin in vivo jelzés: nézd mindkét irányba   // Dev . Dyn. : folyóirat. - 2005. - január ( 232. évf. , 1. sz.). - P. 1-10 . - doi : 10.1002/dvdy.20200 . — PMID 15580616 .
  2. ↑ Egea J., Klein R. Bidirectional Eph-ephrin signaling during axon guidance  // Trends Cell Biol  . : folyóirat. - 2007. - május ( 17. évf. , 5. sz.). - P. 230-238 . - doi : 10.1016/j.tcb.2007.03.004 . — PMID 17420126 .
  3. ↑ 1 2 Kullander K., Klein R. Az Eph és az ephrin signaling mechanizmusai és funkciói   // Nat . Fordulat. Mol. Cell biol.  : folyóirat. - 2002. - július ( 3. köt . 7. sz .). - P. 475-486 . - doi : 10.1038/nrm856 . — PMID 12094214 .
  4. ↑ Kuijper S., Turner CJ, Adams RH Az angiogenezis szabályozása Eph-ephrin interakciók által  // Trends Cardiovasc  . Med. : folyóirat. - 2007. - július ( 17. évf. , 5. sz.). - P. 145-151 . - doi : 10.1016/j.tcm.2007.03.003 . — PMID 17574121 .
  5. ↑ Genander M., Frisén J. Ephrins and Eph receptors in stem cells and cancer   // Curr . Opin. Cell biol.. - Elsevier , 2010. - október ( 22. köt. , 5. sz.). - P. 611-616 . - doi : 10.1016/j.ceb.2010.08.005 . — PMID 20810264 .
  6. ↑ Murai KK, Pasquale EB „Eph'ective signaling: forward, reverse and crosstalk”  //  Journal of Cell Science : folyóirat. — A biológusok társasága, 2003. – július ( 116. köt. , 14. sz.). - P. 2823-2832 . - doi : 10.1242/jcs.00625 . — PMID 12808016 .
  7. ↑ Flanagan JG, Vanderhaeghen P. Az ephrins and Eph receptors in neural development   // Annu . Fordulat. neurosci.  : folyóirat. - 1998. - 1. évf. 21 . - P. 309-345 . - doi : 10.1146/annurev.neuro.21.1.309 . — PMID 9530499 .
  8. ↑ Eph Nomenklatúra Bizottság. Egységes nómenklatúra az Eph család receptoraihoz és ligandumaikhoz, az efrinekhez  (angolul)  // Cell  : Journal. - Cell Press , 1997. - augusztus ( 90. kötet , 3. szám ). - P. 403-404 . - doi : 10.1016/S0092-8674(00)80500-0 . — PMID 9267020 .
  9. ↑ Pitulescu ME, Adams RH Eph  / ephrin molecules - a hub for signaling and endocytosis  // Genes Dev.  : folyóirat. - 2010. - november ( 24. évf. , 22. sz.). - P. 2480-2492 . - doi : 10.1101/gad.1973910 . — PMID 21078817 .
  10. ↑ Himanen JP, Chumley MJ, Lackmann M., Li C., Barton WA, Jeffrey PD, Wearing C., Geleick D., Feldheim DA, Boyd AW, Henkemeyer M., Nikolov DB Repelling class discrimination: ephrin-A5 binds to és aktiválja az EphB2 receptor jelátvitelt   // Nat . neurosci.  : folyóirat. - 2004. - május ( 7. köt. , 5. sz.). - P. 501-509 . - doi : 10.1038/nn1237 . — PMID 15107857 .
  11. ↑ Himanen JP Eph receptorok ektodomén szerkezetei  (angol)  // Semin. celldev. Biol. : folyóirat. - 2012. - február ( 23. évf. , 1. sz.). - P. 35-42 . - doi : 10.1016/j.semcdb.2011.10.025 . — PMID 22044883 .
  12. ↑ 1 2 3 Marquardt T., Shirasaki R., Ghosh S., Andrews SE, Carter N., Hunter T., Pfaff SL A koexpresszált EphA receptorok és ephrin-A ligandumok ellentétes hatást közvetítenek a növekedési kúp navigációjában a különböző membrándoménekből  .)  // Cell  : napló. - Cell Press , 2005. - április ( 121. évf. , 1. sz.). - 127-139 . o . - doi : 10.1016/j.cell.2005.01.020 . — PMID 15820684 .
  13. ↑ Jørgensen C., Sherman A., Chen GI, Pasculescu A., Poliakov A., Hsiung M., Larsen B., Wilkinson DG, Linding R., Pawson T. Cell-specific information processing in segregating populations of Eph receptor ephrin -expressing cells  (angol)  // Science : Journal. - 2009. - December ( 326. évf. , 5959. sz.). - P. 1502-1509 . - doi : 10.1126/tudomány.1176615 . — PMID 20007894 .
  14. ↑ Holder N., Klein R. Eph receptors and ephrins: Effectors of morphogenesis  //  Fejlesztés : folyóirat. - 1999. - május ( 126. évf. , 10. sz.). - P. 2033-2044 . — PMID 10207129 .
  15. ↑ Durbin L., Brennan C., Shiomi K., Cooke J., Barrios A., Shanmugalingam S., Guthrie B., Lindberg R., Holder N. Eph jelzés szükséges a szomiták szegmentálásához és differenciálásához  . )  / / Genes Dev.  : folyóirat. - 1998. - október ( 12. évf. , 19. sz.). - P. 3096-3109 . doi : 10.1101 / gad.12.19.3096 . — PMID 9765210 .
  16. ↑ Triplett JW, Feldheim DA Eph and ephrin signaling in formation of topographic maps   // Semin . celldev. Biol. : folyóirat. - 2012. - február ( 23. évf. , 1. sz.). - 7-15 . o . - doi : 10.1016/j.semcdb.2011.10.026 . — PMID 22044886 .
  17. ↑ Petros TJ, Bryson JB, Mason C. Az Ephrin-B2 differenciális növekedési kúp összeomlást és axonvisszahúzódást vált ki a retina ganglion sejtjeiben, amelyek különböző retinarégiókból származnak  //  Dev Neurobiol : folyóirat. - 2010. - szeptember ( 70. évf. , 11. sz.). - P. 781-794 . - doi : 10.1002/dneu.20821 . — PMID 20629048 .
  18. ↑ Robinson V., Smith A., Flenniken AM, Wilkinson DG Roles of Eph receptors and ephrins in neural crest pathfinding  // Cell Tissue Res  . : folyóirat. - 1997. - november ( 290. évf. , 2. sz.). - 265-274 . o . - doi : 10.1007/s004410050931 . — PMID 9321688 .
  19. ↑ George SE , Simokat K. , Hardin J. , Chisholm AD The VAB-1 Eph receptor tirozin kinase functions in neural and epithelial morphogenesis in C. elegans.  (angol)  // Cell. - 1998. - március 6. ( 92. évf. , 5. sz.). - P. 633-643 . - doi : 10.1016/s0092-8674(00)81131-9 . — PMID 9506518 .
  20. ↑ Chin-Sang ID , George SE , Ding M. , Moseley SL , Lynch AS , Chisholm AD Az ephrin VAB-2/EFN-1 neuronális jelátvitelben működik, hogy szabályozza az epidermális morfogenezist C. elegansban.  (angol)  // Cell. - 1999. - december 23. ( 99. évf. , 7. sz.). - P. 781-790 . - doi : 10.1016/s0092-8674(00)81675-x . — PMID 10619431 .
  21. ↑ 1 2 Cheng N., Brantley DM, Chen J. The ephrins and Eph receptors in angiogenesis  (neopr.)  // Cytokine Growth Factor Rev.. - 2002. - február ( 13. kötet , 1. szám ). - S. 75-85 . - doi : 10.1016/S1359-6101(01)00031-4 . — PMID 11750881 .
  22. ↑ Wang HU, Chen ZF, Anderson DJ Az ephrin-B2 és az Eph-B4 receptora által feltárt molekuláris megkülönböztetés és angiogén kölcsönhatás az embrionális artériák és vénák között  // Cell  :  Journal. - Cell Press , 1998. - május ( 93. kötet , 5. szám ). - P. 741-753 . - doi : 10.1016/S0092-8674(00)81436-1 . — PMID 9630219 .