A fenoptózis egy programozott halálhipotézis, amelyet az 1880-as években terjesztett elő August Weismann [1] [2] . E hipotézis szerint azt feltételezik, hogy a természetes szelekció révén létrejött egy olyan mechanizmus, amely kizárja a régi elhasználódott egyedeket, hogy életteret és erőforrásokat szabadítson fel a fiatalabb generációk számára [3] .
A. Weismann előadása a Freiburgi Egyetemen 1881-ben volt az első kísérlet a többsejtű szervezetek öregedésének és „természetes halálának” jelenségének magyarázatára a természetes szelekció elmélete és a sejtelmélet keretein belül .
Napjainkban a programozott halál hipotézise "fenoptózis" néven ismert [4] . Ezt a kifejezést V. P. Skulachev akadémikus javasolta [5] az apoptózissal , a programozott sejthalál jelenségével analóg módon . Néha a fenoptózist V. P. Skulachev a fenoptózis hipotézisének vagy elméletének is nevezi, bár ezt nem ő terjesztette elő.
A fenoptózis hipotézise felállításának prioritásáról szóló vita azonban máig nem szűnt meg. Van egy vélemény, hogy a fenoptózis hipotézist Alfred Russel Wallace terjesztette fel, aki az evolúciós szelekció elméletének társszerzője , és 12-15 évvel azelőtt, hogy A. Weisman felvetette az öregedés adaptív jelentőségét az evolúcióban. Vagyis az öregedés és az öregedés okozta halálozás programozható: „A szülők, miután megfelelő számú utódot hoztak létre, akadályozóvá válnak ezeknek az utódoknak, versenyezve velük a táplálékért. A természetes szelekció kizárja a szülőket, és sok esetben azoknak a fajoknak kedvez, amelyek tagjai szinte azonnal elpusztulnak, miután utódokat szültek. (Albert Russell Wallace, egy rövid, kiadatlan feljegyzésből a 19. század 60-as évek közepéről és 70-es évek elejéről [6] ). Hogy ez megtörtént, azt Paulton szerkesztő lábjegyzete bizonyítja Weismann műveinek egyik 1891-es kiadásában a 23-24. oldalon, amelyre általában hivatkoznak azok a támogatók, akik Alfred Russel Wallace -t a fenoptózis-hipotézis szerzőjeként ismerik el [6] ] [6] [7]
Alexis Carrel kísérletei a testből izolált sejtek szövettenyészetben történő termesztésével kapcsolatban megcáfolták A. Weismannak a szomatikus sejtek "halandóságára" vonatkozó feltételezését. A. Carrel izolált egy darab szívizomzatot egy csirkeszívből, táptalajba helyezte, és termosztátban inkubálta. Néhány nappal később osztódó fibroblasztokból álló réteg jelent meg a szívizomdarab perifériáján. A szövetdarabot két egyenlő részre osztották, amelyeket új üvegedényekbe ültettek át, és az inkubációt folytatták. A szubkultúrák hosszú ideig (hónapokig és évekig) folytathatók, és mindezen passzázsok során a fibroblasztok tovább osztódtak.
1961-ig azt hitték, hogy A. Weismann posztulátumát megcáfolták. Leonard Hayflick és P. Moorhead azonban kísérleteket végzett emberi embrionális fibroblasztok tenyésztésével. Ezek a kutatók az egyes sejteket tápközegbe helyezték, nem pedig egyetlen szövetdarabot sem, ahogy A. Carrel tette. A tenyészetben megindult a fibroblasztosztódás, majd amikor a sejtréteg elért egy bizonyos méretet, azt kettéosztották, a sejteket disszociálták és egy új érbe helyezték át. Az ilyen passzálások addig folytatódtak, amíg a sejtosztódás meg nem szűnt, ami átlagosan 50 osztódás után következett be. A sejtosztódás leállt, és a sejtek egy bizonyos idő után elhaltak. Ezeket a kísérleteket más kutatók is többször megerősítették. A jelenség ismételt megerősítésének ténye indította el A. Weisman elméleti örökségének újabb újraértékelését. A szomatikus sejtosztódások kritikus számát "Hayflick-határnak" nevezték, amelyről kiderült, hogy a különböző gerinces fajok szomatikus sejtjei eltérőek, és korrelálnak azok élettartamával.
Olovnikov A. M. 1971-ben a marginotómia hipotézisét terjesztette elő a Hayflick-határ jelenségének magyarázatára [8] . E hipotézis szerint a Hayflick-határ azzal magyarázható, hogy az eukariótákban minden sejtosztódáskor a kromoszómák kissé lerövidülnek. A kromoszómák speciális terminális szakaszokkal rendelkeznek - telomerek, amelyek a kromoszómák minden megkétszerezése után kissé rövidülnek, és egy bizonyos ponton annyira lerövidülnek, hogy a sejt már nem tud osztódni, és idővel fokozatosan elveszíti életképességét.
A. M. Olovnikov azt javasolta, hogy a baktériumok „nem öregedése” a DNS körkörös formájának köszönhető, és az ős- és rákos sejtekben a telomer szekvenciák védettek, mivel a telomeráz enzim minden sejtosztódáskor folyamatosan megnyúlik .
A. M. Olovnikov elméleti fejleményeinek jelentős részét az öregedés és az ontogenezis jelenségeinek szentelik . Hipotézise tükrében próbálta megmagyarázni az öregedés, a karcinogenezis és az immunreakciók jelenségeit.
1998-ban kísérletileg megerősítették a sejtosztódások számát korlátozó telomer mechanizmusra vonatkozó következtetést. A Hayflick-határt a telomeráz aktiválása lépi túl [9] .
A sejt- és molekuláris biológia ismereteinek gyors fejlődése oda vezetett, hogy a 20. század 90-es éveiben és a 21. század első évtizedében világossá vált, hogy bármely Metazoa faj teste két sejtkészletből áll: szárból . sejtek , amelyeknek nincs belső oka az öregedésnek, a többi pedig a szóma specializált sejtjei, amelyek korlátozott regenerációs potenciállal rendelkeznek, és mind a telomer-telomeráz mechanizmus hatására, mind pedig sztochasztikus okokból ki vannak téve a sejtöregedésnek. Az ilyen elöregedett és nem osztódó sejtek apoptózissal ürülnek ki a szervezetből . Az őssejtek készletét az őssejtek szimmetrikus mitózisa , a szomatikus sejtkészletet pedig ugyanazon őssejtek aszimmetrikus mitózisa pótolja . Az is világossá vált, hogy a többsejtű szervezetnek meg kell szabadulnia a sérült sejtektől, amelyek túlélésük esetén károsodott tulajdonságú és funkciójú sejtek klónját eredményezhetik, ami beláthatatlan következményekkel (például rosszindulatú daganat kialakulásával) fenyegethet. tumor). Ezért a Hayflick-határt elért sejtek apoptózissal történő elpusztítása csak a test morfológiai és funkcionális homeosztázisának fenntartásának sajátos esete. Vagyis a sejt élettartamának genetikai szabályozása, a mitózisai számának szabályozásán alapul, csak egyike azon mechanizmusoknak, amelyek lehetővé teszik a hosszú életű sejtek kizárását a sejtpopulációból, amelyek létezésük során (sok évtizedekig emberben) az összegzés eredményeként sikerülhetett a molekuláris és anyagcsere-hibák a szervezet létére káros jeleket szerezni.
A vizsgált időszakban a tudomány felismerte a potenciálisan halhatatlan és elhanyagolható öregedést . Vagyis az öregedés nem kötelező tulajdonsága a többsejtű élőlények létezésének, mert sok faj nagyon jól megvan nélküle [10] . Köztudott, hogy az öregedő és nem öregedő formáknak ugyanazok a sejtmechanizmusai vannak, beleértve a sejtöregedés és az apoptózis telomer-telomeráz mechanizmusát . Ebben az esetben egy L. Hayflick idézet a helyénvaló: "... nem hiszem, hogy az emberek öregedése és halála a sejtosztódásuk megszűnése miatt következne be . "
Így világossá vált, hogy A. Weisman posztulátuma : - a szervezet öregedését az határozza meg, hogy a szomatikus sejtekben " ...az osztódás általi növekedés képessége nem örök, hanem korlátozott " csak egy szomatikus speciális sejtek készlete. De az, hogy a szomatikus specializált sejtek mitózisszámának genetikai szabályozása legalább valamilyen szerepet játszik-e az egész szervezet öregedésében, nyitott és retorikai kérdés.
2007. július 8-án a szentpétervári Pribaltiyskaya Hotelben, ahol akkoriban a Gerontológiai és Geriátriai Nemzetközi Szövetség VI. Európai Kongresszusa zajlott, A. M. Olovnikov nyilvánosan felhagyott az öregedés telomerikus elméletével [11] .
A fenoptózis hipotézise elleni fő érvet először II. Mechnikov [12] [13] az öregedés mérgezési hipotézisében fogalmazta meg : - az úgynevezett "evolúciós árnyék" ötlete.
Meadower [14] , Williams [15] és Hamilton [16] , az úgynevezett pleiotróp géneknek szentelt munkáival I. I. Mechnikov „evolúciós árnyékról” szóló elképzelései kaptak második életet.
Williams [15] így foglalta össze a programozott halál gondolata elleni érveket: - a természetben szinte minden állat viszonylag fiatalon pusztul el véletlenszerű okok miatt. Más szóval, ha létezik a programozott halál mechanizmusa, akkor az nem tudja meghatározni a populáció egyedeinek túlnyomó többségének várható élettartamát; a programozott halál mechanizmusának keresése sikertelen volt; nehéz elképzelni, hogy egy ilyen jel (halálprogram) hogyan jöhet létre a természetes kiválasztódás folyamatában. Ezért a jól ismert gerontológusok, például a házastársak, L. A. és N. S. Gavrilovs [17] , A. Weisman elképzelései szerint az öregedés és a halál „valami másodlagos, ami az alkalmazkodás folyamatában merült fel” (a programozott halál hipotézise), semmi mást nem neveznek "elhunytnak".
A fenoptózis-hipotézis modern ellenfele a híres gerontológus, Thomas Kirkwood, aki 2002-2004-ben azt javasolta, hogy ismert tényként ismerjék el, hogy A. Weismann hipotézise „téves nézőpont” [18] . Kirkwood két érvet hozott fel következtetése mellett. Először is, az öregedés nem járulhat hozzá jelentős mértékben a természetes populációk általános mortalitásához, mivel a legtöbb állat viszonylag fiatalon elpusztul. Másodszor, „minden olyan mutáns, amelyben az öregedési folyamat inaktiválódik, előnyös lesz, és a mutáns fenotípus elterjed az egész populációban.
August Weismann fenoptózis-hipotézisének támogatója és aktív népszerűsítője Theodor Goldschmidt. A volt Szovjetunió országaiban ezt a hipotézist támogatják és kidolgozzák: - V. P. Skulachev akadémikus , A. V. Makrushin , Yu. A. Labas, A. G. Boyko, V. V. Zjuganov .
August Weismann programozott öregedéssel kapcsolatos evolúciós elképzelései mindeddig nem kaptak széles körű támogatást, pedig egyik elképzelése, a szomatikus sejtek korlátozott proliferációs potenciálja teljes megerősítést kapott egy speciális sejthalmaz esetében. Ezért ma a fenoptózis (programozott halál) hipotézise nem domináns. August Weismann elképzeléseinek számos híve úgy véli, hogy a dolgok jelenlegi állása azzal magyarázható, hogy hipotézisében nincs elég érv, tény és az ismert jelenségek értelmezése, és „modernizálásra” szorul. A mai napig csak két kísérletet ismerünk August Weismann fenoptózis (programozott halál) hipotézisének „modernizálására” . Az egyik az Orosz Tudományos Akadémia akadémikusa, V. P. Skulachev ( Moszkvai Állami Egyetem , Moszkva ), a másik Alekszej Bojko ( Odesszai Egyetem ) az öregedés biológiájával foglalkozó ukrán teoretikusé.
A fenoptózis (programozott halál) hipotézisének modernizált változata, amelyet August Weisman , az Orosz Tudományos Akadémia akadémikusa, V. P. Skulachev dolgozott ki, a szerző által a múlt század 90-es évei óta fejlesztette ki, a „programozott halál” kifejezés kiterjesztettebb megértését sugallja. :
„Kézenfekvőnek tűnik, hogy a létfontosságú szervekben bekövetkező masszív apoptózis az egész szervezet halálához vezet. Első pillantásra ezt az eseményt halálos patológiának kell tekinteni, amelynek csak negatív jelentése van a lakosság számára. A helyzet azonban nem ilyen egyértelmű, ha a szóban forgó organizmus egy család vagy más egyének közösségének tagja. Ekkor elképzelhető egy olyan helyzet, amikor egy egyén önzetlen halála olyan egyének csoportja számára előnyös, akik folytatták életútjukat. Az ilyen csoportos alkalmazkodás hozzájárulhat a lakosság alkalmazkodásához a változó környezeti feltételekhez. Ebben az esetben a mitoptózis → apoptózis → organoptózis eseménylánc elvileg kiegészíthető még egy stádiummal, nevezetesen az egyén programozott halálával. Egy ilyen jelenséget fenoptózisnak neveznek. A fenoptózis úgy definiálható, mint a szervezet közösségének megtisztítása a káros vagy egyszerűen felesleges egyedektől, saját haláluk programjának bekapcsolásával.
Az evolúciós genetika szempontjából nem állja meg a helyét az az érvelés, hogy "egy egyén altruista halála, amely az életútjukat folytató egyedek csoportjának javára válik". Ez egy tipikus csoportkiválasztási érv, amely rokon a lemmingek legendáival, akik öngyilkosságot követtek el "a faj javára"; a legtöbb valós biológiai helyzetben nem működik az ilyen csoportszelekció. Ennek az az oka, hogy lehetetlen megmagyarázni, hogy egy ritka, önző genotípus, amely nem hajlandó önként meghalni "a faj javára", miért nem szerez szelektív előnyt, és ezáltal nem támadja meg a "fenoptózist" gyakorló altruista egyedek hipotetikus populációját. Nagyon különleges feltételeknek kell teljesülniük ahhoz, hogy az ilyen radikális altruizmus evolúciós szempontból stabil stratégia legyen, nemhogy az egyetlen evolúciósan stabil stratégia.
V. P. Skulachev változata programozott halált feltételez nemcsak az öregedés okai miatt, hanem más esetekben is, amikor az egyén veszélyt jelent a lakosság egészére: fertőző betegségek, veszélyes genommutációk (szörnyellenes funkció) stb. az öregedéstől csak a fenoptózis speciális eseteként tekintenek.
V. P. Skulachev feltételezi, hogy a gyors és lassú fenoptózis számos mechanizmusa fejlődött ki: szepszis, karcinogenezis, infarktus stb., míg a lassú fenoptózisban (az egész szervezet öregedésében) a fő szerepet az apoptózis sejtmechanizmusának tulajdonítják.
V. P. Skulachev fenoptózissal kapcsolatos elképzeléseit szinte minden többé-kevésbé teljes áttekintés idézi, amely a gerontológia egy adott problémájával foglalkozik (de általában egy radikálisan téves elképzelés példájaként). Ezeknek az elképzeléseknek azonban nincs teljes értékű bizonyítékalapjuk.
Gyakorlatilag az ellenfelekkel szembeni kritikák összes tézisét A. G. Boyko recenziója foglalja össze [19] :
„V. P. Skulachev fenoptózis-koncepciója hamis premisszákon alapuló spekulatív absztrakció, mivel azt sugallja, hogy a fenoptózist az apoptózis okozza egy hipotetikus eseményláncban: mitoptózis – apoptózis – organoptózis – fenoptózis [20] . Ezzel szemben az a tény, hogy a felnőtt emlősök agyában meglepően alacsony az apoptózis szintje, ezért az idegsejtek készlete jelentéktelen mértékben csökken életük során [21] . Más szavakkal, világos, hogy az emlősökben az apoptózis káros, életkorral összefüggő megnyilvánulásai nem az öregedés okai, hanem az agy posztmitózisának következményei. Ezért az apoptózis elleni küzdelem nem vezethet jelentős áttöréshez az emberi élet időtartamának növelése terén.” [20] [22] [23] . Az a benyomásunk, hogy a V. P. Skulachev által említett tények egyetlen természetűek, gyakran meglehetősen ellentmondásosak, és a kutató meggyőződésétől függően eltérően értelmezhetők [22] .
Az elmúlt években V. P. Skulachev kísérletet tett elképzeléseinek kísérleti bizonyítására, vagyis az apoptózis intenzitásának gyakorlatilag „biztonságos” szintre csökkentésére. A kationos SkQ antioxidánst ( skulachev ion) szintetizálták, amely lehetővé teszi a mitokondriumok antioxidáns tartalékának 1000-szeres növelését - amely a mitokondriumok belsejében az elektromos mezőben halmozódik fel. V. P. Skulachev kísérleteit „a gerontológia forradalmának” nevezte azon a tényen alapulva, hogy „ha hipotéziseink beigazolódnak, akkor az ember 10-szer tovább fog élni - akár 800 évig [24] ”. V. P. Skulachev kísérletei előtt és alatt számos kutató és közéleti aktivista, akik az emberi élet meghosszabbítását szorgalmazzák, számos jóslatot fogalmazott meg a tárgyalt kísérletek eredményeire vonatkozóan.
A 20. század 90-es évei óta kidolgozott , de végül 2010-ben megfogalmazott, August Weisman A. G. Boyko-tól származó fenoptózis (programozott halál) hipotézis kevéssé ismert változata [25] . (Megjegyzendő, hogy ennek a változatnak számos posztulátuma jóval korábban megjelent [19] [26] [27] [28] [29] [30] , és széles körben megvitatásra került a tudományos [31] [32] [33 ] ] [34] [35] [36] és a népszerű tudományos sajtó [37] [38] [39] ). Ez a változat konzervatív: - A. Weisman egyik posztulátumát sem utasítják el vagy változtatják meg, és a szerző az öregedés harmadik fogalmának nevezi a két létező mellett:
Az öregedést e koncepció keretein belül „az öregedés genetikai programjának sztochasztikus megvalósításának” tekintik [25] .
Más szóval, ha az ontogenezis egy szakaszában genetikailag úgy van programozva, hogy a javítómechanizmust így vagy úgy működésképtelenné tegye, vagy akadályok jelennek meg a sejtek forgalmában, akkor ez az öregedés jelenségének programozása. Előnyösen a szervezet teljes vagy részleges posztmitotikus tervezése van programozva, amely olyan tényező, amely biztosítja a speciális sejtek sztochasztikus tényezők hatására bekövetkező sejtöregedés hatásának átadását a szervezet fiziológiás állapotába, életkortól függően csökkentve a szervezet létfontosságú potenciálját, és végső soron növeli a halálozás valószínűségét az életkorral. Ezért az öregedés egy genetikai öngyilkossági program sztochasztikus megvalósítása.
A koncepció érvelése az öregedés jelenségének A. G. Boiko által Yu. A. Labas iskolájával [29] [29] [30] közösen végzett evolúciós elemzésén alapul .
Valójában a „gerontológia harmadik koncepciója” jól igazolja August Weismann posztulátumát – „a szervezet öregedését az határozza meg, hogy a szomatikus sejtekben... az osztódás általi növekedés képessége nem örök, hanem korlátozott" a modern biológia adatbázisában. A „harmadik gerontológia koncepció” tükrében az is világos, hogy a potenciálisan halhatatlan fajok egyedeiben a szabad gyökök és egyéb sejtfolyamatok nem akadályozzák meg örök fiatalságukat, míg az öregedő formákban aktívan részt vesznek öregedésükben.
Úgy tűnik, akárcsak V. P. Skulachev akadémikus, Alekszej Bojko csoportja is kísérletet tesz arra, hogy kísérletileg igazolja elképzeléseit. 2009-ben A. G. Boyko publikálta a geroprotektív RNS projekt indoklását [40] .