| Staurosporin | |
|---|---|
| Staurosporin | |
| Kémiai vegyület | |
| IUPAC |
( 9S,10R,11R,13R )-2,3,10,11,12,13-hexahidro -10-metoxi-9 - metil-11-(metil-amino)-9,13-epoxi - 1H , 9H- diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-j][1,7] benzodiazonin-1-on |
| Bruttó képlet | C28H26N4O3 _ _ _ _ _ _ _ |
| Moláris tömeg | 466.541 |
| CAS | 62996-74-1 |
| PubChem | 44259 |
| gyógyszerbank | DB02010 |
| Összetett | |
| Médiafájlok a Wikimedia Commons oldalon | |
A staurosporin (AM-2282 antibiotikum vagy STS) természetes eredetű szerves anyag, egy antibiotikum, amelyet először 1977-ben nyertek a Streptomyces staurosporeus baktériumból [1] . A staurosporin volt az első a több mint 50 hasonló szerkezetű alkaloid közül, beleértve a bisz-indolt is. A röntgenanalízis kimutatta a bakteriális termék abszolút sztereospecifitását [2] .
Kimutatták, hogy a staurosporinnak széles körű biológiai hatása van: a gombaellenestől a vérnyomáscsökkentőig [3] .
A staurosporin fő biológiai aktivitása a protein kináz gátlása azáltal, hogy megakadályozza az ATP enzimhez való kötődését. Ez annak köszönhető, hogy a sztaurosporin nagy affinitással rendelkezik a protein-kináz ATP-kötő helyéhez. Így a straurosporin az ATP tipikus kompetitív inhibitora, mivel számos protein kinázt gátol, de alacsony szelektivitással [4] . A szerkezeti elemzés kimutatta, hogy a sztaurosporinnal való kölcsönhatás a protein kinázok ATP-kötő helyének fő leginkább konzervált csoportjait érinti, ami megmagyarázza az antibiotikum-szelektivitás hiányát [5] . A staurosporin specifitásának hiánya a különböző protein kinázok tekintetében nem teszi lehetővé klinikai alkalmazását, ezért elsősorban biológiai kutatásokban használják.
A staurosporin apoptózist indukál , de ennek mechanizmusa nem világos. Csak az ismeretes, hogy a reagens a kaszpáz 3 aktiválása miatt képes apoptózist indukálni [6] . Alacsonyabb koncentrációkban a staurosporin sejtciklus-leállást vált ki a G 1 vagy G 2 fázisban [7] .
A staurosporin az indolokarbazolok közé tartozik, és az indolo-(2,3-a)-karbazolok legnagyobb csoportjába, valamint az indolo-(2,3-a)-pirrol-(3,4-c)-karbazolok alcsoportjába tartozik. . Ebbe az alcsoportba tartoznak a halogénezett (klórozott) és nem halogénezett indolo-(2,3-a)-pirrol-(3,4-c)-karbazolok. A halogénezett indolo-(2,3-a)-pirrol-(3,4-c)-karbazolok oxidált C-7-et tartalmaznak, és csak egy indol-nitrogén tartalmaz β-glikozidkötést, míg a nem halogénezett indolo-(2,3- a) A -pirrol-(3,4-c)-karbazolok redukált C-7-et tartalmaznak, és mindkét indol-nitrogén glikozilezett. A sztaurosporin a nem halogénezett alcsoportba tartozik [8] .
A sztaurosporin a protein kináz inhibitor midostaurin (PKC412) prekurzora [9] [10] .
A sztaurosporin bioszintézise az L-triptofánnal kezdődik, az utóbbi ikerionos formájában. A triptofánt a bakteriális StaO enzim iminné alakítja, amely egy L-aminosav-oxidáz, és valószínűleg FAD-függő. A StaD hatására az imin karakterizálatlan intermedierré, feltehetően két imin dimerizációs termékévé alakul. Az intermedier vegyületből a VioE hatására kromopirrolinsav képződik. Az aril-aril kapcsolatot valószínűleg a citokróm P 450 valósítja meg aromás gyűrűrendszer kialakításával [8] .
A két indol-nitrogén közötti nukleofil támadás ciklizációhoz, majd a StaC általi dekarboxilációhoz vezet, és staurosporin-glikont (ún. K252c-t) képez. A glükóz , amelyet StaA/B/E/J/I/K enzimek NTP-L-risztoaminná alakítanak át, a StaG által a staurosporin-glikonhoz kötődik az egyik indol nitrogén pozícióban. A StaN átirányítja a cukormaradékot azáltal, hogy megtámadja a 2. indol nitrogénjét kedvezőtlen konformációban, és O-demetil-N-demetil-staurosporint képez. Az utolsó lépésben a 4'-helyzetben lévő amin StaMA-val történő O-metilezése és a 3'-hidroxilcsoport StaMB-val történő N-metilezése staurosporin képződéséhez vezet [8] .