Everolimusz

Everolimus  - a szirolimusz (rapamycin) származéka, és ugyanaz a hatásmechanizmusa, mint a szirolimusz, immunszuppresszív és daganatellenes hatása van, mTOR-gátló. [2]

Farmakológiai hatás

Immunszuppresszív szer, proliferatív jel gátló. Immunszuppresszív hatást fejt ki azáltal, hogy gátolja az antigén által aktivált T-sejt proliferációt, a T-sejt-interleukinek (interleukin-2, interleukin-15) által okozott klonális expanziót. Gátolja az intracelluláris jelátviteli útvonalat, amely normális esetben sejtproliferációhoz vezet, amelyet a T-sejt növekedési faktorok megfelelő receptoraikhoz való kötődése vált ki. A jel blokkolása a sejtosztódás leállásához vezet a sejtciklus G1 szakaszában. Molekuláris szinten komplexet képez az FKBP-12 citoplazmatikus fehérjével. A növekedési faktor által stimulált p70 S6 kináz foszforilációja gátolt. A p70 S6 kináz foszforilációja a FRAP szabályozása alatt történik, azaz az everolimusz-FCBP-12 komplex kötődik a FRAP-hoz. A FRAP egy kulcsfontosságú szabályozó fehérje, amely szabályozza a sejtek anyagcseréjét, növekedését és proliferációját; funkcióinak megsértése magyarázza a sejtciklus everolimusz által okozott leállását. Az everolimusz hatásmechanizmusa eltér a ciklosporintól. Az everolimusz és a ciklosporin kombinációja hatékonyabb, mint bármelyik önmagában. Az everolimusz gátolja a hematopoietikus és nem vérképző sejtek (simaizomsejtek) proliferációját. A vaszkuláris simaizomsejtek proliferációja, amelyet az endothelsejtek károsodása vált ki, neointima kialakulásához vezet, amely kulcsszerepet játszik a krónikus kilökődés patogenezisében.

Farmakokinetika

A diszpergálható tabletták biohasznosulása (a hagyományos tablettához képest) 0,9. TCmax - 1-2 óra TCss - a 4. napon. Naponta kétszer 0,75 mg-os és 1,5 mg-os adagokban Cmax - 6,5-15,7 és 12,3-28,3 ng / ml; AUC - 44-106, illetve 72-160 ng•x h/ml. Naponta kétszer 0,5 mg-os és 1,5 mg-os adagokban történő alkalmazás esetén a vér alapkoncentrációja (a következő adag bevétele előtt reggel meghatározva) 2,0-6,2 és 2,5-11,7 ng / ml. Az alapkoncentráció korrelált az AUC-vel (korrelációs együttható 0,86-0,94). A vér koncentrációja arányos a bevett adaggal (0,5-15 mg dózistartományban). A vérkoncentráció és a plazmakoncentráció aránya 17-73% (a koncentrációértékektől függően - 5-5000 ng / ml). Ha a tablettákat nagyon zsíros étkezés közben veszi be, a Cmax és az AUC 60%-kal, illetve 16%-kal csökken. Kommunikáció a fehérjékkel - 74%. Elosztási térfogat - 235-449 l; eloszlási térfogat (egyensúlyi állapotban) - 110 l (eltérés 36%). Az everolimusz a CYP3A4 és a P-glikoprotein szubsztrátja. A fő metabolikus útvonalak a monohidroxiláció és az O-dealkilezés. A két fő metabolit a ciklikus lakton hidrolízisével képződik, és nincs jelentős immunszuppresszív aktivitásuk. A teljes clearance 8, l / h (eltérés - 27%). T1 / 2 - 21-35 óra A belekkel (80%) és a vesékkel (5%) választódik ki. Májelégtelenségben szenvedő betegeknél (B osztály a Child-Puge skálán) az AUC kétszeresére nő. Az AUC index pozitívan korrelál a bilirubin koncentrációjával és a protrombin idő növekedésével, negatívan pedig a szérum albumin koncentrációjával. 1-16 éves gyermekeknél a clearance lineárisan növekszik az életkortól, a testfelülettől (0,49-1,92 m2), a testtömegtől (11-77 kg) függően; egyensúlyi állapotban a hézag 7,2-12,2 l / h / m²; T1 / 2 - 19-41 óra 1-16 éves gyermekeknél, akik everolimuszt kapnak diszpergálható tabletta formájában 0,8 mg / m (maximum 1,5 mg) dózisban, naponta kétszer ciklosporinnal (mikroemulzió), AUC - 60 -114 ng·x h/ml, ami megfelel azoknak a felnőtteknek, akik napi kétszer 0,75 mg-os dózisban kapják a gyógyszert. Az alapkoncentráció egyensúlyi állapotban 2,7-6,1 ng / ml. A 16-70 éves betegeknél a clearance évente 0,3%-kal csökkent. A Negroid fajba tartozó betegek teljes clearance-e 20%-kal magasabb. Basális everolimusz, akut kilökődés és thrombocytopenia társul (vese- és szívtranszplantált recipienseknél a transzplantációt követő 6 hónapon belül). Az everolimusz expozíció stabil marad a transzplantációt követő első évben. A farmakokinetikája azoknál a vese- és szívtranszplantált betegeknél, akik naponta kétszer everolimuszt kapnak ciklosporinnal (mikroemulzió formájában) egyidejűleg, hasonlóak.

Javallatok

A transzplantátum kilökődésének megelőzése alacsony és közepes immunológiai kockázatú felnőtt vese- és szívtranszplantált recipienseknél , akik alapvető immunszuppresszív terápiát kapnak ciklosporinnal (mikroemulzió formájában) és kortikoszteroidokkal.

Széles körben elterjedt és/vagy metasztatikus vesesejtes karcinóma (az antiangiogén terápia hatástalanságával). Mellrák, veserák, hasnyálmirigy neuroendokrin daganatok, gumós szklerózis.

Ellenjavallatok

Túlérzékenység, gyermekkor.

Óvatosan

Májelégtelenség, krónikus veseelégtelenség, terhesség. Laktózt tartalmazó DF esetén (opcionális): örökletes galaktóz intolerancia, laktázhiány, glükóz-galaktóz felszívódási zavar.

Adagolás

Belül, csak étellel vagy anélkül (minimális változékonyság érdekében), közvetlenül a transzplantáció után, egyidejűleg ciklosporinnal (mikroemulzió); A tablettákat egészben kell lenyelni egy pohár vízzel (vagy diszpergálódó tabletta formájában), naponta kétszer 0,5 mg-ot. 4-5 nap elteltével az adagolási rendet módosítják (az everolimusz alapkoncentrációja alapján).

Májelégtelenség esetén (A vagy B osztály a Child-Puge skálán) az adagot kétszeresére csökkentik (az átlagos dózishoz képest), ha két mutató kombinációja van: bilirubin több mint 34 μmol / l , albumin kevesebb, mint 35 g / l, protrombin idő több mint 1,3 az INR szerint (növekedés több mint 4 s). Az adagot a terápiás monitorozás alapján titrálják.

A feketéknek (korlátozott információ) magasabb adagra lehet szükségük ahhoz, hogy ugyanazt a hatást érjék el, mint más betegeknél, akik a gyógyszert az ajánlott felnőtt adagokban kapják.

Mellékhatás

Gyakoriság: nagyon gyakran (több mint 1/10), gyakran (több mint 1/100 és kevesebb, mint 1/10), ritkán (több mint 1/1000 és kevesebb, mint 1/100), ritkán (több mint 1/10 000 és kevesebb, mint 1/1000), nagyon ritka (kevesebb, mint 1/10000).

A hematopoietikus szervek részéről: nagyon gyakran - leukopenia (dózisfüggő, gyakrabban 3 mg / nap dózisban); gyakran - thrombocytopenia (dózisfüggő, gyakrabban 3 mg / nap dózisban), vérszegénység (dózisfüggő, gyakrabban 3 mg / nap dózisban), koagulopátia, trombotikus trombocitopéniás purpura / hemolitikus-urémiás szindróma ; ritkán - hemolízis .

Az anyagcsere oldaláról: nagyon gyakran - hiperkoleszterinémia, hiperlipidémia; gyakran - hipertrigliceridémia.

A szív- és érrendszer oldaláról: gyakran - megnövekedett vérnyomás, limfocele (vesetranszplantáció során), phlebothrombosis.

A légzőrendszerből: gyakran - tüdőgyulladás; ritkán - tüdőgyulladás.

Az emésztőrendszerből: gyakran - hasi fájdalom, hasmenés, hányinger, hányás.

A bőr részéről: gyakran - angioödéma (ACE-gátlók szedése közben), akne, műtéti seb szövődményei; ritkán - kiütés.

A mozgásszervi rendszerből: ritkán - myalgia.

A húgyúti rendszerből: gyakran - húgyúti fertőzések; ritkán - vese tubuláris nekrózis, pyelonephritis, hipogonadizmus férfiaknál (a tesztoszteron-koncentráció csökkenése, az LH-koncentráció emelkedése).

Egyéb: gyakran - vírusos, bakteriális, gombás fertőzések, szepszis, duzzanat, fájdalom; ritkán - sebfertőzés, hepatitis, májműködési zavar, sárgaság, megnövekedett ALT, AST, GGT.

Talán (legalább 1 éve megfigyelt betegeknél) limfómák vagy limfoproliferatív betegségek előfordulása (azok a betegek 1,4%-ánál, akik napi 1,5 mg vagy 3 mg everolimuszt kaptak más immunszuppresszánsokkal kombinálva); rosszindulatú bőrdaganatok (a betegek 1,3%-ánál), egyéb rosszindulatú daganatok (a betegek 1,2%-ánál).

Túladagolás

Kezelés: tüneti.

Interakció

A CYP3A4 izoenzim részvételével metabolizálódik, a P-glikoprotein hordozófehérje szubsztrátja, ezért a CYP3A4 erős inhibitoraival vagy induktoraival együtt történő alkalmazása nem javasolt.

A P-glikoprotein-gátlók csökkenthetik az everolimusz felszabadulását a bélsejtekből, és növelhetik szérumkoncentrációját.

Az everolimusz a CYP3A4 és a CYP2D6 kompetitív inhibitora volt, potenciálisan növelve az ezen enzimek részvételével metabolizálódó gyógyszerek koncentrációját. Óvatosan kell eljárni, ha az everolimusszt szűk terápiás indexű CYP3A4- és CYP2D6-szubsztrátokkal adják együtt.

Az everolimusz biohasznosulása jelentősen megnő a ciklosporin (a CYP3A4 / P-glikoprotein inhibitora) egyidejű alkalmazása esetén.

A mikroemulziós ciklosporin az everolimusz AUC-értékét 168%-kal (46-365%) és a Cmax-ot 82%-kal (25-158%) növeli az egyedüli everolimuszhoz képest. A ciklosporin adagjának módosításakor szükség lehet az everolimusz adagjának módosítására.

Az everolimusz ciklosporin farmakokinetikájára gyakorolt ​​hatásának klinikai jelentősége minimális azoknál a vese- és szívtranszplantált betegeknél, akik ciklosporint mikroemulzió formájában kapnak.

Az everolimusz többszöri adag rifampicin (CYP3A4 induktor) alkalmazása után háromszorosára növeli az everolimusz clearance-ét, 58%-kal csökkenti a Cmax-ot és 63%-kal az AUC-t.

Az everolimusz és a rifampicin együttes alkalmazása nem javasolt.

Az everolimusz egyszeri adagjának atorvasztatinnal (CYP3A4 szubsztrát) vagy pravasztatinnal (P-glikoprotein szubsztrát) együtt adott klinikai hatása nincs az atorvasztatin, pravasztatin, everolimusz farmakokinetikájára vagy a plazma teljes HMG-CoA reduktáz bioreaktivitására. Ezek az eredmények azonban nem veszik figyelembe a HMG-CoA reduktáz egyéb gátlóinak hatását. A HMG-CoA-reduktáz gátlót kapó betegeknél figyelni kell a rhabdomyolysis és egyéb nemkívánatos események kialakulására.

A CYP3A4 és a P-glikoprotein mérsékelt inhibitorai (flukonazol, eritromicin, verapamil, nikardipin, diltiazem, nelfinavir, indinavir, amprenavir) növelhetik az everolimusz koncentrációját a vérben.

A CYP3A4 induktorok (orbáncfű, karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, efavirenz, nevirapin) fokozhatják az everolimusz metabolizmusát és csökkenthetik vérszintjét.

A grapefruitlé befolyásolja a citokróm P450 és a P-glikoprotein aktivitását, ezért az everolimusszal történő egyidejű alkalmazása kerülendő.

Az everolimusszal végzett kezelés során a vakcinázás kevésbé hatékony lehet. Az élő vakcinák használatát kerülni kell.

Különleges utasítások. A kezelést csak olyan klinikusok végezhetik, akik jártasak a szervátültetés utáni immunszuppresszív terápiában, és képesek ellenőrizni az everolimusz teljes vérkoncentrációját.

Azoknál a betegeknél, akiknél az alapkoncentráció legalább 3 ng / ml, az akut kilökődés gyakorisága (vese és szív) alacsonyabb, mint azoknál a betegeknél, akiknek az alapkoncentrációja kevesebb, mint 3 ng / ml.

Az everolimusz terápiás koncentrációjának ajánlott felső határa 8 ng/ml.

Májelégtelenségben szenvedő betegeknél, erős CYP3A4 induktorok és inhibitorok egyidejű alkalmazásával, más LF-re való áttéréskor és / vagy ha a ciklosporin dózisa jelentősen csökken, ellenőrizni kell az everolimusz koncentrációját a vérben.

Az everolimusz koncentrációja valamivel alacsonyabb a diszpergálódó tablettáknál, mint a hagyományos tablettáknál.

Mivel a ciklosporin kölcsönhatásba lép az everolimusszal, az utóbbi koncentrációjának csökkenése lehetséges, ha a ciklosporin koncentrációja jelentősen csökken (az alapkoncentráció kevesebb, mint 50 ng / ml).

Az everolimusz nem alkalmazható hosszú ideig teljes dózisú ciklosporin mellett. A ciklosporin adagjának csökkentését 1 hónappal a vesetranszplantáció után kezdik meg, ami a vesefunkció javulását eredményezi.

A ciklosporin ajánlott koncentrációja (2 órával a beadás után): 0-4 hét - 1000-1400 ng / ml; 5-8 hét - 700-900 ng / ml; 9-12 hét - 550-650 ng / ml; 13-52 hét - 350-450 ng / ml. Ebben az esetben a ciklosporin alapkoncentrációjának (ng / ml) kell lennie: 1. hónap - 125-353; 3. hónap - 46-216; 6. hónap - 22-142; 12. hónap - 33-89.

Nagyon fontos (a korai poszttranszplantációs időszakban), hogy az everolimusz és a ciklosporin koncentrációja ne csökkenjen a terápiás tartomány alá a sikertelenség kockázatának minimalizálása érdekében. A ciklosporin adagjának csökkentése előtt tisztázni kell, hogy az everolimusz egyensúlyi koncentrációja 3 ng / ml vagy több.

Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre az everolimusz alkalmazásáról, ha a ciklosporin alapszintje kisebb, mint 50 ng/ml, vagy a fenntartó fázis ciklosporinszintje 350 ng/ml-nél kisebb.

Ha a beteg nem tolerálja a ciklosporin adagjának csökkentését, az everolimusz ezt követő alkalmazását újra kell gondolni.

A fenntartó fázisú szívátültetett betegeknél a ciklosporin adagját csökkenteni kell a vesefunkció javítása érdekében.

Ha a vesefunkció romlik, vagy ha a CC kisebb, mint 60 ml/perc, a kezelési rendet korrigálni kell. A ciklosporin dózisát az alapkoncentrációja alapján határozzák meg.

Szívtranszplantáció esetén korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a 175 ng/ml-nél kisebb bazális ciklosporinkoncentrációjú everolimusz alkalmazásáról az első 3 hónapban; kevesebb, mint 135 ng/ml – a 6. hónapra; kevesebb, mint 100 ng / ml - 6 hónap után.

Az everolimuszt ciklosporinnal egyidejűleg alkalmazzák mikroemulzió, baziliximab és kortikoszteroidok formájában.

Erős CYP3A4 gátlókkal (ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, ritonavir) és induktorokkal (rifampicin, rifabutin) nem javasolt együttadása, kivéve, ha a várható előny meghaladja a lehetséges kockázatot.

A CYP3A4 induktoraival vagy inhibitoraival együtt történő alkalmazáskor és azok megszüntetése után ellenőrizni kell az everolimusz koncentrációját a vérben.

A kezelés ideje alatt a betegek állapotát ellenőrizni kell a bőrdaganatok kimutatása érdekében; UV sugárzásnak való kitettség, a napfényt minimálisra kell csökkenteni, megfelelő fényvédőt kell alkalmazni. A bőrdaganatok kockázata jobban összefügg az immunszuppresszió időtartamával és intenzitásával, mint egy adott gyógyszer alkalmazásával. A túlzott immunszuppresszió hajlamosít fertőzések, különösen opportunista fertőzések kialakulására. Halálos fertőzésekről és szepszisről számoltak be.

A transzplantációt követő 3 hónapon belül CMV-fertőzés profilaxisa javasolt (azoknál a betegeknél, akiknél fokozott a fertőzés kialakulásának kockázata).

Az everolimusz és ciklosporin (mikroemulzió) együttes alkalmazása növeli a szérum koleszterin- és trigliceridszintjét, ami megfelelő kezelést igényelhet. A betegeket ellenőrizni kell hiperlipidémia szempontjából, szükség esetén lipidcsökkentő gyógyszerekkel kell kezelni, és megfelelő diétát kell alkalmazni.

Hiperlipidémia észlelése esetén az immunszuppresszív gyógyszerek kijelölése során fel kell mérni a kockázat/haszon arányt.

Súlyos, refrakter hyperlipidaemiában szenvedő betegeknél értékelni kell az everolimusz-kezelés folytatásának kockázat/haszon arányát. A HMG-CoA-reduktáz inhibitorokat és/vagy fibrátokat kapó betegeknél figyelni kell a fenti gyógyszerek által okozott nemkívánatos események kialakulását.

A kezelés alatt minden betegnek ellenőriznie kell a veseműködést. A CC növekedésével meg kell oldani az immunszuppresszív terápia korrekciójának kérdését (a ciklosporin dózisának csökkentését).

Óvatosan kell eljárni, ha más, a veseműködésre negatív hatást gyakorló gyógyszereket alkalmaz. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre az everolimusz veseátültetésen átesett gyermekeknél történő alkalmazásáról.

Májelégtelenségben szenvedő betegeknél az everolimusz alapkoncentrációját a teljes vérben gondosan ellenőrizni kell.

A fogamzóképes korú nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a kezelés befejezése után 8 hétig.

Linkek

1. ↑ RN Formica Jra, KM Lorberb, AL Friedmanb, MJ Biaa, F Lakkisa, JD Smitha, MI Lorber. Az everolimusz klinikai transzplantációban történő alkalmazásának fejlődő tapasztalata  (angol)  // Elsevier  : folyóirat. - 2004. - március ( 36. évf. , 2. sz.). - P. S495-S499 . - doi : 10.1016/j.transproceed.2004.01.015 .
2. ↑ Novartis (2009-03-30). Az Afinitort az Egyesült Államokban elsőként engedélyezték olyan előrehaladott veserákban szenvedő betegeknél, akiknél a szunitinib vagy a szorafenib sikertelen volt . Sajtóközlemény . Az eredetiből archiválva : 2009. április 3. Letöltve: 2009. április 6 ..