Kiegészítő rendszer

A komplementrendszer  olyan védőfehérjék komplexe , amelyek folyamatosan jelen vannak a vérben . Ez a proteolitikus enzimek kaszkádrendszere , amely a szervezet humorális védelmét szolgálja az idegen anyagok hatásától, részt vesz a szervezet immunválaszának végrehajtásában . Mind a veleszületett , mind a szerzett immunitás fontos összetevője . A komplementrendszer aktiválásának három fő módja van: klasszikus , alternatív és lektin . Az idegen sejt antitestekkel történő opszonizálása szükséges a klasszikus komplement-útvonal kiváltásához , míg az alternatív és a lektinút antitestek hiányában is aktiválható. A komplementrendszer aktiválásának mindhárom útjának késői stádiumai azonosak, és magukban foglalják egy membrántámadási komplex kialakulását, amely megzavarja a kórokozó sejtmembránjának integritását és halálához vezet.

A komplementrendszer egy evolúciósan ősi védekező mechanizmus, és egyes összetevői még az alacsonyabb rendű állatokban is jelen vannak , mint például a cnidarians . Sok kórokozó kifejlesztette azt a képességét, hogy elkerülje a komplementrendszer működését, és ellenálljon neki. Számos komplement komponens hiánya, vagy fordítva, a komplementrendszer túlzott aktivitása sok emberi betegség hátterében áll.

A komplementrendszert először a 19. század végén írták le, magát a "kiegészítés" kifejezést pedig Paul Ehrlich vezette be .

Általános jellemzők

A komplementrendszer felszíni és plazmafehérjékből áll , amelyek egymással és más immunrendszeri molekulákkal erősen szabályozott módon kölcsönhatásba lépnek, és olyan termékeket állítanak elő, amelyek elpusztítják a kórokozó sejteket . A komplement fehérjék olyan plazmafehérjék, amelyek nyugalomban inaktívak, és csak bizonyos körülmények között aktiválódnak. A komplementrendszert a kórokozó sejtekhez és más antigénekhez kapcsolódó mikroorganizmusok és antitestek aktiválják . A komplement aktiválása során számos proteolízis folyamat megy végbe , ami proteolitikus aktivitású enzimkomplexek képződését eredményezi. Azokat a fehérjéket, amelyek csak más proteázok által elvágott proteolitikus aktivitásra tesznek szert, zimogéneknek nevezzük . A proteolitikus kaszkádok lehetővé teszik a kezdeti jel fokozatos növelését, mivel az egyik szakaszban aktivált enzimmolekulák több enzimmolekulát aktiválhatnak a következő szakaszban. A komplementrendszer aktivációs termékei kovalensen kötődnek a mikrobiális sejtek felületéhez, a mikrobiális antitestekhez, más antitagokhoz és apoptotikus testekhez. Folyékony tápközegben a komplement fehérjék inaktívak maradnak, vagy csak rövid ideig aktiválódnak. Miután az antigénekhez kötődnek, tartósan aktívvá válnak. Így a komplementrendszer csak a patogén sejtek felszínén vagy azokon a helyeken aktiválódik és válik teljesen működőképessé, ahol antigénhez kötött antitestek vannak jelen. A normál sejteken (de nem a mikrobiális sejteken) vannak olyan szabályozó fehérjék, amelyek elnyomják a komplementrendszer aktiválódását, ami biztosítja az élőlények normál sejtjeinek védelmét a hatásától. Az apoptotikus testek nem tartalmaznak membránhoz kötött komplement inhibitor fehérjéket , ezért a komplementrendszer elpusztíthatja őket, de képesek felvenni a vérből az inhibitor fehérjéket [1] .

Az alábbi táblázat felsorolja a kulcskomplementer komponensek fő funkcióit [2] [3] .

Aktiválás

A komplementrendszer aktiválásának három fő módja van: a klasszikus útvonal, amelyben az antigénekhez kapcsolódó egyes izotípusok antitestei aktiválják a komplementet; alternatív útvonal, amelyben a komplement fehérjék aktiválódnak a mikrobiális sejtek felszínén antitestek hiányában; lektin útvonal, amelyben a komplementet a mikroorganizmusok felszínén lévő poliszacharidok összetételében lévő mannóz maradékokhoz kapcsolódó plazmalektinek aktiválják. A klasszikus utat írták le először, de az alternatív út filogenetikailag ősibb , és korábban jelent meg az evolúció során . Bár a komplement aktiválási útvonalak kezdeti lépéseikben különböznek egymástól, ezek mindegyike olyan enzimatikus komplexek kialakulásához vezet, amelyek képesek a legtöbb komplementfehérje, a C3 hasítására . Az alternatív és a lektin út a veleszületett immunitás effektormechanizmusai, a klasszikus utat pedig a szerzett (adaptív) immunitás egyik humorális mechanizmusának tekintik [1] .

A komplement aktiválásának kulcsfontosságú eseménye a C3 komplement fehérje proteolízise, ​​amely biológiailag aktív termékek előállítására szolgál, amelyek közül az egyik, a C3b, kovalensen kötődik egy antigénhez kötött mikrobiális sejt vagy antitest felületéhez. A komplement aktivációban a legfontosabb szerepet két fehérjekomplex tölti be: a C3 konvertáz , amely a C3- at C3a -re és C3b- re hasítja , valamint a C5 konvertáz , amely a C5 komplement komponenst C5a -ra , ill . C5b. Azokat a fehérjéket, amelyekre a komplement komponensek fel vannak osztva, általában kisbetűs latin betűkkel jelölik , ahol az a betű a kisebb darabot, a b betű pedig a  nagyobbat jelöli. A komplement összes biológiai funkciója a C3 proteolitikus hasításától függ. Különösen a mikrobiális sejtekhez kovalensen kötődő C3b serkenti azok fagocitózisát a C3b receptorokat expresszáló fagociták ( neutrofilek és makrofágok ) által. A C3 és más komplementfehérjék lebontásából származó peptidek gyulladásos választ serkentenek. A komplement aktivációs útvonalak közötti különbségek a C3b képződésében rejlenek, azonban a C5 pusztulása után ugyanazok a reakciók mennek végbe mindhárom útvonalon [4] .

Az alábbi táblázat a komplement aktiváció három útjának főbb szakaszait sorolja fel [5] .

Klasszikus mód

A klasszikus útvonal akkor indul be, amikor a C1 komplement fehérje egy immunglobulin G ( IgG) molekula CH 2 doménjéhez vagy egy immunglobulin M (IgM) molekula CH 3 doménjéhez kötődik, amely már kötődött az antigénhez. Az IgG antitestek közül a klasszikus utat a leghatékonyabban az IgG3 és az IgG1 aktiválja (emberben). A C1 fehérje C1q, C1r és C1s alegységekből áll , a C1q az antitesthez kötődik, a C1r és C1s pedig proteázok. A C1q egy hexamer , amely specifikusan kötődik a μ-típusú nehézláncok és néhány γ-típusú nehézlánc Fc -régióihoz. A klasszikus komplement út nem aktiválható szabad antitestekkel, csak a megfelelő antigénhez kötött antitestekkel, és az aktiváláshoz a C1-nek két vagy több Fc régióhoz kell kötődnie. Mivel minden IgG-molekulának csak egy Fc-régiója van, a C1-hez való kötődéshez két vagy több IgG-molekula szomszédosnak kell lennie. Bár a szabad plazma IgM-ek pentamerek , a komplement út nem aktiválható egyetlen IgM-molekulához való kötődéssel, mivel az egyes monomerek Fc-régiói úgy vannak elrendezve, hogy egyetlen C1-molekula sem tudja megkötni őket. Egy IgM molekula, mivel pentamer, két C1 molekulát képes megkötni, így az IgM hatékonyabban aktiválja a komplementet, mint az IgG. A C1r és C1s szerin proteázok , és tetramert alkotnak , amelyben a C1r és a C1s a két molekula között található. Amikor a C1q IgG-hez vagy IgM-hez kötődik, a megkötött C1r aktiválódik, és C1-ekre hasad, aktiválva azt. Az aktivált C1s levágja a következő kaszkádfehérjét, a C4-et, hogy C4b-t képezzen. A C3b-hez hasonlóan a C4b is tartalmaz egy belső tioéter kötést , amely lehetővé teszi, hogy a C4b kovalensen kapcsolódjon a mikrobiális sejt felszínén lévő antigén-antitest komplexhez vagy közvetlenül a sejtfelszínhez. A kaszkád következő tagja, a C2, a sejtfelszínhez kovalensen kötődő C4b-hez kötődik, és a C1-ek lebontják, így C2b fragmentumot képeznek, amelynek funkciója ismeretlen. Ugyanakkor a C2a a C4b-hez kötve marad a kórokozó sejt felszínén (a többi komplement komponenssel ellentétben a C2-ben a nagyobbik fragmentumot C2a-nak nevezik, a C2 hasítása során felszabaduló kisebb C2b fragmentum kötetlen marad). A C4b2a komplex egy C3 konvertáz, amely meg tudja kötni a C3-at és enzimatikusan hasítja azt. A C3 C3 konvertázhoz való kötődését a C4b közvetíti, míg a C2a katalizálja a C3 proteolízist. A C3 hasítása két fragmenst eredményez, amelyek közül a kisebbik, a C3a eltávolításra kerül, és a C3b kovalensen kötődhet a sejtfelszíni fehérjékhez vagy antitestekhez, amelyek ahhoz a sejthez kötődnek, amelynek felületén a komplement kaszkád aktiválódott. A C3b kölcsönhatásba léphet a B faktorral és több C3 konvertázt képezhet egy alternatív komplement aktivációs útvonalon keresztül. Egy C3 konvertáz végül több száz vagy több ezer C3b molekulát eredményezhet a sejtfelszínen, ahol a komplement aktiválódik. A klasszikus és alternatív komplementpálya korai szakaszai sok hasonlóságot mutatnak: az alternatív útvonalban a C3 homológ a klasszikus útvonal C4-jével, és a B faktor homológ a C2-vel. Egyes C3b molekulák a C3 konvertázhoz kötődve C4b2a3b komplexet képeznek, amely egy C5 konvertáz. A C5 konvertáz hasítja a C5-öt, és elindítja a komplement kaszkád későbbi szakaszait [6] .

Pneumococcus fertőzésekben a klasszikus útvonal antitest - független, de C1-függő változata aktiválódik, amely akkor aktiválódik, amikor a szénhidrátok a sejtfelszínen lévő lektinekhez kötődnek. Egyes makrofágok SIGN-R1 néven ismert C-típusú lektint expresszálnak , amely felismeri a pneumococcus poliszacharidokat és kötődik a C1q-hez. Ennek köszönhetően aktiválódik a klasszikus komplementpálya, melynek eredményeként a pneumococcus sejtet C3b borítja [7] .

Alternatív elérési út

A klasszikus útvonaltól eltérően a komplementrendszer alternatív útvonala nem igényli az antitestek részvételét. Normális esetben a C3 folyamatosan kis sebességgel hasad a vérplazmában, és a keletkező C3b kovalensen tud kötődni a mikrobasejtek felszínén lévő fehérjékhez egy tioéterkötést tartalmazó doménen keresztül, hasonlóan a C4b-hez. Ha a C3b nem kötődik a sejthez, akkor gyors hidrolízisen megy keresztül ugyanazon tioéterkötés részvételével, és inaktiválódik. A C3b-nek van egy kötőhelye a plazmafehérje B-faktorhoz is. A B-faktor a mikrobiális sejt felszínéhez kovalensen kötődő C3b-hez kötődik, és a szerin-proteáz D-faktor hasítja. A kapott Ba-fragmens felszabadul, míg a nagyobb Bb-fragmens megmarad. C3b-hez kötve. A C3bBb komplex egy alternatív C3 konvertáz, és további C3 molekulákat hasít, hogy jelerősítést biztosítson. A klasszikus vagy lektin útvonalakból származó C3b is kapcsolódhat a Bb-hez, és olyan komplexet alkot, amely több C3 molekulát hasít. Ha a C3bBb komplex egy emlős sejt felszínén képződik , akkor a sejtfelszínen lévő szabályozó fehérjék hatására gyorsan lebomlik. Ezenkívül a mikrobasejtben a megfelelő komplement fehérje kötődik a C3bBb komplexhez , amely stabilizálja a komplexet; ez nem fordul elő emlőssejtekben. A properdin az egyetlen ismert pozitív komplement szabályozó. A C3b és a Bb két C3b molekula és egy Bb molekula komplexét képezheti, amely C5 konvertázként működik, amely hasítja a C5-öt és elindítja a komplement kaszkád későbbi szakaszait [8] .

A lektin út

A komplement aktiválásának lektin útja nem igényli az antitestek részvételét, és a mikrobiális poliszacharidok megkötése váltja ki a vérplazmában keringő lektinek, például a mannánkötő lektin ( MBL ) vagy a fikolinok  [ által . Az MBL, az L-ficolin és a H-ficolin a véráramban kering, és az M-fikolint a szövetekben lévő aktivált makrofágok választják ki . Az MBL a poliszacharidok összetételében lévő mannóz maradékokhoz, a fikolinok pedig az N-acetil-glükózamint tartalmazó glikánokhoz kötődnek . Az MBL és a fikolinok kölcsönhatásba lépnek a MASP csoportba tartozó szerin proteázokkal (az angol MBL-asszociált szerin proteázokkal ), amelyek szerkezetileg homológok a C1r-vel és C1-ekkel, és hasonló funkciókat látnak el, nevezetesen a C2 és C4 hasítását a komplement aktiválása során. A lektin út további szakaszai megegyeznek a klasszikus útvonaléval [7] .  

Késői szakaszok

A klasszikus, alternatív vagy lektin útvonalak során képződő C5 konvertázok a komplement kaszkád következő lépéseit váltják ki, amelyek a membrán támadó komplex kialakulásában csúcsosodnak ki. A C5 konvertáz a C5-öt felszabadult kisebb C5a fragmentumra és nagyobb C5b fragmentumra hasítja, amely a mikrobiális sejt felszínén lévő komplementfehérjékhez kötődik. A komplement kaszkád következő résztvevői - C6, C7, C8 és C9 - szerkezetileg hasonló fehérjék, mentesek az enzimaktivitástól. A C5b átmenetileg megtartja azt a konformációt , amelyben meg tudja kötni a C6-ot és a C7-et, így C5b komplexet alkot, 6,7. A C7 hidrofób , és beépül a sejtmembrán lipid kettős rétegébe , ahol nagy affinitású C8 receptorrá válik. A C8 fehérje trimer szerkezetű, és egyik alegysége a C5b,6,7 komplexhez kötődik, miközben kovalens kötést hoz létre a második alegységgel; a harmadik alegység beépül a sejtmembránba. Az így létrejövő C5b,6,7,8 (C5b-8) komplex csekély mértékben képes lizálni a sejtet, és egy teljesen működőképes membrántámogató komplex képződése a C9 komponens C5b, 6, 7, 8 komponenséhez való kötődés után fejeződik be. . A C9 polimerizálódik a C5b komplexszel való kölcsönhatás helyein (6, 7, 8), és pórusokat képez a membránban. A pórusok körülbelül 100 angström átmérőjűek , és csatornákat képeznek, amelyeken keresztül a víz és az ionok szabadon mozognak . Az ozmózis következtében a sejtbe történő víz bejutása annak duzzadásához és pusztulásához vezet. A C9 által alkotott pórusok hasonlóak a perforin fehérje által alkotott pórusokhoz, amely a citotoxikus T-limfociták és a természetes ölők szemcséinek része , ráadásul a C9 szerkezetileg homológ a perforinnal [9] .

Kiegészítő receptorok

Számos komplementfunkciót a komplement-fragmenseknek a különböző sejttípusok által expresszált membránreceptorokhoz való kötődése közvetít. A komplementreceptorok fő csoportjaira vonatkozó alapvető információkat az alábbi táblázat sorolja fel [10] .

Az I-es típusú komplement receptorok (más néven CR1 vagy CD35) elsősorban a C3b és C4b bevonatú részecskék fagocitózisát és az immunkomplexek keringésből való kiürülését serkentik. A CR1-ek nagy affinitást mutatnak a C3b és C4b iránt, és főleg a csontvelőből származó sejtek expresszálják őket : eritrociták, neutrofilek, monociták, makrofágok, eozinofilek , T- és B-sejtek. A perifériás limfoid szervek tüszőiben található follikuláris dendritikus sejtek is expresszálják őket . Az eritrociták felszínén lévő CR1 megköti a keringő immunkomplexeket, amelyek kovalensen kötött C3b-t és C4b-t tartalmaznak, és a májba és a lépbe szállítják . Ezekben a szervekben a fagociták eltávolítják az immunkomplexeket a vörösvértestek felszínéről, és a vörösvérsejtek visszakerülnek a véráramba. A CR1 a komplement aktiváció szabályozójaként is funkcionál [10] .

A II-es típusú komplementreceptorok (más néven CR2 vagy CD21) serkentik a humorális immunválaszt azáltal, hogy fokozzák az antigének általi B-sejt aktivációt, és elősegítik az antigén-antitest komplexek felvételét a csíraközpontokban. A CR2 jelen van a B-limfociták, a follikuláris dendritikus sejtek és egyes hámsejtek felszínén. Megkötik a C3b hasítási termékeket: C3d, C3dg és iC3b (i jelentése "inaktív" inaktívból ) .  A B-sejteken a CR2 olyan trimolekuláris komplexek része, amelyek nem kovalensen kötött CD19 és CD81 fehérjéket is tartalmaznak . Ez a komplex jelerősítést biztosít, amikor a B-sejt kötődik az antigénhez. A follikuláris sejtek felszínén lévő CR2 az iC3b-vel és C3dg-vel bevont antigén-antitest komplexeket csíraközpontokba fogja be. Emberben a CR2 receptorként szolgál az Epstein-Barr vírushoz , amely fertőző mononukleózist és néhány rákot okoz . Az Epstein-Barr vírus a CR2-n keresztül jut be a B-sejtekbe [10] .

A III-as típusú komplement receptorok (CR3, Mac-1, CD11bCD18) olyan integrinek, amelyek a C3b hasításából képződő iC3b receptoraiként szolgálnak. A CR3 a neutrofilek, a mononukleáris fagociták, a hízósejtek és a természetes gyilkos sejtek felszínén található . A CR3 receptor két, nem kovalensen kapcsolódó alegységből áll, az α ( CD11b ) és a β ( CD18 ) alegységből. A neutrofilek és monociták felületén a CR3 receptorok elősegítik az iC3b-vel opszonizált mikrobiális sejtek fagocitózisát, emellett közvetlenül kötődhetnek néhány fagocitózisnak kitett baktériumsejtek felszínén lévő fehérjéhez . Ezenkívül a CR3 receptorok kölcsönhatásba léphetnek az endothelsejtek felszínén lévő ICAM-1 molekulákkal, elősegítve a leukociták adhézióját az endotéliumhoz még komplementaktiváció hiányában is [11] .

A IV-es típusú komplementreceptorok (CR4, p150.95, CD11cCD18) szintén integrinek, amelyek β-lánca megegyezik a CR3-éval, az α-alegységet pedig CD11c -nek hívják . A CR4 receptorok az iC3b-t is felismerik, és funkcióik hasonlóak a CR3-hoz. A dendritikus sejtek bőségesen expresszálják őket, és ennek a sejttípusnak a molekuláris markerei 12] .

A máj makrofágjainak felszínén, amelyeket Kupffer-sejtekként ismerünk, az immunglobulin családból (CRIg) származó komplementreceptorok expresszálódnak. A CRIg egy integrált membránfehérje , amelynek extracelluláris része immunglobulin doménekből áll. A CRIg receptorok megkötik a C3b-t és az iC3b-t, és részt vesznek az opszonizált baktériumok elpusztításában [12] .

rendelet

A testsejtek felszínén a komplement aktiváció, valamint a mikrobasejtek felszínén túl hosszú komplementaktiváció és az antigén-antitest komplexek károsak lehetnek a szervezetre, így a komplement kaszkád aktivációja és az aktív komplement fehérjék stabilitása számos vérplazmafehérje és a sejtfelszínen elhelyezkedő fehérje szigorúan szabályozza. Ezen szabályozó fehérjék közül sok, a klasszikus és alternatív útvonalak egyes komponenseivel együtt ugyanabba a fehérjecsaládba, a komplement aktivációs szabályozók családjába tartozik, amelyeket homológ gének kódolnak , amelyek a szomszédos genomban helyezkednek el. A komplement aktiváció fő szabályozóit az alábbi táblázat sorolja fel [12] .

A C1r és C1s proteolitikus aktivitását a C1 inhibitorként ismert plazmafehérje gátolja. A C1-inhibitor a szerpin csoport szerin-proteáz-inhibitorai közé tartozik , amelyek a normál C1r és C1s szubsztrátokat utánozzák. A C1r és C1s általi lebomlás után a C1-inhibitor ezekhez a fehérjékhez kötve marad, és ezek disszociációját okozza a C1q-től, ezáltal leállítja a komplement aktiváció klasszikus útvonalát. Így a C1 inhibitor korlátozza az aktív C1r és C1s komplexek mennyiségét a vérplazmában, és korlátozza az ilyen összetételű aktív komplexek élettartamát [13] .

Számos, a testsejtek felszínén lokalizált fehérje kötődik a C3b-hez és C4b-hez, és megakadályozza, hogy a C3 és C5 konvertázok összegyűljenek a sejtfelszínen. Az emlős C3b-hez kötődő negatív szabályozók közé tartozik a membrán kofaktor (MCP vagy CD46), az I. típusú komplement receptorok, a bomlást gyorsító  faktor (DAF ) és a H. C4b faktorként ismert plazmafehérje, amely egy emlős sejt felszínéhez kapcsolódik. , megkötik a DAF-ot, CR1-et, MCP-t, valamint a plazma C4-kötő fehérjét ( C4-kötő protein, C4BP ) .   -hez kötődve ezek a fehérjék kompetitív módon elnyomják a C3 konvertáz komponensekhez való kötődésüket. A mikrobiális sejtek felszínén nincsenek ilyen fehérjék, ráadásul az emlős sejtekhez képest a baktériumsejtekben kevesebb sziálsav található , ami kedvez a gátló szabályozó B faktor fehérje sejtfelszínhez való kötődésének [14] .

A gazdasejt felszíne I-es faktorként ismert szerin proteázt is tartalmaz, amely a felülethez kötött C3b-t hasítja, de csak szabályozó kofaktor fehérjék, például MCP, H faktor, C4BP és CR1 jelenlétében. Az I-es faktor által végrehajtott C3b hasítás eredményeként iC3b, C3d és C3dg fragmentumok keletkeznek, amelyek nem vesznek részt a komplement aktivációban, de a fagocitákon és a B-sejteken lévő receptorok felismerik [15] .

Számos testtípus sejtjei expresszálják a felszíni GPI által lehorgonyzott CD59 fehérjét, amely megakadályozza a membrán támadó komplex kialakulását. A CD59 a C5b-8 összeállítása után beépül az összeállított membrán támadó komplexbe, gátolva a C9 komponens további beépülését a készítménybe. A felületeken nincsenek CD59 mikrobiális sejtek. A membrántámadási komplex kialakulását megakadályozza a plazma S-proteinje is, amely az oldható C5b,6,7 komplexekhez kötődik, és megakadályozza, hogy beépüljenek a sejtmembránba. A növekvő membrán támadó komplex átjuthat egy másik sejt membránjára, amely különbözik attól, amelyen a komplement aktiválódott. A gazdasejtek felszínén elhelyezkedő, vagy a vérplazmában keringő membrán támadó komplexum gátlói megakadályozzák, hogy más, a komplementet nem aktiváló sejtekhez vándoroljon [16] .

A komplement inhibitorok erőssége változó, ami a sejtfelszínen lévő inhibitormolekulák bőségétől függ. A CD59 a legerősebb gátló, ezt követi a DAF és az MCP. Egyes immunológiai betegségekben a szabályozó fehérjék munkáját felülmúlja a túlzott komplementaktiváció [17] .

Funkciók

A komplementrendszer funkciója a veleszületett és adaptív immunválasz részeként a mikrobasejtek fagocitózisának serkentése, amelyek felületén a komplement aktiválódik, gyulladást, valamint a patogén sejtek lízisét kiváltja. A komplement fehérjék töredékei, amelyek aktiválódása során képződnek, elősegítik a B-sejtek aktiválódását és az antitestek képződését. A fagocitózis, a gyulladás és a humorális immunitás stimulálása a komplement fehérjék proteolitikus fragmentumait váltja ki, amelyek különböző típusú sejtek receptoraihoz kötődnek, és a lízis membrántámadási komplexumot indít el [17] .

Azokat a mikrobiális sejteket, amelyeken a klasszikus vagy alternatív komplementútvonal aktiválódott, C3b-vel, iC3b-vel és C4b-vel vonják be, amelyek opszoninként működnek, és fagocitózison mennek keresztül, miután ezek a fragmentumok a makrofágok és neutrofilek felszínén lévő specifikus receptorokhoz kötődnek. A C3b és a C4b a CR1-hez, az iC3b pedig a CR3-hoz és a CR4-hez kötődik. A CR1 önmagában nem képes kiváltani a C3b-vel bevont sejtek fagocitózisát, de fagocitózist kiváltó képessége megnő, ha a mikrobiális sejtet IgG-vel vonják be. A makrofágokat aktiváló interferon γ stimuláló szerepet játszik a CR1 által közvetített fagocitózisban . A C3b és iC3b által közvetített fagocitózis a veleszületett és adaptív immunitás legfontosabb védőmechanizmusa, különösen a poliszacharidban dúsított kapszulával rendelkező baktériumok esetében , mint például a pneumococcusok és a meningococcusok [17] .

A C5a, C4a és C3a komplementfehérjék proteolitikus fragmentumai akut gyulladást váltanak ki a hízósejtek, neutrofilek és endothelsejtek aktiválásával. Ezeknek a peptideknek a hízósejtekhez való kötődése azok degranulációjához és vazoaktív vegyületek felszabadulásához vezet, beleértve a hisztamint . A neutrofilekben a C5a serkenti mobilitásukat, szoros adhéziót az endothel sejtekkel, és magas koncentrációban serkenti az oxidatív robbanást , ami reaktív oxigénfajták képződését eredményezi . A C5a a hámsejtekre is hat azáltal, hogy növeli az endothel permeabilitását és a P-szelektin expresszióját a felületükön, ami elősegíti a neutrofilekhez való kötődést. A C5a hízósejtekre, neutrofilekre és endotéliumra gyakorolt ​​hatása hozzájárul a gyulladás kialakulásához a komplement aktiváció helyén. A C5a a legerősebb hízósejt degranulációs faktor, de a GPCR csoportba tartozó C5a receptort különböző típusú sejtek expresszálják: neutrofilek, eozinofilek, bazofilek, makrofágok, monociták, hízósejtek, endoteliális sejtek, simaizomsejtek , hámsejtek sejtek és asztrociták [17] .

A mikroorganizmussejtek komplement-mediált citolízisét egy membrán támadó komplexum végzi. A legtöbb kórokozónak azonban vastag sejtfala vagy kapszula van, amely megakadályozza, hogy beszivárogjon a membránjukba. Csak néhány kórokozó baktérium nem fejlesztette ki azt a képességét, hogy ellenálljon a membrántámadási komplexumnak; köztük a Neisseria nemzetséghez tartozó baktériumok , amelyek nagyon vékony falúak [17] .

Az antigén-antitest komplexekhez kötődve a komplement fehérjék növelik oldhatóságukat és hozzájárulnak fagociták általi elpusztulásukhoz. Az immunkomplexek felhalmozódása a véráramban azok lerakódásához vezethet az erek falán, és gyulladást válthat ki, amely károsítja az ereket és a környező szöveteket. A C3b hasításából származó C3d fehérje a B-sejtek felszínén a CR2-hez kötődik, és elősegíti azok aktiválódását és a humorális immunválasz kiváltását. A C3d egy antigén általi komplementaktiváció eredményeként jön létre, akár közvetlenül, akár antitesttel kombinálva. A B-sejtek B-sejt-receptorokon keresztül képesek megkötni az antigént, és egyidejűleg kölcsönhatásba léphetnek a C3d-vel a CR2-n keresztül, ami a B-sejtek aktiváló jelének növekedéséhez vezet. Az opszonizált antigéneket follikuláris dendritikus sejtek is megkötik a limfoid szervek csíraközpontjában. Továbbá a dendritikus sejtek a csíraközpontban mutatják be az antigént a B-sejteknek, ami fontos szerepet játszik azon B-sejtek kiválasztásában, amelyek receptorai nagy affinitást mutatnak az antigénhez [18] .

Kórokozók elleni küzdelem

A kórokozók különféle mechanizmusokat fejlesztettek ki, hogy megvédjék őket a komplementrendszer hatásától. Sok mikroorganizmusnak vastag sejtfala és kapszula van, amelyek megakadályozzák, hogy a membrántámadó komplex beépüljön a sejtmembránjukba. Ezt a viszonylag nem specifikus stratégiát különösen a Gram-pozitív baktériumok alkalmazzák [19] .

A mikroorganizmusok úgy védekezhetnek a komplement hatása ellen, hogy szabályozó komplementfehérjéket kölcsönöznek a gazdaszervezettől. Sok patogén mikroorganizmus nagy mennyiségű sziálsavat hordoz a sejtfelszínen, ami vonzza a H faktort, ami kiszorítja a C3b-t a Bb-vel alkotott komplexéből. Egyes kórokozók, például a schistosomes , a Neisseria gonorrhoeae és a Haemophilus nemzetség egyes fajai "ellopják" a sziálsavmaradványokat a gazdaszervezettől, és saját poliszacharidjaikhoz kapcsolják. Mások, mint például az Escherichia coli K1 és néhány meningococcus, saját biokémiai útvonalakkal rendelkeznek a sziálsav szintéziséhez . Számos kórokozónak van olyan fehérje, amely a H faktort vonzza a felületére; a Streptococcus pyogenes , Borrelia burgdorferi N. gonorrhoeae , N. meningitidis baktériumok , a Candida albicans kórokozó élesztőgomba és a parazita férgek , mint például az Echinococcus granulosus alkalmazzák ezt a stratégiát . A HIV GP41 fehérje képes megkötni a H faktort, amelyről úgy gondolják, hogy megvédi a virionokat a pusztulástól. Ezenkívül a HIV és számos más kórokozó protektív gazdafehérjéket, például DAF-ot és CD59- et helyez be a lipidburokba [20] .

Egyes kórokozók specifikus fehérjéket termelnek, amelyek utánozzák a komplement szabályozó fehérjéket. Például az E. coli egy C1q-kötő fehérjét expresszál, amely megakadályozza a C1q, C1r és C1s komplexképződést. A Staphylococcus aureusnak van egy SCIN fehérje, amely megköti és stabilan elnyomja a klasszikus és alternatív utak C3-konvertázait. A herpes simplex vírus C-1 glikoproteinje destabilizálja a C3 konvertáz alternatív útvonalát, megakadályozva, hogy kölcsönhatásba lépjen a megfelelődinnel. A Trypanosoma cruzi parazita GP160 membránfehérje megköti a C3b-t és elnyomja a C3 konvertáz összeállítását. A vaccinia vírusnak van egy VCP-1 fehérje, amely szerkezetileg hasonló a C4BP-hez. A VCP-1 kölcsönhatásba léphet a C4b-vel és C3b-vel, és elősegíti a C3 és C5 konvertázok lebomlását [20] .

Végül pedig a mikroorganizmusok speciális fehérjék segítségével képesek elnyomni a komplement aktiváció okozta gyulladások kialakulását. Így a S. aureus expresszálja a CHIPS fehérjét, amely a C5a anafilotoxin antagonistája [20] .

Evolúció

Bár a komplementrendszert eredetileg gerinceseknél írták le , C3 és B faktor homológokat, valamint az alternatív útvonal primitív változatát gerincteleneknél is megtalálták . A szerinproteázokat hasító és aktiváló C3 fehérje az α 2 -makroglobulin fehérje rokona , amely a szerin proteázok inhibitora, és valószínűleg a modern gerincesek közös őseként fejlődött ki. Az alternatív útvonalban a jelerősítő hurok ősi eredetű, és tüskésbőrűekben fordul elő , ahol a C3 konvertáz C3 homológokból és B faktorból áll. Ezek a faktorok a tüskésbőrűek cölomikus folyadékában keringő amőboid coelomocitákat Ezeknek a fehérjéknek az expressziója nő az állat bakteriális fertőzése esetén. A C3 gerinctelen homológok egymással rokonok, és az úgynevezett tioészter fehérje családot alkotják ( eng. thioester proteins, TEPs ), amely nevét a tagjaiban található jellegzetes tioéter kötés jelenlétéről kapta. Az Anopheles nemzetségbe tartozó szúnyogokban a TEP1 fehérje termelése megnő a fertőzés hatására, és a TEP1 közvetlenül kötődhet a Gram-negatív baktériumok membránjához , elősegítve azok fagocitózisát. Lehetséges, hogy a C3 aktivitás bizonyos formái már a bilaterálisan szimmetrikus állatok megjelenése előtt is megjelentek , mivel a C3, a B faktor és néhány késői komplement génhez kapcsolódó gének jelen vannak a korallpolipokban [21] .  

A komplementrendszer evolúciója valószínűleg az új aktivációs utak megjelenése mentén ment végbe. A legelső, nagy valószínűséggel a fikolin út jelent meg, amely gerinceseknél és alsó húrtesteknél  - zsákállatoknál érhető el . A Ciona tunika genomjában sikerült azonosítani az MBL és C1q homológ géneket, valamint a MASP családból származó két szerin proteázt. Ezt követően, az adaptív immunitás és az antitestek megjelenése után, klasszikus antitest-függő aktivációs útvonal jelent meg a gerincesekben [22] .

Klinikai jelentősége

Úgy gondolják, hogy a komplementrendszer részt vehet számos olyan betegség kialakulásában, amelyeknek immunkomponense van, mint például a Barraquer-Simons-szindróma, a bronchiális asztma , a szisztémás lupus erythematosus , a glomerulonephritis , az ízületi gyulladás különböző formái , az autoimmun szívbetegség , sclerosis multiplex , gyulladásos bélbetegség , paroxizmális éjszakai hemoglobinuria , atípusos hemolitikus urémiás szindróma , ischaemia-reperfúziós sérülés [23] [24] és szervátültetési kilökődés [25] . A komplementrendszer szerepe számos idegrendszeri betegség , például az Alzheimer-kór és más neurodegeneratív rendellenességek , például a gerincvelő-sérülés kialakulásában bizonyítást nyert [26] [27] [28] .

A komplement kaszkád terminális stádiumainak működési hiánya hajlamosító tényező az autoimmun és fertőző betegségek, különösen a Neisseria meningitidis baktérium által okozott betegségek kialakulásában [29] . Az N. meningitidis és a Neisseria gonorrhoeae által okozott fertőzések a membrán támadó komplexum (C5, C6, C7, C8, C9 komponensek) elégtelen működésével járnak, amelyek különleges szerepet játszanak a Gram-negatív baktériumok elleni védekezésben [30] [31 ] ] . A membránroham komplex hiányában szenvedő betegek 40-50%-a ismétlődő N. meningitidis fertőzésben szenved [32] .

Mutációkat írtak le a C1q, C1r, C4, C2 és C3 génekben, a - hiány a komplementhiány leggyakoribb formája emberben. A C1q, C2 vagy C4 mutációkkal rendelkező betegek több mint felénél szisztémás lupus erythematosus alakul ki, de ennek az összefüggésnek az okai nem ismertek. Lehetséges, hogy a leírt hiány miatt nem lehet hatékonyan eltávolítani az immunkomplexeket az erekből, és az immunkomplexek lerakódása az erek falán és a szövetekben krónikus gyulladást és autoimmun folyamatokat okoz. Ezenkívül az elégtelen komplementműködés nem pusztítja el hatékonyan a fragmentált DNS -t tartalmazó apoptotikus testeket, és valószínűleg az apoptotikus testek jelentik a szisztémás lupus erythematosus megjelenését kiváltó nukleáris antigének fő forrását. Az is lehetséges, hogy a komplementhiány nem gátolja hatékonyan azoknak a B-sejteknek a tevékenységét, amelyek felismerik a szervezet fehérjéit, ami végső soron autoimmun betegségekhez vezet. A C2 és C4 komponensek hiánya nem mindig vezet a fertőzésekre való fokozott fogékonysághoz, és a C3 hibás működése gyakran súlyos, gyakran végzetes bakteriális betegségekkel jár [33] .

Az alternatív komplement-útvonal komponenseinek hiánya, mint például a D-faktor és a megfelelődin, fokozott fogékonyságot eredményez a bakteriális fertőzésekkel szemben. Az MBL-t érintő mutációk gyakran immunhiányos állapotokhoz kapcsolódnak [31] .

A komplement szabályozó fehérjék hiánya gyakran abnormális komplement aktivációval jár. A C1-inhibitor hiánya egy örökletes angioödéma néven ismert autoszomális domináns rendellenességben fordul elő [14] . A komplementrendszer szabályozója, a H faktort és a CD46 membrán-kofaktort befolyásoló mutációk az atípusos hemolitikus urémiás szindróma kialakulásához kapcsolódnak [34] [35] . Ezen túlmenően a H-faktort kódoló gén egy nukleotidos polimorfizmusa széles körben elterjedt korral összefüggő makuladegenerációval jár [36] . A 3. komplement komponenst, B komplement faktort és I. komplement faktort érintő polimorfizmusok szintén befolyásolják a makuladegeneráció kialakulásának kockázatát [37] . A paroxizmális éjszakai hemoglobinuriát az eritrociták komplementrendszer általi elpusztítása okozza, ami a GPI-hez rögzített DAF és CD59 fehérjék eritrocitákon való hiánya miatt következik be [14] , ami a GPI horgony szintézisére való képtelenség miatt következik be [38] . A CR3 és CR4 komplementreceptorok hiánya az azonos β-lánc mutációi miatt a leukocita adhézió hiányához vezethet [31] .

A bakteriális fertőzésekben megfigyelt kóros elváltozások nagy része nem közvetlenül a bakteriális aktivitásnak köszönhető, hanem a komplement aktiválása által okozott akut gyulladásos válasznak. Esetenként a komplement aktiválása trombózishoz vezet , ami ischaemiás szövetkárosodáshoz vezethet. Például a transzplantált szerv vaszkuláris endotéliuma és az autoimmun folyamat során keletkező immunkomplexek elleni antitestek a szervezet vaszkuláris endothel sejtjeihez kötődve aktiválhatják azokon a komplementet, ami gyulladás és érkárosodás kialakulásához vezet. Ezenkívül a komplement kaszkád egyes késői stádiumú fehérjéi közvetlenül aktiválhatják a protrombinázokat . A vesetubulusok falán is immunkomplexek rakódhatnak le , ami glomerulonephritishez vezethet [31] .

A komplementrendszer munkáját értékelő diagnosztikai módszerek közé tartozik a teljes komplementaktivitás vizsgálata [39] .

Tanulmánytörténet

A komplementrendszer volt az első ismert humorális veleszületett immunrendszer. 1888-ban George Henry Nuttall felfedezte, hogy a birkavérszérum mérsékelt hatást fejt ki a lépfenét okozó baktérium ellen , és a szérumnak ez a tulajdonsága eltűnik, ha melegítik [40] . 1891-ben Hans Ernst August Buchner leírta a vérszérum ugyanazokat a tulajdonságait a mikroorganizmusokkal kapcsolatban, és ezt a tulajdonságot "aleksin"-nek nevezte [41] . 1894-re számos laboratórium kimutatta, hogy a kolerás tengerimalacok vérszéruma in vitro elpusztította a vibrio cholerae -t , és a szérum védő tulajdonságai hőnek való kitétel után eltűntek. 1898-ban Jules Bordet , a Pasteur Intézet ( Párizs ) alkalmazottja az immunhemolízist tanulmányozta, és leírta az e folyamatért felelős faktorrendszer termolabilis komponensét. Később Paul Ehrlich azt javasolta, hogy a Bordet által leírt törtet nevezzék el a „kiegészítés” szónak a latból. komplementare  – kiegészíteni. A későbbi felfedezések azt mutatták, hogy a komplement nem egyetlen fehérjefaktor, hanem egy összetett fehérjerendszer. A 20. század 50-es éveiben L. Pillemer leírta a propertydin rendszert, amelyet a 70-es években javasoltak a komplementrendszer aktiválásának alternatív útvonalának, a J. Bordet által leírt antitestfüggő aktiválási utat pedig az ún. a klasszikus. A XX. század 90-es éveiben felismerték a komplementrendszer aktiválásának harmadik útját, a lektint [5] .  

Jegyzetek

1. ↑ 1 2 Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , p. 272.
2. ↑ Galaktionov, 2004 , p. 287.
3. ↑ Murphy, Weaver, 2017 , p. ötven.
4. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , p. 272-273.
5. ↑ 1 2 Yarilin, 2010 , p. 167.
6. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , p. 276-278.
7. ↑ 1 2 Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , p. 278.
8. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , p. 273-276.
9. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , p. 279-280.
10. ↑ 1 2 3 Abbas, Lichtman és Pillai, 2015 , p. 280.
11. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , p. 280-281.
12. ↑ 1 2 3 Abbas, Lichtman és Pillai, 2015 , p. 281.
13. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , p. 281-282.
14. ↑ 1 2 3 Abbas, Lichtman és Pillai, 2015 , p. 282.
15. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , p. 282-283.
16. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , p. 283-284.
17. ↑ 1 2 3 4 5 Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , p. 284.
18. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , p. 284-285.
19. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , p. 286-287.
20. ↑ 1 2 3 Abbas, Lichtman és Pillai, 2015 , p. 287.
21. ↑ Murphy, Weaver, 2017 , p. 61-62.
22. ↑ Murphy, Weaver, 2017 , p. 62.
23. ↑ Arumugam TV , Shiels IA , Woodruff TM , Granger DN , Taylor SM A komplementrendszer szerepe ischaemia-reperfúziós sérülésben.  (angol)  // Sokk (Augusta, Ga.). - 2004. - május ( 21. évf. , 5. sz.). - P. 401-409 . - doi : 10.1097/00024382-200405000-00002 . — PMID 15087815 .
24. ↑ Naesens M. , Li L. , Ying L. , Sansanwal P. , Sigdel TK , Hsieh SC , Kambham N. , Lerut E. , Salvatierra O. , Butte AJ , Sarwal MM . és elhunyt donorok.  (angol)  // Journal Of The American Society Of Nephrology: JASN. - 2009. - augusztus ( 20. évf. , 8. sz.). - P. 1839-1851 . - doi : 10.1681/ASN.2008111145 . — PMID 19443638 .
25. ↑ Sacks SH , Chowdhury P. , Zhou W. A komplementrendszer szerepe a kilökődésben.  (angol)  // Current Opinion In Immunology. - 2003. - október ( 15. évf. , 5. sz.). - P. 487-492 . - doi : 10.1016/s0952-7915(03)00100-6 . — PMID 14499254 .
26. ↑ Galvan MD , Luchetti S. , Burgos AM , Nguyen HX , Hooshmand MJ , Hamers FP , Anderson AJ A C1q komplement hiánya javítja a szövettani és funkcionális mozgásszervi eredményt a gerincvelő sérülése után.  (angol)  // The Journal Of Neuroscience: The Official Journal Of The Society For Neuroscience. - 2008. - december 17. ( 28. évf. , 51. sz.). - P. 13876-13888 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.2823-2008.08 . — PMID 19091977 .
27. ↑ Nguyen HX , Galvan MD , Anderson AJ Polimorfonukleáris leukocitákhoz kapcsolódó korai és terminális komplement fehérjék jellemzése in vitro és in vivo gerincvelő sérülés után.  (angol)  // Journal Of Neuroinflammation. - 2008. - június 25. ( 5. köt. ). - P. 26-26 . - doi : 10.1186/1742-2094-5-26 . — PMID 18578885 .
28. ↑ Beck KD , Nguyen HX , Galvan MD , Salazar DL , Woodruff TM , Anderson AJ A traumás gerincvelő-sérülés utáni sejtgyulladás kvantitatív elemzése: bizonyíték a többfázisú gyulladásos válaszra akut és krónikus környezetben.  (angol)  // Brain : A Journal Of Neurology. - 2010. - február ( 133. köt. , 2. sz.). - P. 433-447 . - doi : 10.1093/brain/awp322 . — PMID 20085927 .
29. ↑ Brown EJ Gram-pozitív mikroorganizmusok kölcsönhatása komplementtel  //  Aktuális mikrobiológiai és immunológiai témák. - 1985. - P. 159-187 . — ISBN 9783642456060 . — ISSN 0070-217X . - doi : 10.1007/978-3-642-45604-6_8 .
30. ↑ Ram S. , Lewis LA , Rice PA Komplementhiányban szenvedők és lépeltávolításon átesett betegek fertőzései.  (angol)  // Clinical Microbiology Reviews. - 2010. - október ( 23. évf. , 4. sz.). - P. 740-780 . - doi : 10.1128/CMR.00048-09 . — PMID 20930072 .
31. ↑ 1 2 3 4 Abbas, Lichtman és Pillai, 2015 , p. 286.
32. ↑ Lewis L.A. , Ram S. Meningococcus betegség és a komplementrendszer.  (angol)  // Virulence. - 2014. - január 1. ( 5. évf . 1. sz .). - P. 98-126 . - doi : 10.4161/viru.26515 . — PMID 24104403 .
33. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , p. 285-286.
34. ↑ Dragon-Durey MA , Frémeaux-Bacchi V. Atipikus hemolitikus urémiás szindróma és mutációk komplement szabályozó génekben.  (angol)  // Springer Seminars In Immunopathology. - 2005. - november ( 27. évf. , 3. sz.). - P. 359-374 . - doi : 10.1007/s00281-005-0003-2 . — PMID 16189652 .
35. ↑ Zipfel PF , Misselwitz J. , Licht C. , Skerka C. A defektív komplement kontroll szerepe hemolitikus urémiás szindrómában.  (angol)  // Szemináriumok Thrombosis And Hemostasis. - 2006. - március ( 32. évf. , 2. sz.). - P. 146-154 . - doi : 10.1055/s-2006-939770 . — PMID 16575689 .
36. ↑ Mooijaart SP , Koeijvoets KM , Sijbrands EJ , Daha MR , Westendorp RG Complement Factor H polimorfizmusa Y402H gyulladással, látásélességgel és kardiovaszkuláris mortalitással jár együtt az idős populációban.  (angol)  // Kísérleti gerontológia. - 2007. - november ( 42. évf. , 11. sz.). - P. 1116-1122 . - doi : 10.1016/j.exger.2007.08.001 . — PMID 17869048 .
37. ↑ Bradley DT , Zipfel PF , Hughes AE Kiegészítő az időskori makuladegenerációban: a funkcióra összpontosítva.  (angol)  // Eye (London, Anglia). - 2011. - június ( 25. évf. , 6. sz.). - P. 683-693 . - doi : 10.1038/szem.2011.37 . — PMID 21394116 .
38. ↑ Parker C. , Omine M. , Richards S. , Nishimura J. , Bessler M. , Ware R. , Hillmen P. , Luzzatto L. , Young N. , Kinoshita T. , Rosse W. , Socié G. , International PNH érdekcsoport. A paroxizmális éjszakai hemoglobinuria diagnózisa és kezelése.  (angol)  // Blood. - 2005. - december 1. ( 106. évf. , 12. sz.). - P. 3699-3709 . - doi : 10.1182/blood-2005-04-1717 . — PMID 16051736 .
39. ↑ Kiegészítő hiányosságok feldolgozása: laboratóriumi vizsgálatok, képalkotó vizsgálatok, egyéb  vizsgálatok . emedicine.medscape.com . Letöltve: 2018. április 26. Az eredetiből archiválva : 2018. április 27..
40. ↑ Chaplin Jr. H. Szemle: a komplementrendszer virágzó története 1888-2005.  (angol)  // Immunhematológia. - 2005. - 20. évf. 21 , sz. 3 . - 85-93 . o . — PMID 16178664 .
41. ↑ Nesargikar PN , Spiller B. , Chavez R. A komplementrendszer: történelem, útvonalak, kaszkád és inhibitorok.  (angol)  // European Journal Of Microbiology & Immunology. - 2012. - június ( 2. köt. , 2. sz. ). - 103-111 . o . - doi : 10.1556/EuJMI.2.2012.2.2 . — PMID 24672678 .

Irodalom

• Galaktionov V. G. Immunológia. - M .  : Kiadó. Központ "Akadémia", 2004. - 528 p. — ISBN 5-7695-1260-1 .
• Pesznyakevics A.G. _ 1.1.5. Komplementrendszer // Immunológia  : tankönyv. juttatás. - Minszk: BGU, 2018. - S. 43-55. — 255 p. - UDC  28.074ya73 P28 . — ISBN 978-985-566-628-9 .
• Yarilin A. A. Immunológia. - M.  : GEOTAR-Média, 2010. - 752 p. — ISBN 978-5-9704-1319-7 .
• Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Shiv Pillai. Sejt- és molekuláris immunológia. - Philadelphia : Elsevier Saunders, 2015. - ISBN 978-0-323-22275-4 .
• Kenneth Murphy, Casey Weaver. Janeway immunbiológiája. - Garland Science, 2017. - ISBN 978-0-8153-4505-3 .

Szótárak és enciklopédiák	nagy kínai Britannica (online)
Bibliográfiai katalógusokban	BNF : 119580971 GND : 4120589-3 J9U : 987007545783605171 LCCN : sh85029354 NDL : 00563548