Enyhe androgénérzékenységi szindróma

Enyhe androgénérzékenységi szindróma
ICD-10 E34.50
ICD-9 259,50
OMIM 312300 és 300068

Az enyhe androgénérzékenységi szindróma (SLIA) olyan állapot, amely a sejtek androgénre reagáló képességének enyhe romlását eredményezi [1] [2] [3] . A károsodás mértéke elegendő a spermatogenezis és/vagy a másodlagos szexuális jellemzők fejlődésének megzavarásához férfiaknál a pubertás során, de nem befolyásolja a nemi szervek differenciálódását vagy fejlődését. Az androgén érzéketlenség önmagában nem befolyásolja jelentősen a női nemi szervek fejlődését és a szexuális fejlődést [3] [4] ; Az SLNA-t csak férfiakban diagnosztizálják [1] . Az SLNKA klinikai fenotípusa egy normál férfié, akinek enyhe spermatogenezis-hibája van és/vagy csökkent testszőrzet [1] [5] [6] [7] [8] [9] .

A SIAN az androgén érzéketlenségi szindróma (SIAS) három kategóriájának egyike, mivel a SIAS a nemi szervek férfiasodási foka szerint különbözik: teljes androgén érzéketlenségi szindróma (amikor a külső nemi szervek női fenotípusúak); enyhe androgén érzéketlenségi szindróma (amikor a külső nemi szervek férfi fenotípusú) és részleges androgén érzéketlenségi szindróma (amikor a külső nemi szervek részben, de nem teljesen maszkulinizáltak) [1] [2] [5] [6] [7] [10 ] [ 11] [12] [13] . Az androgén érzéketlenségi szindróma a meghatározatlan nemi szervek leggyakoribb oka a 46.XY kariotípusú emberekben [14] .

Tünetek

Az SLNA-ban szenvedő emberek ( a Quigley-skála 1-es szintje ) fenotípusosan férfiként születnek, teljesen maszkulinizált nemi szervvel; Az androgénérzékenység ezen kategóriáját akkor diagnosztizálják, ha egy 46,XY kariotípusú egyén androgénérzékenységének mértéke elég nagy ahhoz, hogy rontsa a virilizációt vagy a spermatogenezist, de nem olyan mértékű, hogy károsítsa a férfi nemi szervek normális fejlődését [1] [5] [6 ] ] [9] . Az SLNA az androgén érzéketlenségi szindróma legenyhébb és legkevésbé ismert formája [5] [14] .

Egy olyan androgén érzéketlenségi variáns létezése, amely kizárólag a spermatogenezist befolyásolta, eleinte elméleti volt [15] . Az AR mutáció által okozott izolált spermatogén defektussal rendelkező, fenotípusosan normális férfiak eseteit először a férfi meddőség értékelése eredményeként azonosították [1] [13] [16] [17] . Ezt megelőzően az SLNA létezését alátámasztó korai bizonyítékok az enyhe virilizációs hibával kapcsolatos esetekre korlátozódtak [15] [18] , bár ezen korai esetek némelyike ​​a genitális férfiasodás bizonyos fokú károsodását is magában foglalta, mint például a hypospadias vagy a micropenis [19]. ] [20] [21] . Becslések szerint a meddő férfiak 2-3%-ának van mutációja az AR-génben [6] .

Az SLNKA fenotípusaira példák az izolált meddőség (oligospermia vagy azoospermia) [5] [7] , enyhe gynecomastia fiatal korban, csökkent testszőrzet, magas hang [1] [22] . A SLAI-ban szenvedő betegeknél a férfi külső nemi szervei (pénisz, herezacskó és húgycső) normálisak [1] [5] [6] [9] . A belső nemi szervek, köztük a Wolffi-féle struktúrák (epididimidák, vas deferensek és ondóhólyagok) és a prosztata szintén normálisak [6] ; A férfiak meddőségéhez csökkent harapástérfogat, varicocele, visszahúzódó herék, alacsony ejakulátumtérfogat, férfi járulékos mirigy fertőzések (MAGI) és mumpsz orchitis társul [6] . Ezeknek a jellemzőknek az előfordulása az SLNKA-ban szenvedő meddő férfiaknál hasonló az SLNKA nélküli meddő férfiakéhoz [6] . Az SLNA nem kapcsolódik a Mülleri-csatorna származékok jelenlétéhez a szervezetben.

Spinalis és bulbaris izomsorvadás

A spinális és bulbaris izomsorvadás (SbMA), más néven Kennedy-kór, egy súlyos neurodegeneratív szindróma, amely az androgénreceptor poliglutamin traktusának egy specifikus mutációjához kapcsolódik, amelyet trinukleotid ismétlődésnek neveznek [23] [24] . SiBMA akkor fordul elő, ha a poliglutamin traktus hossza meghaladja a 40 ismétlést [25] .

Bár technikailag az SLNA változata, a SIBMA nem jellemző az androgénérzékenységre; a tünetek csak felnőttkorban jelentkeznek, és magukban foglalják a neuromuszkuláris hibákat, valamint az androgén inaktivitás jeleit [23] . A neuromuszkuláris tünetek közé tartozik a progresszív proximális izomgyengeség, atrófia és fasciculatiók. A SIBMA-ban szenvedő férfiaknál tapasztalt androgénérzékenység tünetei szintén progresszívek [23] , köztük heresorvadás, súlyos oligospermia vagy azoospermia, gynecomastia és feminizált bőrelváltozások [26] az emelkedett androgénszint ellenére [1] . A betegség kezdete, amely általában először a proximális izomzatot érinti, az élet harmadik-ötödik évtizedében jelentkezik, és gyakran előzi meg edzés által kiváltott izomgörcsök, kézremegés és emelkedett izomkreatin-kináz [27] . Az SiBMA-t gyakran rosszul diagnosztizálják amiotrófiás laterális szklerózisnak (ALS) [24] .

A SIBMA tüneteit feltehetően két egyidejű út okozza, beleértve a toxikus fehérje hibás feltekeredését és az AR funkcionalitás elvesztését [1] . Az érintett vérvonalakban a poliglutamin traktus több generáción keresztül meghosszabbodik, ezt a jelenséget "előrelátásnak" [28] nevezik , ami a betegség súlyosságának növekedéséhez, valamint a betegség kezdeti korának csökkenéséhez vezet. minden egymást követő generáció. SIBMA által érintett család [23] .

Kapcsolódó betegség

Az androgén érzéketlenség minden formája összefügg a meddőséggel, bár kivételeket jelentettek mind az enyhe, mind a részleges formák esetében [4] [5] [7] [29] [30] [31] . Úgy gondolják, hogy a várható élettartam nem függ az SNCA-tól [1] .

Trinukleotid műholdak hossza és AP transzkripciós aktivitása

Diagnosztika

Az SLNA-t csak normál, fenotípusosan normális férfiakban diagnosztizálják, és általában nem vizsgálják, kivéve a férfi meddőség eseteit [16] . Az SLNKA enyhe képe van, amely gyakran észrevétlen és kezelés nélkül marad [32] ; még szemenológiai, klinikai és laboratóriumi adatokkal is nehéz lehet különbséget tenni a MALS-ben szenvedő és nem szenvedő férfiak között, ezért a MALS diagnózisát általában nem állítják fel AR génmutáció megerősítése nélkül [5] . Az androgénérzékenységi index (AISI), amelyet a luteinizáló hormon (LH) és a tesztoszteron (T) termékeként határoznak meg, gyakran megemelkedik a TIAS minden formájában, beleértve a LAIA-t is, bár sok LAIA-s betegnél a TIAS a normál tartományban van . 5] . A tesztoszteronszint a normál LH-szint ellenére is emelkedhet [16] [18] [22] . A tesztoszteron (T) dihidrotesztoszteronná (DHT) való átalakulása károsodhat, bár kisebb mértékben, mint 5α-reduktáz hiány esetén [3] . A fenotípusosan normális férfiaknál tapasztalt magas TAI [33] , különösen azoospermiával vagy oligospermiával [5] [7] , a testszőrzet csökkenése [24] és/vagy a T DHT-vá való átalakulásának károsodása [3] összefüggésben lehet jelző. SLNA, és genetikai vizsgálatra lehet szükség.

Kezelés

Az SLNA gyakran észrevétlen marad [32] . Az SLAA kezelése jelenleg tüneti jellegű; Jelenleg nem állnak rendelkezésre módszerek az abnormális androgénreceptor-fehérje kijavítására, amely az AR-gén mutációjának eredménye. A kezelés magában foglalja az enyhe gynecomastia és hypospadiák műtéti korrekcióját, valamint a tesztoszteron kiegészítést [1] [32] [34] . A tesztoszteron szuprafiziológiás dózisairól kimutatták, hogy korrigálják a csökkent másodlagos szexuális jellemzőket LAPD-ben szenvedő férfiaknál [32] , és segítik a meddőség megoldását [34] [35] . Akárcsak a PAIS esetében, az SLNA-ban szenvedő férfiaknál nagyobb adagok mellett az androgénterápia mellékhatásait (például a hipotalamusz-hipofízis-gonadális tengely szuppresszióját) tapasztalják, mint a nem érintett férfiak. A gondos monitorozás elengedhetetlen a kezelés biztonságosságának és hatékonyságának biztosítása érdekében [32] [36] [37] . Rendszeres emlő [34] és prosztata [36] vizsgálatra lehet szükség az emlő- és prosztatarák egyidejű kapcsolata miatt.

Jegyzetek

  1. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Hughes IA, Deeb A (2006. december). Androgén rezisztencia. Legjobb gyakorlat. Res. Clin. Endokrinol. metab . 20 (4): 577–98. doi:10.1016/j.beem.2006.11.003. PMID 17161333
  2. ↑ 1 2 Galani A, Kitsiou-Tzeli S, Sofokleous C, Kanavakis E, Kalpini-Mavrou A (2008). "Androgén érzéketlenségi szindróma: klinikai jellemzők és molekuláris hibák". Hormonok (Athén) . 7 (3): 217–29. doi:10.14310/horm.2002.1201. PMID 18694860
  3. ↑ 1 2 3 4 Quigley CA, De Bellis A, Marschke KB, el-Awady MK, Wilson EM, francia FS (1995. június). "Androgén receptor hibák: történelmi, klinikai és molekuláris perspektívák". Endocr. Rev. _ 16 (3): 271–321. doi:10.1210/edrv-16-3-271. PMID 7671849
  4. ↑ 1 2 Giwercman YL, Nordenskjöld A, Ritzén EM, Nilsson KO, Ivarsson SA, Grandell U, Wedell A (2002. június). "Androgénreceptor génmutáció (E653K) a szteroid 21-hidroxiláz hiánya miatt veleszületett mellékvese hiperpláziában szenvedő családban, valamint részleges androgén érzéketlenségben." J. Clin. Endokrinol. metab . 87 (6): 2623–8. doi:10.1210/jc.87.6.2623. PMID 12050225
  5. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Zuccarello D, Ferlin A, Vinanzi C, Prana E, Garolla A, Callewaert L, Claessens F, Brinkmann AO, Foresta C (2008. április). "Az androgénreceptor enyhe mutációival kapcsolatos részletes funkcionális vizsgálatok kimutatták, hogy összefüggésben vannak a férfi meddőséggel." Clin. Endokrinol . 68 (4): 580–8. doi:10.1111/j.1365-2265.2007.03069.x. PMID 17970778
  6. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Ferlin A, Vinanzi C, Garolla A, Selice R, Zuccarello D, Cazzadore C, Foresta C (2006. november). "Férfi meddőség és androgénreceptor génmutációk: klinikai jellemzők és hét új mutáció azonosítása". Clin. Endokrinol . 65 (5): 606–10. doi:10.1111/j.1365-2265.2006.02635.x. PMID 17054461
  7. ↑ 1 2 3 4 5 Stouffs K, Tournaye H, Liebaers I, Lissens W (2009). "Férfi meddőség és az X kromoszóma érintettsége". Zümmögés. reprodukció. Frissítés . 15 (6): 623–37. doi: 10.1093/humupd/dmp023. PMID 19515807
  8. ↑ Giwercman YL, Nikoshkov A, Byström B, Pousette A, Arver S, Wedell A (2001. június). "Az androgénreceptor gén transzaktiváló doménjében egy új mutáció (N233K) és a ligandumkötő doménben az N756S mutáció a férfi meddőséghez kapcsolódik." Clin. Endokrinol . 54 (6): 827–34. doi:10.1046/j.1365-2265.2001.01308.x. PMID 11422119
  9. ↑ 1 2 3 Lund A, Juvonen V, Lähdetie J, Aittomäki K, Tapanainen JS, Savontaus ML (2003. június). "Új szekvenciavariáció az androgénreceptor transzaktivációt szabályozó doménjében két meddő finn férfiban". termékeny. Steril . 79 Suppl 3: 1647–8. doi:10.1016/s0015-0282(03)00256-5. PMID 12801573
  10. ↑ Ozülker T, Ozpaçaci T, Ozülker F, Ozekici U, Bilgiç R, Mert M (2010. január). "Sertoli-Leydig sejttumor véletlen kimutatása FDG PET/CT képalkotással androgén érzéketlenségi szindrómában szenvedő betegnél". Ann Nucl Med . 24 (1):35–9. doi:10.1007/s12149-009-0321-x. PMID 19957213
  11. ↑ Davis-Dao CA, Tuazon ED, Sokol RZ, Cortessis VK (2007. november). "Férfi meddőség és a CAG ismétlődési hosszának változása az androgénreceptor génben: metaanalízis". J. Clin. Endokrinol. metab . 92 (11): 4319–26. doi:10.1210/jc.2007-1110. PMID 17684052
  12. ↑ Kawate H, Wu Y, Ohnaka K, Tao RH, Nakamura K, Okabe T, Yanase T, Nawata H, Takayanagi R (2005. november). "A dezoxiribonukleinsav-kötő doménben aminosav szubsztitúciót hordozó mutáns androgénreceptorok károsodott nukleáris transzlokációja, nukleáris mátrix célzása és intranukleáris mobilitása androgén érzéketlenség szindrómában szenvedő betegekből származik". J. Clin. Endokrinol. metab . 90 (11): 6162–9. doi:10.1210/jc.2005-0179. PMID 16118342
  13. ↑ 1 2 Gottlieb B, Lombroso R, Beitel LK, Trifiro MA (2005. január). "Az androgénreceptor molekuláris patológiája a férfi (in) termékenységben". reprodukció. Biomed. online . 10 (1):42–8. doi:10.1016/S1472-6483(10)60802-4. PMID 15705293
  14. ↑ Wang Q, Ghadessy FJ, Yong EL (1998. szeptember). "Az androgénreceptor transzaktivációs doménjének elemzése férfi meddőségben szenvedő betegeknél". Clin. Genet . 54 (3): 185–92. doi:10.1111/j.1399-0004.1998.tb04282.x. PMID 9788719
  15. ↑ 1 2 Wang Q, Ghadessy FJ, Trounson A, de Kretser D, McLachlan R, Ng SC, Yong EL (1998. december). "Az androgénreceptor ligandumkötő doménjének mutációjával kapcsolatos azoospermia, amely normális ligandkötést mutat, de hibás a transzaktiváció". J. Clin. Endokrinol. metab . 83 (12): 4303–9. doi:10.1210/jc.83.12.4303. PMID 9851768
  16. ↑ 1 2 3 Oakes MB, Eyvazzadeh AD, Quint E, Smith YR (2008. december). "Teljes androgén érzéketlenségi szindróma – áttekintés". J Pediatr Adolesc Gynecol . 21 (6): 305–10. doi:10.1016/j.jpag.2007.09.006. PMID 19064222
  17. ↑ Yong EL, Loy CJ, Sim KS (2003). "Androgén receptor gén és férfi meddőség". Zümmögés. reprodukció. Frissítés . 9 (1):1–7. doi: 10.1093/humupd/dmg003. PMID 12638777
  18. ↑ 1 2 Grino PB, Griffin JE, Cushard WG, Wilson JD (1988. április). "Az androgénreceptor mutációja részleges androgénrezisztenciával, családi gynecomastiával és termékenységgel kapcsolatos". J. Clin. Endokrinol. metab . 66 (4): 754–61. doi:10.1210/jcem-66-4-754. PMID 3346354
  19. ↑ Shkolny DL, Beitel LK, Ginsberg J, Pekeles G, Arbor L, Pinsky L, Trifiro MA (1999. február). "Két mutáns androgénreceptor androgénkötő kinetikájának ellentmondásos mérései, amelyek enyhe vagy részleges androgénérzékenységet okoznak." J. Clin. Endokrinol. metab . 84 (2): 805–10. doi:10.1210/jc.84.2.805. PMID 10022458
  20. ↑ Pinsky L, Kaufman M, Killinger DW, Burko B, Shatz D, Volpe R (1984. szeptember). "Az emberi minimális androgénérzékenység normál dihidrotesztoszteron-kötő képességgel tenyésztett genitális bőrfibroblasztokban: bizonyíték a receptor androgénszelektív minőségi rendellenességére". Am. J. Hum. Genet . 36 (5): 965–78. PMC 1684524. PMID 6333813
  21. ↑ Tsukada T, Inoue M, Tachibana S, Nakai Y, Takebe H (1994. október). "Androgénreceptor-mutáció, amely androgénrezisztenciát okoz alulvirilizált férfi szindrómában". J. Clin. Endokrinol. metab . 79 (4): 1202–7. doi:10.1210/jc.79.4.1202. PMID 7962294
  22. ↑ 1 2 Zenteno JC, Chávez B, Vilchis F, Kofman-Alfaro S (2002). "Az androgénreceptor 870. aminosavának azonos mutációihoz kapcsolódó fenotípusos heterogenitás". Horm. Res . 57 (3–4): 90–3. doi:10.1159/000057958. PMID 12006704
  23. ↑ 1 2 3 4 Casella R, Maduro MR, Lipshultz LI, Lamb DJ (2001. november). "A poliglutamin traktus polimorfizmusának jelentősége az androgén receptorban". Urológia . 58 (5): 651–6. doi:10.1016/S0090-4295(01)01401-7. PMID 11711330
  24. ↑ 1 2 3 Dejager S, Bry-Gauillard H, Bruckert E, Eymard B, Salachas F, LeGuern E, Tardieu S, Chadarevian R, Giral P, Turpin G (2002. augusztus). "A Kennedy-betegség átfogó endokrin leírása, amely feltárja a CAG ismétlődési hosszához kapcsolódó androgén érzéketlenséget." J. Clin. Endokrinol. metab . 87 (8): 3893–901. doi:10.1210/jc.87.8.3893. PMID 12161529
  25. ↑ La Spada AR, Wilson EM, Lubahn DB, Harding AE, Fischbeck KH (1991. július). "Androgén receptor génmutációk X-hez kötött spinalis és bulbaris izomsorvadásban". természet . 352 (6330): 77–9. doi:10.1038/352077a0. PMID 2062380
  26. ↑ Arbizu T, Santamaria J, Gomez JM, Quílez A, Serra JP (1983. június). "Egy család felnőttkori gerincvelői és bulbaris izomsorvadással, X-hez kötött öröklődéssel és kapcsolódó hereelégtelenséggel." J. Neurol. Sci . 59 (3): 371–82. doi:10.1016/0022-510X(83)90022-9. PMID 6683750
  27. ↑ Choong CS, Wilson EM (1998. december). "Trinukleotid ismétlődések az emberi androgénreceptorban: a betegség molekuláris alapja". J. Mol. Endokrinol . 21 (3): 235–57. doi:10.1677/jme.0.0210235. PMID 9845666
  28. ↑ Biancalana V, Serville F, Pommier J, Julien J, Hanauer A, Mandel JL (1992. július). "A trinukleotid ismétlődés mérsékelt instabilitása spino bulbar izomsorvadásban". Zümmögés. Mol. Genet . 1 (4): 255–8. doi: 10,1093/hmg/1,4,255. PMID 1303195
  29. ↑ Chu J, Zhang R, Zhao Z, Zou W, Han Y, Qi Q, Zhang H, Wang JC, Tao S, Liu X, Luo Z (2002. január). "A férfiak termékenysége kompatibilis az Arg(840)Cys szubsztitúcióval az AR-ben egy nagy kínai családban, amelyet az AR érzéketlenségi szindróma eltérő fenotípusai érintenek." J. Clin. Endokrinol. metab . 87 (1): 347–51. doi:10.1210/jc.87.1.347. PMID 11788673
  30. ↑ Menakaya UA, Aligbe J, Iribhogbe P, Agoreyo F, Okonofua FE (2005. május). "Teljes androgén érzéketlenségi szindróma tartós Mulleri-származékokkal: esettanulmány". J Obstet Gynaecol . 25 (4): 403–5. doi:10.1080/01443610500143226. PMID 16091340
  31. ↑ Giwercman A, Kledal T, Schwartz M, Giwercman YL, Leffers H, Zazzi H, Wedell A, Skakkebaek NE (2000. június). "Az androgénreceptor gén ligandumkötő doménjének mutációja által okozott csökkent androgénérzékenység ellenére megmaradt a férfi termékenység". J. Clin. Endokrinol. metab . 85 (6): 2253–9. doi:10.1210/jc.85.6.2253. PMID 10852459
  32. ↑ 1 2 3 4 5 Pinsky L, Kaufman M, Killinger DW (1989. január). "A károsodott spermatogenezis nem a receptorhiányos androgénrezisztencia kötelező kifejeződése." Am. J. Med. Genet . 32 (1): 100–4. doi:10.1002/ajmg.1320320121. PMID 2705470
  33. ↑ Hiort O, Holterhus PM, Horter T, Schulze W, Kremke B, Bals-Pratsch M, Sinnecker GH, Kruse K (2000. augusztus). "Az androgén receptor gén mutációinak jelentősége idiopátiás meddőségben szenvedő férfiaknál". J. Clin. Endokrinol. metab . 85 (8): 2810–5. doi:10.1210/jc.85.8.2810. PMID 10946887
  34. ↑ 1 2 3 Yong EL, Ng SC, Roy AC, Yun G, Ratnam SS (1994. szeptember). "Súlyos spermatogén defektus hormonális korrekciója utáni terhesség androgén receptor gén mutációja miatt". Lancet . 344 (8925): 826–7. doi:10.1016/S0140-6736(94)92385-X. PMID 7993455
  35. ↑ Hughes IA, Houk C, Ahmed SF, Lee PA (2006. július). "Konszenzusos nyilatkozat az interszexuális rendellenességek kezeléséről". Boltív. Dis. gyerek . 91 (7): 554–63. doi:10.1136/adc.2006.098319. PMC 2082839. PMID 16624884
  36. ↑ 1 2 Weidemann W, Peters B, Romalo G, Spindler KD, Schweikert HU (1998. április). "Válasz androgénkezelésre részleges androgénérzékenységben és az androgénreceptor dezoxiribonukleinsav-kötő doménjének mutációjában szenvedő betegeknél". J. Clin. Endokrinol. metab . 83 (4): 1173–6. doi:10.1210/jc.83.4.1173. PMID 9543136
  37. ↑ Tincello DG, Saunders PT, Hodgins MB, Simpson NB, Edwards CR, Hargreaves TB, Wu FC (1997. április). "A klinikai, endokrin és molekuláris rendellenességek összefüggése a nagy dózisú tesztoszteronra adott in vivo válaszokkal részleges androgénérzékenységi szindrómában szenvedő betegeknél". Clin. Endokrinol . 46 (4): 497–506. doi:10.1046/j.1365-2265.1997.1140927.x. PMID 9196614