Pirimidin dimer

A pirimidin-dimer  egy DNS-hiba, amely két szomszédos pirimidinbázis (timin vagy citozin) közötti kovalens kötés kialakulásából ered ultraibolya sugárzás hatására [1] [2] . Az ultraibolya sugarak ezen a helyen a kettős kötés megszakadását és kovalens kötés kialakulását okozzák két nukleotid között [3] . A dimer képződése a DNS-transzkripció megszakadásához és mutációk előfordulásához vezet ebben a régióban. A dimerek képződése a melanoma fő oka az emberekben.

A dimerek típusai

A reakció során ciklobután dimer vagy pirimidin-(6,4)-pirimidin fototermékek keletkeznek. A ciklobután dimer alapja egy négy szénatomos gyűrű, amely a szomszédos pirimidinbázisok két kettős kötése felszakadásának helyén található [4] [5] [6] . A 6,4-fototermékek átlagosan a ciklobután dimerek számának egyharmadát teszik ki, de mutagénebbek [7] .

A ciklobután dimerek javítását DNS fotoliáz végzi [8] .

Mutagenezis

A pirimidin dimerek gyakran okoznak mutációkat a DNS replikációja, javítása vagy transzkripciója során mind prokariótákban, mind eukariótákban. A timin és citozin dimerek és a timin-citozin dimerek egyaránt mutációt okozhatnak. A citozin dimerek gyakrabban vezetnek mutációhoz, mint a timin dimerek, és az ultraibolya mutagenezis forró pontjai leggyakrabban egybeesnek a timin-citozin dimerekkel, de lehetnek citozin dimerek is [9] . A pirimidin dimerek által okozott mutációk kialakulásának mechanizmusait az ultraibolya mutagenezis polimeráz és polimeráz-tautomer modelljein belül fejlesztették ki. A polimeráz modellben azt feltételezik, hogy a mutagenezis egyetlen oka a DNS-polimerázok véletlenszerű hibái, olyan enzimek, amelyek a templátbázisokkal ellentétes bázisokat inszertálnak [10] . Az ultraibolya mutagenezis polimeráz-tautomer modellje azon a tényen alapul, hogy a dimerek képződése megváltoztathatja az alkotó bázisaik tautomer állapotát [11] . Kimutatták, hogy néhány ritka tautomer állapot célbázis szubsztitúciós mutációkhoz vezethet a replikációs vagy javítási folyamatokban [12] . Vannak citozin dezamináción alapuló modellek. A citozint tartalmazó dimerek hajlamosak a dezaminációra, beleértve a citozin timinnel való helyettesítését [13] .

DNS javítás

A pirimidin dimerek lokális konformációs zavarokat okoznak a DNS szerkezetében, lehetővé téve a javító enzimek számára a hiba felismerését [14] . A legtöbb organizmusban (kivéve a méhlepényes emlősöket, köztük az embert is) a fotoreaktiváció révén helyreállíthatók [15] .  A fotoreaktiváció olyan folyamat, amelyben a DNS fotoliáz enzim közvetlenül redukálja a dimert egy fotokémiai reakción keresztül. Ez az enzim észleli a DNS-hibákat, ami után a 300 nm-nél nagyobb hullámhosszú fénykvantum abszorpciója következtében a bázisok közötti kovalens kötés megszakad, visszaállítva a DNS-láncot eredeti állapotába [16] .

A DNS-károsodás helyreállításának leguniverzálisabb folyamata a hibás és közeli nukleotidok kivágásával és a komplementer szál helyreállításával jár [16] .

A Xeroderma pigmentosa  egy emberi genetikai betegség, amelyet a fotodimer javítási folyamat hibája okoz, és ultraibolya besugárzás hatására bőrelszíneződés és daganatok megjelenése jellemez. A javítatlan dimerek melanomához is vezethetnek [17] .

Jegyzetek

  1. ↑ David S. Goodsell. The Molecular Perspective: Ultraviolet Light and Pyrimidin Dimers  (angol)  // The Oncologist : Journal. - 2001. - Vol. 6 , sz. 3 . - 298-299 . o . - doi : 10.1634/teonkológus.6-3-298 . — PMID 11423677 .
  2. ↑ E. C. Friedberg, G. C. Walker, W. Siede, R. D. Wood, R. A. Schultz és T. Ellenberger. DNS-javítás és mutagenezis  (neopr.) . Washington: A.S.M. Press, 2006. - S.  1118 . — ISBN 978-1555813192 .
  3. ↑ S.E. Whitmore, C.S. Potten, C.A. Chadwick, P.T. Strickland, W.L. Morison. A fotoreaktiváló fény hatása az UV-sugárzás által kiváltott változásokra az emberi bőrben  (angol)  // Photodermatol. Photoimmunol. fényképezett. : folyóirat. - 2001. - Vol. 17 , sz. 5 . - P. 213-217 . - doi : 10.1034/j.1600-0781.2001.170502.x . — PMID 11555330 . .
  4. ↑ R. B. Setlow. Ciklobután típusú pirimidin dimerek polinukleotidokban  (angol)  // Science : Journal. - 1966. - 1. évf. 153. sz . 3734 . - P. 379-386 . - doi : 10.1126/tudomány.153.3734.379 .
  5. ↑ Szakértői vélemények a molekuláris gyógyászatban. A legfontosabb UV-indukált fototermékek szerkezete a DNS-ben. (nem elérhető link) . Cambridge University Press (2002. december 2.). Az eredetiből archiválva : 2005. március 21. 
  6. ↑ Christopher Mathews és K.E. Van Holde. Biokémia  (neopr.) . — 2. - Benjamin Cummings Kiadvány, 1990. - P. 1168. - ISBN 978-0805350159 .
  7. ↑ Van Holde, K.E.; Mathews, Christopher K. Biokémia  (neopr.) . – Menlo Park, Kalifornia: Benjamin/Cummings Pub. Co, 1990. - ISBN 0-8053-5015-2 .
  8. ↑ Jeffrey M. Buis, Jennifer Cheek, Efthalia Kalliri és Joan B. Broderick. Characterization of an Active Spore Photoproduct Liase, a DNA Repair Enzyme in the Radical S-Adenosylmethionine Superfamily  (angol)  // Journal of Biological Chemistry  : folyóirat. - 2006. - Vol. 281. sz . 36 . - P. 25994-26003 . - doi : 10.1074/jbc.M603931200 . — PMID 16829680 .
  9. ↑ Parris CN, Levy DD, Jessee J., Seidman MM. A szekvencia-kontextus proximális és disztális hatásai ultraibolya mutációs hotspotokra xeroderma sejtekben replikált ingavektorban // J. Mol. Biol. - 1994. - 236. - P. 491-502.
  10. ↑ Pham P., Bertram J. G., O'Donnell M., Woodgate R., Goodman MF Model for SOS-lésion-targeted mutations in Escherichia coli // Nature. - 2001. - 408. - P. 366-370.
  11. ↑ Grebneva HA A kettős szálú DNS ultraibolya fénnyel történő besugárzása után a timin dimerek felbukkanásakor fellépő potenciális mutációk természete és lehetséges mechanizmusai // J. Mol. Struktúra. - 2003. - 645. - P. 133-143.
  12. ↑ Grebneva HA A célzott szubsztitúciós mutációk kialakulásának egyik mechanizmusa a cisz-syn ciklobután-timin dimereket tartalmazó kettős szálú DNS SOS-replikációjában // Environ. Mol. Mutagén. - 2006. - 47. - P. 733-745.
  13. ↑ JH Choi, A. Besaratinia, D. H. Lee, C. S. Lee, G. P. Pfeifer.  A DNS polimeráz iota szerepe az UV mutációs spektrumokban  // Mutációkutatás : folyóirat. - Elsevier , 2006. - Vol. 599 , sz. 1-2 . - P. 58-65 . - doi : 10.1016/j.mrfmmm.2006.01.003 . — PMID 16472831 .
  14. ↑ Kemmink, Johan; Boelens, Rolf; Koning, Thea M.G.; Kaptein, Robert; Van der Morel, Gijs A.; Van Boom, Jacques H. (1987): "A cisz-syn timin dimer képződése által kiváltott konformációs változások a d(GCGTTGCG)*d(GCGAAGCG) oligonukleotid duplexben". European Journal of Biochemistry 162, 31-43
  15. ↑ Essen LO, Klar T. (2006). Fényvezérelt DNS-javítás fotoliázokkal. Cell Mol Life Sci 63 (11), 1266-77.
  16. ↑ 1 2 Friedberg, Errol C. (2003. január 23.) "DNS sérülés és javítás". Nature 421, 436-439. doi:10.1038/nature01408
  17. ↑ Vink, Arie A.; Roza, Len (2001) "A ciklobután pirimidin dimerek biológiai következményei". Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology 65, 101-104

Linkek