| köpenysejtes limfóma | |
|---|---|
| Fénykép, amely a köpenysejtes limfómát mutatja (a kép alja) a terminális ileus biopsziában. Hematoxilin-eozin festés. | |
| ICD-11 | 2A85.5 |
| ICD-10 | C 85,7 |
| MKB-10-KM | C83.1 |
| ICD-9 | 200.4 |
| MKB-9-KM | 200,40 [1] |
| ICD-O | M9673 /3 |
| eMedicine | med/1361 |
| Háló | D020522 |
| Médiafájlok a Wikimedia Commons oldalon | |
A köpenysejtes limfóma (MCL, eng. Mantle Cell Lymphoma, MCL ) a non-Hodgkin limfóma (NHL, eng. Non-Hodgkin limfóma, NHL ) egyedülálló alfaja . Jellemzője a kromoszómális transzlokáció t(11;14)(q13;q32) [2] [3] [4] és a nukleáris fehérje ciklin D1 túlzott expressziója .
A legtöbb MCL-ben szenvedő beteg már a betegség előrehaladott stádiumában ( angolul advanced stage disease ) kerül az orvosok figyelmébe. Gyakran előfordul extranodális (extranodal) lézió ( angolul extranodal disease ), vagyis az LCL terjedése a nyirokrendszeren kívül . Az egyes betegeknél jelenlévő klinikai és biológiai kockázati tényezőknek megfelelően az MCL vagy lassú, de folyamatosan progresszív (indolens) lefolyású, vagy fordítva, agresszív, gyors lefolyású lehet. A mai napig gyakorlatilag nincs olyan kezelés az MCL-re, amely radikális gyógyuláshoz vezethet (az összes MCL-sejt teljes eltűnése a szervezetből és a betegség későbbi visszaesésének hiánya), és nem csak átmeneti remissziókat, majd visszaeséseket. Ez alól az egyetlen kivétel az allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció . Ez a módszer valóban képes radikálisan gyógyítani az MCL-t (bár nem minden esetben), és esélyt ad a relapszusok elkerülésére. Azonban a modern immunkemoterápiás sémák nagy dózisú kemoterápiával és autológ hematopoietikus őssejt-transzplantációval történő konszolidációval fiatal betegeknél, egyre több hatékony alternatív immunkemoterápiás séma megjelenése az MCL következő kiújulásakor vagy az elsőre rezisztens szekvenciális alkalmazásra. -vonalterápia, az SCL kezelésére szolgáló új célzott gyógyszerek megjelenése és a szupportív kezelési stratégiák kidolgozása az általános és a relapszusmentes túlélés javulásához vezetett. Az újonnan diagnosztizált MCL-ben szenvedő betegek átlagos túlélése 3-ról 6 évre nőtt az elmúlt években.
A limfómának ezt az altípusát először Lennert ismerte fel és írta le, aki 1973 -ban leírta, és a „diffúz germinocytoma” ( angol diffúz germinocytoma ) nevet adta neki. Aztán az 1974 -es Kiel-osztályozás elfogadásával a limfóma ezen alfaját „centrocytás limfómára” vagy „centrocitákból származó limfómára” ( eng. centrocytic lymphoma ) nevezték át. Ezt követően az NHL-nek ezt a típusát különféle morfológiai és leíró kifejezéseknek nevezték - „köpenyzóna limfóma” ( angol köpenyzóna limfóma ), „közepes differenciálódási fokú limfocitás limfóma” ( köztes differenciálódás angol lymphocytic lymphoma vagy angol közbenső limfocitikus limfóma ).
1992- ben , az onkohematológusok közti egyetértés alapján, miszerint az NHL ezen altípusának saját jellegzetes morfológiája és immunfenotípusa van a sejteknek, és specifikus citogenetikai anomália jellemzi - t (11,14) (q13, q32) és a specifikus biokémiai anomália - hiperexpressziós ciklin D1, a „köpenysejtes limfóma” kifejezés, amely aztán általánosan elfogadottá vált. Ez a kifejezés a nyirokcsomók köpenyzónájának mutált normál B-limfocitáiból származó LCL-sejtek látszólagos eredetét tükrözi. Ezzel az áttöréssel az MCL természetének megértésében, lehetővé vált, hogy a klinikai és patogenetikai kutatásokat erre a jól meghatározott formára összpontosítsák, világos diagnosztikai kritériumok mellett. Ez pedig az SCL természetének, klinikai és biológiai változatainak spektrumának, valamint az SCL-hez kapcsolódó speciális terápiás problémáknak és komplexitásoknak a jelenlegi megértéséhez vezetett .
Az MCL-ben szenvedő betegek az összes NHL-ben szenvedő beteg számának körülbelül 4-6%-át teszik ki [5] [6] . Az idős férfiak nagyobb túlsúlya jellemző a limfómák más altípusaihoz képest. A férfiak és nők aránya körülbelül 4:1 [7] . A betegek átlagos életkora az első orvosi látogatás időpontjában körülbelül 65 év volt. Az MCL kialakulására hajlamosító specifikus etiológiai tényezőket nem azonosítottak. Az MCL-ben szenvedő betegek első fokú rokonainál statisztikailag szignifikánsan megnövekedett más limfoid neoplazmák kialakulásának kockázata. Az MCL előfordulása azonban egyazon család több tagjában meglehetősen ritka esemény.
Az MCL-ben szenvedő betegek először általában már a betegség előrehaladott stádiumában kerülnek az orvosok figyelmébe. A betegek több mint 90%-a már a III. vagy IV. stádiumban van a diagnózis felállításakor, és gyakran vannak úgynevezett B-tünetei, vagy a szervezet általános mérgezésére utaló alkotmányos tünetek - láz ( hipertermia ), éjszakai izzadás, megmagyarázhatatlan okok. napi 10%-ot meghaladó fogyás.az elmúlt hat hónapban. Splenomegalia (a lép megnagyobbodása a betegek több mint 50%-ánál fordul elő, gyakran a betegség leukémiás fázisával összefüggésben – vagyis az SCL-sejtek jelenlétével a vérben. Egyes betegeknél a betegség nagyrészt nem csomós természetű, és a csontvelő és/vagy lép károsodására korlátozódik Az MCL-ben a leggyakoribb extranodális (extranodális) elváltozás a gyomor-bél traktus . Különösen a vastagbél limfómás polipjai vagy a gyomor polipjai figyelhetők meg.A gyomor szubklinikai érintettsége vagy a vastagbél nyálkahártyáját a legtöbb betegnél megfigyelték endoszkópos biopszián , még akkor is, ha nincsenek nyilvánvaló polipok vagy látható elváltozások a nyálkahártyán. Az MCL tropizmusa a gyomor-bél traktushoz viszonyítva még mindig nem észlelhető. teljes magyarázat, de összefüggésbe hozható adhéziós molekulák expressziójával az SCL sejtek felszínén, mint például a nyálkahártya-homing receptor α4β7 molekula. Sérülhet az urogenitális rendszer , a tüdő és a lágyrészek, beleértve a fej és a nyak lágyrészeit, valamint a szem periorbitális szöveteit is . A központi idegrendszer károsodása , akár parenchymális (magában az agyszövetben ), akár leptomeningeális (meningeális), nem jellemző az MCL kezdeti megnyilvánulására. A központi idegrendszer specifikus MCL-léziói azonban később kialakulhatnak MCL-ben szenvedő betegeknél, a betegség progressziója miatt. Ezenkívül a betegek kis része, különösen a blasztoid MCL-ben szenvedők, izolált központi idegrendszeri relapszusokat tapasztal a kezdetben sikeres kezelés után. A központi idegrendszeri relapszusok előfordulása az elmúlt években megnőtt a hatékonyabb szisztémás terápia megjelenése és az MCL-ben szenvedő betegek túlélési idejének növekedése miatt. Korábban a legtöbb MCL-ben szenvedő beteg nem élte túl a központi idegrendszeri relapszus kezdetéig, és meghalt az agyon kívüli relapszusok miatt. Ezért a klinikai vizsgálatok jelenleg a központi idegrendszer profilaxisának (intratekális kemoterápia és/vagy központi idegrendszeri besugárzás) szerepét vizsgálják az MCL általános kezelési rendjében és a központi idegrendszeri relapszusok megelőzésében [8] .
Mint a legtöbb egyéb rosszindulatú daganat esetében, a betegség látens szakaszának valódi időtartama, egy bizonyos B-limfocita kezdeti tumortranszformációjának pillanatától a betegség első klinikai tüneteinek megjelenéséig nem számít. ismert. A limfomagenezis szekvenciája az MCL-ben szintén nem ismert - az események sorrendje a kezdeti transzformációs eseménytől a végső rosszindulatú daganat kialakulásáig és az ellenőrizetlen klonális proliferáció és expanzió kezdetéig. Feltehetően a betegség látens szakasza MCL esetén meglehetősen hosszú lehet. A kulcsot annak megértéséhez, hogy milyen hozzávetőleges időintervallumról van szó, egy érdekes eset szolgál, amelyben az MCL-t egyidejűleg diagnosztizálták egy páciensben és egy donorban 12 évvel később, allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció után, egy nagyon eltérő rendellenesség miatt. Ezzel egyidejűleg az LCL sejtek azonos (donor eredetű) klonalitását állapítottuk meg a donorban és a recipiensben. Ezen túlmenően számos megfigyelést publikáltak, amelyekben kimutatták, hogy számos olyan betegnél, akiknél MCL diagnosztizáltak, a nyirokcsomókat 7-15 évvel a diagnózis felállítása előtt eltávolították, sőt, teljesen más miatt. okok, „okkult » (egyetlen) LCL sejtek jellegzetes t(11;14)(q13;q32) transzlokációval. Más jelentések kimutatták, hogy néha a nyirokcsomók ilyen vagy olyan okból történő sebészeti eltávolítása során olyan egyénekben, akiknél nem diagnosztizálták MCL-t vagy akár limfóma gyanúja is fennáll, „okkult” LCL-sejtek jellegzetes transzlokációval t (11; 14) ( q13; q32) és a ciklin D1 jellegzetes túlzott expressziója, az úgynevezett MCL in situ. Ezen eredmények valódi klinikai jelentősége nem ismert. Szintén nem bizonyított, hogy szükség van az ilyen, véletlenül felfedezett "okkult" LCL-ben szenvedő betegek in situ kezelésére a klinikai tünetek megjelenése előtt. Néhány, de nem mindegyik ilyen "MCL in situ" betegnél később nyilvánvaló MCL klinika alakul ki, míg mások nem. Ezek az adatok alátámasztják azt a jelenlegi elképzelést, hogy egy átalakuló eseménytől a nyílt MCL-klinika kifejlesztéséig tartó hosszú késleltetési idő áll rendelkezésre. Ezen túlmenően ezek az adatok arra utalnak, hogy az SCL kialakulásához szükséges elsődleges transzformáló esemény, amely további limfomagenezist indít el, a ciklin D1 túlzott expressziójának megjelenése a sejtben a t(11;14)(q13;q32) transzlokáció következtében.
Mivel az MCL sejtek immunfenotípusát és citogenetikáját részletesebben jellemezték, és ami a legfontosabb, miután az ilyen típusú limfómák erős korrelációját egy specifikus kromoszóma transzlokációval fedezték fel és megértették a t(11;14)(q13;q32), ami A ciklin D1 jellegzetes túlzott expressziójához képest az MCL differenciáldiagnózisa más kissejtes limfómáktól jelentősen leegyszerűsödött.
Az SCL által érintett nyirokcsomók normál citoarchitektúrája általában eltünt vagy elhomályosul az egységes, monoton megjelenésű SCL sejtek diffúz terjedése miatt. Egyes esetekben az LCL sejtek göbösebb, kevésbé diffúz növekedési mintája figyelhető meg, vagy LCL sejtek láthatók a pusztulást túlélő maradék reaktív csíraközpontok körül, hasonlóan a körülöttük lévő köpenyzónához. Az SCL növekedésének csomós, nem pedig diffúz mintázata vagy a citoarchitektonika részleges megőrzése, mint például a reaktív csíraközpontok körüli köpenyzóna, általában a betegség lassabb lefolyásával és hosszabb túlélésével jár.
Klasszikus esetekben (az összes MCL eset 80-90%-a) az LCL sejtek kicsi vagy közepes méretűek, ritka citoplazmával és változóan szabálytalan kontúrú sejtmaggal. A nukleáris kromatin szemcsés. Az LCL sejteknek lehet egy kicsi, homályos, szinte megkülönböztethetetlen eozinofil sejtmagjuk. Ritkán az LCL sejtek kisméretű, kerek sejtmaggal rendelkező limfocitákra hasonlítanak, vagy megjelenésük némileg a monocitákra emlékeztet (monocitoid megjelenés). Az a változat, amelyben az LCL-sejtek kis limfocitákra hasonlítanak, általában lassú lefolyású. A centroblasztokra vagy immunoblasztokra emlékeztető nagy sejtek nem jellemzőek az MCL-re. A háttérben gyakran hialinizált kis erek találhatók, és hisztiociták is lehetnek. Nincsenek proliferatív központok. Néha plazmasejtek láthatók a háttérben, de ezek reaktívak és nem részei a daganatos (tumor) populációnak.
Egyes esetekben az MCL morfológiája nem jellemző. Például az MCL blasztos vagy blasztoid változatában a rosszindulatú sejtek a limfoblasztokra hasonlítanak, kevés citoplazmával és vékony magkromatinnal. Ebben a változatban gyakran nagyon magas a proliferációs index, vagyis nagyon magas a sejtosztódás mértéke. Az SCL pleomorf változatában a rosszindulatú klón változatosabb (pleomorf), nem monoton kinézetű sejtekből áll, amelyek nagyobbak, mint a tipikus SCL-sejtek, és nagy, szabálytalan kontúrú sejtmagokkal és kiemelkedő magvakkal rendelkeznek. Az MCL mindkét morfológiai változata a betegség agresszívabb lefolyásával jár, és prognosztikailag kevésbé kedvező, mint a tipikus változat.
Az LCL sejtek IgM és IgD osztályú felületi immunglobulinokat hordoznak. Pozitívak CD20-ra és CD79a-ra, és általában pozitívak CD5-re, CD43-ra és FMC7-re is. Az esetek 94%-a expresszálja a CD43-at, de amint azt egyes tanulmányok kimutatták, csak az esetek 80%-a CD5-pozitív, a fennmaradó 20% pedig CD5-negatív. Az LCL-sejtek leggyakrabban CD10-re és általában CD23-ra negatívak. A Bcl-2 fehérje lehet pozitív vagy negatív. Néha pozitív az IRF4//MUM1 esetén. Jellemző a nukleáris ciklin D1 pozitív festődése, ami az MCL patogenezisének hátterében álló jellegzetes t(11;14)(q13;q32) genetikai anomáliát tükrözi. A ciklin D1 festődés általában pozitív azokban a ritka esetekben is, amikor nem észleltek t(11;14)(q13;q32) eltérést. Még ritkábban a ciklin D1 negatív, de helyette a D2 vagy D3 ciklin expresszálódik. Az ilyen ciklin D1-negatív esetek, amelyeket génexpressziós profilozással igazolnak, jelentős diagnosztikai nehézségeket okozhatnak. A Sox11 neuronok nukleáris transzkripciós faktorának expressziója az MCL esetek 90%-ában pozitív, beleértve néhány esetet a ciklin D1 esetében is. Bár a Sox11 expressziója nem specifikus az MCL-re, és a szőrös sejtes leukémia, a limfocitás leukémia és a Burkitt-limfóma egyes esetekben előfordul , a Sox11 festése ennek ellenére hasznos diagnosztikai eszköz lehet az MCL-ben. Vannak arra vonatkozó javaslatok, hogy a Sox11 expressziója a citoplazmában, és nem a sejtmagban, rossz prognosztikai marker az MCL csomós formájában. Ugyanakkor a Sox11 expresszió hiánya az MCL extranodális, leukémiás formájában ennek a formának lassabb, indolens lefolyásával jár. A Ki-67 proliferációs index értéke MCL-ben nagyon változó. A magas proliferációs index azonban rossz prognosztikai marker. A follikuláris dendrites sejtek festése általában megnagyobbodott és súlyosan károsodott retikuláris szerkezetet mutat. Ezek a változások a göbösebb növekedésű esetekben a legnyilvánvalóbbak, de általában még a diffúzabb SCL növekedési mintázatú esetekben is jelen vannak. Más B-sejtes limfómákkal ellentétben az MCL-sejtek gyakrabban expresszálnak lambda típusú immunglobulin könnyű láncokat, mint a kappa típusú immunglobulinokat.
Néha kisszámú ciklin D1-pozitív sejtet találnak a normál megjelenésű, reaktív-gyulladásos nyirokcsomók alapos vizsgálata során olyan egyéneknél, akiknek nincs MCL-je és nincs gyanúja limfómára. Ezek az esetek rendkívül ritkák. Jellemzőjük, hogy az érintett nyirokcsomók tüszőinek kis hányadában kis számú ciklin D1-pozitív sejt található. Ebben az esetben a ciklin D1-pozitív sejtek lokalizációja a köpenyzóna belső részén, a tüsző germinális (germinális) központjával szomszédos. Ezek a sejtek tartalmazzák a klasszikus t(11;14)(q13;q32) transzlokációt, amelyet fluoreszcens in situ hibridizációval (FISH) lehet kimutatni. A köpenysejtes limfómához (jelenleg "köpenysejtes limfómának in situ") hasonló sejtekkel történő alkalmankénti ilyen minimális nyirokcsomó-infiltráció klinikai jelentőségét még nem határozták meg. Az ilyen betegek kezelésének szükségessége az MCL nyilvánvaló klinikai tüneteinek megjelenése előtt nem nyilvánvaló.
Az SCL, valamint más emberi rosszindulatú daganatok molekuláris patogenezise genetikai és biokémiai változásokon alapul, amelyek a sejtciklus szabályozásának és szabályozásának megzavarásához, valamint a DNS-károsodásra adott válaszmechanizmusok megzavarásához vezetnek. Az MCL-ben eddig leírt molekuláris és citogenetikai változások többsége, ha nem az összes, úgy tűnik, hogy valamilyen módon befolyásolja a sejtélet e két legfontosabb aspektusát: vagy a sejtciklus-szabályozó rendszert, vagy a DNS-károsodás válaszrendszerét. Így az MCL megkülönböztető jellemzője a t(11;14)(q13;q32) kromoszómális transzlokáció, amely az MCL esetek túlnyomó többségében megtalálható. Ez a kromoszómális transzlokáció a ciklin D1 túlzott expressziójának kialakulásához vezet, amely fontos szerepet játszik a sejtciklus G1 fázisából az S fázisba való átmenet szabályozásában. Egy ilyen transzlokáció eredményeként a ciklin D1 gént tartalmazó 11q13 kromoszómális lókusz Bcl-1-nek (B-sejtes limfóma / leukémia 1) a 14q32 régióban található immunglobulin kötőrégiót fokozó IgH szabályozása alá esik. a ciklin D1 expressziójának és aktivitásának növekedéséhez vezet, ami általában nem expresszálódik normál B-sejtekben. A ciklin D1 pedig komplexeket képez a CDK4 és CDK6 ciklinfüggő kinázokkal, és aktiválja azokat. Így a ciklin D1 expressziójának növekedése a CDK4 és CDK6 aktivitásának növekedéséhez vezet. Az aktivált CDK4 és CDK6 pedig foszforilálja és aktiválja az úgynevezett „retinoblasztóma fehérjét” (Rb), és így közvetlenül elősegíti a sejtciklus előrehaladását és a sejtosztódást. Ezenkívül a ciklin D1/CDK komplexek szintjének emelkedése elősegíti a CDK inhibitorok, a p27 kip1 és p21 fehérjék kötődését (szekvesztrálását) és inaktiválását. És ezek a fehérjék - p27 kip1 és p21 - általában a ciklin E / CDK2 komplexhez kapcsolódnak, amely aktiválása után elősegíti az S-fázisba való belépést. Így úgy tűnik, hogy a ciklin D1 rendellenes, túlzott expressziója kritikus szerepet játszik az MCL patogenezisében. Ezenkívül kimutatták, hogy a ciklin D1 expressziós szintje közvetlenül korrelál az SCL-sejtek proliferációjának sebességével, és ennek következtében az ilyen típusú limfóma klinikai agresszivitásának mértékével.
A ciklin D1 túlzott expressziója és deregulációja, amely a t (11;14)(q13;q32) kromoszómális transzlokáció eredménye, más genetikai mutációk is gyakran megtalálhatók az MCL-ben, ami a sejtciklus normális szabályozásának megzavarásához vezet. . Különösen a 9p21 kromoszómális lókuszban hemizigóta vagy homozigóta deléciók találhatók az MCL-ben szenvedő betegek jelentős részében, hagyományos kariotipizálást vagy FISH-t alkalmazva. Ezek a kromoszómális deléciók pedig a p16 INK4a fehérje hibás működéséhez vezetnek . Ez a fehérje pedig a ciklinfüggő CDK4 és CDK6 kinázok inhibitora (ugyanazok a kinázok, amelyeket a ciklin D1 aktivál). Így a normálisan működő p16 INK4a fehérje a CDK4 és CDK6 ciklinfüggő kinázok aktivitásának gátlásával segít fenntartani az Rb fehérjét (retinoblasztóma fehérje) defoszforilált, antiproliferatív állapotában. És fordítva: a p16 INK4a fehérje funkcionális inaktiválása (például a 9p21 deléciója eredményeként) az LCL sejtekben növeli a ciklinfüggő CDK4 és CDK6 kinázok aktivitását, és így fokozza az Rb fehérje foszforilációját, és a sejtciklus további előrehaladása, azaz a sejtosztódás. Így a p16 INK4a funkcionális inaktiválása SCL sejtekben kiegészítheti és fokozhatja a ciklin D1 abnormális expressziójának hatását – mindkét változás a CDK4 és CDK6 ciklinfüggő kinázok aktivitásának növekedéséhez, valamint az Rb fehérje foszforilációjának növekedéséhez vezet, és így a sejt mitotikus aktivitásának növekedése. Érdemes megjegyezni, hogy a funkcionálisan inaktív p16 INK4a -val járó SCL eseteket általában fokozott proliferatív aktivitás, magasabb Ki-67 index és agresszívebb klinikai lefolyás jellemzi. Az MCL ritka eseteit is leírták, amikor a p16 INK4a fehérje funkcionális aktivitása nem változott meg, de a BMI-1 fehérje expressziója és genomiális amplifikációja fokozódott, amely a Polycomb géncsoportba tartozik, és a gének transzkripciós represszoraként működik. A p16INK4a lókusz vad típusú MCL c (WT) státuszának ritka eseteit írták le a BMI-1 fokozott expressziójával és genomiális amplifikációjával, amely a Polycomb géncsoportba tartozik, és a BMI-1 transzkripciós represszoraként működik. p16INK4a lókusz gének , azaz megakadályozza a p16INK4a gén kiolvasását, és ennek megfelelően ennek a fehérjének a szintézisét. Így a BMI-1 fehérje túlzott expressziója patogenetikai alternatívát jelenthet a célpontja, a p16 INK4a fehérje gyakrabban megfigyelt deléciójával szemben . A hatás mindkét esetben ugyanaz. Végül számos genomiális amplifikációval és a ciklin-dependens kináz CDK4 fehérje túlzott expressziójával járó MCL esetet találtak. Ez egy másik további mechanizmus a normál sejtciklus-szabályozás megzavarására a bejelentkezés és a G1 fázisból az S fázisba való átmenet során.
Az MCL limfomagenezisének egyik fontos szempontja a genetikai mutációk előfordulása a génekben, amelyek befolyásolják a sejt DNS-károsodásra való reagálását. Normális esetben egy sejt a DNS-károsodásra válaszul elindítja a DNS-javítási folyamatot (kísérlet a károsodás helyreállítására). És ha ez nem sikerül, akkor a sejt vagy leállítja a sejtciklust, vagyis leállítja az osztódási folyamatot, vagy elindítja az apoptózis folyamatát - programozott sejthalált. A rosszindulatú sejtekben ez gyakran nem fordul elő. így különösen a 11q22-23 kromoszómafragmens deléciója gyakran megfigyelhető LCL sejtekben. Ezzel a töredékkel együtt az úgynevezett „mutált ataxia-telangiectasia gén” (ATM) is eltávolításra kerül. Gyakran az ATM hemizigóta deléciója mellett (vagyis ennek a génnek a deléciója a két páros 11. kromoszóma egyikében) az ATM gén második példányának mutációi is megfigyelhetők LCL sejtekben. Az ATM gén pedig a PI3K-szerű fehérjék szupercsaládjába tartozó kinázokat kódol. Ez a gén kulcsszerepet játszik a DNS-károsodásra adott sejtválaszban. Az ATM gén SCL sejtekben megfigyelt mutációi gyakran befolyásolják az ATM fehérje aktív katalitikus (kináz) doménjét, ami inaktiválásához vagy csökkent aktivitásához vezet, vagy az ATM fehérje csonkolt, nem működő, kináz aktivitásától mentes doménjének kialakulásához vezet. . Az ATM génben gyakran megfigyelt mutációk mellett az MCL néha mutációkat okoz más molekulákban is, amelyek részt vesznek a DNS-károsodásra adott válaszban. Így az MCL során néha változások figyelhetők meg azokban a fehérjékben, amelyek magának az ATM-kináznak a célpontjai. Különösen a CHK2 és/vagy CHK1 kináz gének változásai figyelhetők meg időnként az MCL-ben. A CHK2 kináz pedig stabilizálja és aktiválja a p53 fehérjét, amely központi szerepet játszik a DNS-károsodási válaszban, és sejtciklus-leállást, apoptózist vagy DNS-javítási kísérleteket vált ki. A CHK2 fehérje szintjének csökkenése és/vagy véletlenszerű mutációi, amelyeket az MCL egyes esetekben figyeltek meg, ami a katalitikus kináz aktivitásának csökkenéséhez vezet, viszont a p53 fehérje aktivitásának és funkcionalitásának csökkenéséhez vezet. arra a tényre, hogy azok a sejtek, amelyeknek meg kellett volna kezdeniük az apoptózist vagy abba kellett volna hagyniuk a szaporodást elfogadhatatlan DNS-károsodás miatt, túlélik és tovább osztódnak. Ez viszont genetikai mutációk és kromoszóma-rendellenességek felhalmozódásához vezet a limfómás sejtekben. Fontos megjegyezni, hogy a p53 fehérje az MCL esetek körülbelül 30%-ában inaktiválódik blasztos vagy blasztoid morfológiával, magas proliferációs indexszel és agresszív klinikai lefolyással. Ugyanakkor a klasszikus morfológiájú és alacsony proliferációs aktivitású MCL-ben ritkán figyelhető meg a p53 funkcionalitásának csökkenése vagy inaktivációja.
Egyes tanulmányok azt mutatják, hogy az immunhisztokémiailag mért Ki-67 proliferációs index, amely a tumorsejtek proliferációjának sebességét jellemzi, összefüggésbe hozható általában a limfómák és különösen az MCL klinikai agresszivitásának mértékével. Különösen az alacsony proliferációs index (alacsony proliferációs ráta) általában kedvezőbb klinikai lefolyásnak felel meg, míg a magas proliferációs index a diagnózis utáni rövidebb túléléshez kapcsolódik. Az MCL-ben a sejtproliferáció sebességét befolyásoló gének expressziójának profilozása biztosítja a limfómás sejtek proliferációs sebességének kvantitatív kifejeződését, amelyet "proliferatív aláírásnak" neveznek. A proliferatív aláírások meghatározása lehetővé teszi az MCL-ben szenvedő betegek azon prognosztikai alcsoportjainak azonosítását, amelyek átlagos túlélése több mint 5 évvel különbözik. A sejtproliferáció sebességét befolyásoló gének expressziójának profilozásán alapuló proliferatív aláírások sokkal pontosabb előrejelzést tesznek lehetővé a beteg túlélési idejére vonatkozóan, mint bizonyos molekuláris markerek önmagukban vagy kombinációban (például a ciklin D1 expressziós szintje, a a p16 INK4a gén ). Ezért a proliferatív aláírások az LCL sejtek "korrupciós fokának", rosszindulatúságának, az általuk tapasztalt onkogén mutációk számának összefoglaló, integráló kvantitatív értékelésének tekinthetők. A proliferatív szignatúrák a jövőben nagyon hasznosak lehetnek a célzott terápia különböző módszereinek tanulmányozása során, illetve bizonyos (pontosan a proliferatív szignatúra által meghatározott) kockázati csoporttól függő kezelések alkalmazásának eldöntésekor. Az utóbbi időben a kutatók figyelmét az SCL indolensebb, lassan áramló formái hívták fel. Úgy tűnik, hogy az MCL ezen indolens eseteit kevesebb genetikai változás jellemzi a sejtekben, mint az MCL tipikusabb formái, és a legtöbb esetben az IgV H gének mutációi jellemzik őket.
Az MCL-ben szenvedő betegek többsége először már előrehaladott stádiumban, meglehetősen súlyos tünetekkel, és gyakran alkotmányos B-tünetekkel és/vagy egy vagy több extranodális (extranodális) elváltozással fordul az orvosok figyelmébe.
Az MCL stádiummeghatározás általánosan elfogadott, standard megközelítéseket alkalmaz a limfómák stádiumának meghatározására, beleértve az alapos anamnézis felvételt (élet- és kórtörténet), az alapos fizikális vizsgálatot, az egész test (vagy legalább a mellkas, has, kismedencei szervek CT) CT-jét és MRI-jét. és lehetőleg a nyak), a hasüreg és a kismedence ultrahangja, a csontvelő punkciós aspirációja és trepanobiopszia, teljes klinikai vérvizsgálat részletes leukocita képlettel és ESR-rel, standard vér biokémia a szintek kötelező meghatározásával béta-2 mikroglobulin és LDH (laktát-dehidrogenáz). Csontvelő-pont és trefin biopszia, perifériás vér, az eltávolított vagy átszúrt nyirokcsomók tartalmát áramlási citometriával és FISH-val citogenetikával vizsgálni kell a t (11,14) sejtekben, valamint a ciklin D1 ill. az MCL egyéb jellemzői a sejtek által, fehérjék (pl. Sox11). Gondos figyelmet kell fordítani az extranodális léziók lehetséges lokalizációjának lehetséges helyeire. A gasztrointesztinális traktus daganatos folyamatban való gyakori érintettsége miatt a vizsgálati programnak tartalmaznia kell a felső és alsó endoszkópiát (esophagogastroduodenoscopia és kolonoszkópia), különösen, ha a beteg gyomor-bélrendszeri panaszokat mutat, vagy ha látens vérveszteségre utaló jelek mutatkoznak. gyomor-bél traktus (vashiányos vérszegénység, rejtett vér a székletben). Központi idegrendszeri tünetek esetén javasolt az agy MRI és a cerebrospinális folyadék citológiai vizsgálata a daganatsejtek és a reaktív gyulladás kimutatására, a fehérje- és glükózkoncentráció mérése a liquorban.
Nyilvánvaló köpenysejtes limfocitás leukémia a vérben a betegek körülbelül 25% -ánál figyelhető meg, azonban az áramlási citometria és a molekuláris markerek érzékeny módszereivel szinte minden MCL-ben szenvedő beteg vérében kimutatható a leukémiás komponens jelenléte.
A 18-fluor- dezoxiglükóz pozitronemissziós tomográfia (PET) hasznosságát a kezdeti stádium meghatározásában és a kezelésre adott válasz értékelésében még nem állapították meg biztosan, bár az SCL általában jól látható a 18FDG-PET-en. A PET különösen hasznos lehet azon extranodális (extranodális) elváltozások azonosításában, amelyekre a hagyományos CT és MRI kevésbé érzékeny. A PET-technika alkalmazása a terápiás válasz teljességének dokumentálására is indokolt, különösen ismert extranodális léziók jelenlétében a páciensben, vagy olyan klinikai vizsgálatok keretében, ahol a teljes remisszió az MCL-terápia célja. Kimutatták, hogy a kezelés utáni PET negativitás szorosan összefügg a progressziómentes túlélés időtartamának növekedésével.
Az SCL a legtöbb esetben jól reagál az első vonalbeli immunkemoterápiára. Számos modern immunkemoterápiás megközelítés jelentősen javította a terápiára adott általános és teljes objektív választ a korábban ismert kombinált kemoterápiás kezelésekhez képest. Mindazonáltal, amint azt fentebb tárgyaltuk, a legtöbb beteg a következő 1-5 éven belül kiújul még sikeres indukciós terápia és nagy dózisú konszolidáció, majd autológ hematopoietikus őssejt-transzplantáció után is. A második, harmadik és az azt követő vonal immunkemoterápiája magas terápiás hatással bír az MCL relapszusaiban, azonban az objektív válasz vagy remisszió időtartama ebben az esetben gyakran rövid. Ezért sürgősen szükség van új gyógyszerekre a standard immunokemoterápia után visszatérő MCL-ben szenvedő betegek és a standard immunkemoterápiára rezisztens betegek számára. Egyre több új gyógyszer mutat klinikai hatást ilyen körülmények között. Ezek a gyógyszerek abban különböznek a hagyományos kemoterápiás gyógyszerektől, hogy hatásuk kifejezetten az MCL-re jellemző sejtciklus-elemek szabályozási zavaraira, valamint az onkogenezisben szerepet játszó egyéb növekedési, proliferációs és apoptózis-szabályozási mechanizmusokra irányul. Ezen gyógyszerek közül sokat már kipróbálnak az MCL első vonalbeli kezelésében a CR és a progressziómentes túlélés javítása érdekében, akár a standard gyógyszerekkel kombinált terápia részeként, akár a fenntartó vagy konszolidációs stratégia részeként.
Az ubiquitin - proteaszóma útvonal gátlóiA bortezomib az úgynevezett ubiquitin - proteaszóma útvonalon fejti ki hatását, és jelenleg úgy tűnik, hogy terápiás hatását számos különböző sejtmechanizmusra fejti ki, amelyek részt vesznek a limfoid neoplazmák patogenezisében . A Bortezomib megkapta az Egyesült Államok FDA jóváhagyását a mielóma (mieloma multiplex), valamint a visszatérő MCL kezelésére. A két II. fázisú vizsgálat együttvéve 44%-os objektív válaszarányt mutatott a bortezomib-kezelésre, és 18%-os teljes válaszarányt. A bortezomib-kezelésre pozitívan reagáló betegek többsége azonban viszonylag hosszú távú választ tapasztalt, a progresszióig eltelt medián idővel, és körülbelül 14 hónapig volt szükség más típusú kezelésre . A bortezomib hatékonyságát MCL-ben jelenleg tovább vizsgálják a folyamatban lévő multicentrikus vizsgálatokban, mind monoterápiaként, mind rituximabbal kombinálva, mind hagyományos kemoterápiával vagy immunkemoterápiával kombinálva, beleértve a BR-t ( bendamustine -rituximab), R-CHOP-t, nagy dózisú citarabint . és módosított R-HyperCVAD-sémák. A bortezomib biztonságosan alkalmazható súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél . A bortezomib alkalmazása azonban sok betegnél a perifériás neuropátia gyakori kialakulásához kapcsolódik . Ez a bortezomib dóziskorlátozó toxicitása . Ezen túlmenően ez a tulajdonság megköveteli a bortezomib dózisának csökkentését és a perifériás idegek állapotának gondos monitorozását, ha a bortezomibet olyan kemoterápiás gyógyszerekkel kombinálják , amelyek szintén hajlamosak perifériás neuropátia kialakulására , például platinakészítményekkel vagy vinka-alkaloidokkal ( vinkrisztin , vinblasztin , vindezin , vinorelbin ). Ezenkívül a bortezomib-terápia során gyakran megfigyelhető a látens herpeszfertőzés újraaktiválódása , ami arra kényszeríti a szakembereket, hogy a bortezomib-terápia során vírusellenes gyógyszerek, például acyclovir profilaktikus alkalmazását javasolják .
Angiogenezis gátlókA lenalidomid nagyon aktív gyógyszer a mielóma (mieloma multiplex) és a krónikus limfoid leukémia kezelésében . Többféle hatásmechanizmussal rendelkezik, beleértve a közvetlen antiproliferatív hatást is, emellett gátolja az angiogenezist a daganatokban , elnyomja a tumor és a stromasejtek kölcsönhatását , csökkenti számos citokin szekrécióját , és immunmoduláló hatású. Az ebbe a csoportba tartozó régebbi gyógyszer, a talidomid MCL-ben való aktivitásának felfedezése a lenalidomid hatékonyságának vizsgálatához vezetett azoknál a betegeknél , akiknél a standard kezelést követően visszatérő MCL-t szenvedtek, vagy akik rezisztensek a standard kemoterápiával és immunterápiával szemben .
Az MCL-relapszusban szenvedő betegeknél, akiket korábban széles körben kezeltek különböző standard kemoterápiás és immunterápiás sémákkal , részleges és teljes választ figyeltek meg orális lenalidomid monoterápia esetén. Ezek a biztató adatok a lenalidomiddal végzett nemzetközi fázis II klinikai vizsgálatokhoz vezettek visszatérő MCL-ben. Ezekben a vizsgálatokban 57 visszatérő MCL-ben szenvedő beteg 42%-a reagált pozitívan a lenalidomid-terápiára. A progresszióig eltelt átlagos túlélési idő 5,7 hónap volt . A lenalidomid-terápia toxicitása főként reverzibilis mieloszuppresszió formájában nyilvánult meg.
Pozitív választ, beleértve a teljes remissziót is, a lenalidomid monoterápia alkalmazására figyeltek meg a hematopoetikus őssejt -transzplantációt követően visszatérő MCL -ben szenvedő betegeknél , beleértve az allogén transzplantációt is , és nem csak az autológ után. Egy 134 , rituximab plusz kemoterápia és bortezomib kezelést követően progresszióban szenvedő betegen végzett vizsgálat 28%-os részleges választ és 8%-os teljes remissziót mutatott, a medián válaszidő 16,6 hónap volt .
A lenalidomid és a rituximab közötti pozitív kölcsönhatást mutató preklinikai adatok a krónikus limfoid leukémia és az indolens limfómák úgynevezett „R2” kezelési rendjének folyamatos vizsgálatához vezettek. Ugyanakkor kimutatták, hogy a lenalidomid és a rituximab kombinációja a visszatérő vagy rezisztens MCL-ben szenvedő betegek több mint felében lehetővé teszi a terápiára adott pozitív válasz elérését. A lenalidomid vagy az „R2” kombináció (lenalidomid plusz rituximab) fenntartó terápiaként és az MCL kiújulásának megelőzésében is alkalmazható az elsődleges kezelés után .
A talidomid MCL-ben is hatásos monoterápiában. A talidomid feltételezett angiogénellenes hatása és a rituximabbal való szinergizmusa mindkettő terápiás hatékonyságának növelése érdekében a rituximabbal és a PEP-C-vel (alacsony dózisú prednizolon , etopozid , prokarbazin és ciklofoszfamid ) metronómiai kemoterápiával kombinálva végzett kísérlethez vezetett . a kezelési rendet RT-PEP-C-nek nevezik. Ebben a sémában a relapszusban vagy rezisztens MCL-ben szenvedő betegeknél 73%-os objektív válaszarányt értek el, amelyből 32% volt teljes remisszió . Tekintettel arra, hogy ezek közül a betegek közül sokat korábban többször is intenzíven kezeltek , ezek nagyon jó eredmények.
MPM-gátlókA rapamicin (MRM, mTOR) emlős célpontja egy downstream jelátviteli kapcsolat a foszfatidil-inozitol-3-kináz (PI3K)/Akt kaszkádban. Ez a kaszkád kulcsszerepet játszik különböző fehérje gének mRNS transzlációjának szabályozásában , beleértve a ciklin D1 mRNS transzlációját , ugyanazt, amelynek expressziós szintje megemelkedett az SCL sejtekben .
Az MPM-gátlók azon potenciális képessége alapján, hogy megszakítsák a ciklin D1 aktivitásától függő intracelluláris jelátviteli kaszkádokat, és ennek következtében a ciklin D1-et túltermelő daganatokban lehetséges daganatellenes hatásuk, ezen inhibitorok egyike, a temszirolimusz , a rapamicin származéka sikeresen tanulmányozták monoterápiaként.. számos kiújuló MCL-rel járó II. fázisú klinikai vizsgálatban . Egy III. fázisú vizsgálatban, amelyben a temszirolimusz 2 adagját és 2 kezelési rendjét hasonlították össze a vizsgáló által választott standard immunokemoterápiával, a heti 175 mg temszirolimusz 3 héten át, majd a heti 75 mg-ra való áttérés előnyt mutatott az általános válaszarány és a betegségek tekintetében. szabad túlélés az alacsonyabb dózisú temszirolimuszhoz és a standard immunkemoterápiához képest . A temszirolimuszt jelenleg is vizsgálják , mint a terápia első vonalbeli összetevőjét, különféle kemoterápiás kezelésekkel és rituximabbal kombinálva MCL és nagy kockázatú agresszív nagysejtes limfómák kezelésére . A másik MRM-inhibitorhoz, az everolimuszhoz hasonlóan a temszirolimuszt is tanulmányozzák az MCL és az agresszív nagysejtes limfómák remissziószilárdító és fenntartó kezeléseként, önmagában vagy rituximabbal kombinálva . Az everolimusz önmagában és rituximabbal és/vagy kemoterápiával kombinálva is hatásosnak bizonyult a kiújult MCL és az MCL rezisztens formáiban, beleértve a bortezomib-rezisztens betegeket is.
PI3K/Akt inhibitorokA PI3K ( foszfatidil-inozitol-3-kináz ) és az Akt az MPM-től ( a rapamicin emlős célpontjai ) felfelé találhatók az intracelluláris jelátviteli kaszkádokban. Ez a PI3K/Akt útvonal számos rosszindulatú daganatban aktiválódik, különösen B-sejtes limfómákban, különösen MCL-ben. Így különösen a PI3K delta formája (PI3K-delta) a B-sejtes limfómák eseteinek több mint 90%-ában expresszálódik, beleértve az MCL-t is. Ez teszi a PI3K-deltát kényelmes és logikus terápiás célponttá a kis molekulájú inhibitorok számára . Az egyik ilyen orális PI3K-delta inhibitor, az idelicib, terápiás daganatellenes hatást mutatott az I. fázisú klinikai vizsgálatok során rezisztens vagy recidiváló krónikus limfoid leukémiában, valamint rezisztens vagy recidiváló MCL-ben. Az idelalisib jelenleg további klinikai vizsgálatokon megy keresztül az MCL-ben, mind monoterápiaként, mind más célzott gyógyszerekkel, kemoterápiával és immunterápiával kombinálva.
A B-sejt jelátviteli kaszkád gátlóiAz úgynevezett B-sejt jelátviteli kaszkád - BCR - aktiválása következtében egy antigénre adott normális humorális immunválasz következik be , amely blast transzformációhoz , specializációhoz (antigénspecifitás megszerzéséhez), a B-limfociták éréséhez és szaporodásához vezet . A B-sejt receptor alatt ebben a jelátviteli kaszkádban különösen az úgynevezett "lép tirozin kináz " (Syk), Bruton tirozin kináz (Btk), protein kináz C-béta (PKC-β, PKC-béta) található. Mindezek a kinázok kényelmes és logikus terápiás célpontok új célzott gyógyszerek kifejlesztéséhez. A lép Syk tirozin kináz gátló fosztamatinib , a Bruton Btk tirozin kináz gátló ibrutinib ( PCI-32765) és a protein kináz C-béta inhibitor enzastaurin jelenleg I. és II. fázisú klinikai vizsgálatokon mennek keresztül köpenysejtes limfómában (MCL) és más limfómákban .
A Bruton-féle tirozin-kináz inhibitor, az ibrutinib nagy aktivitást mutatott rezisztens vagy recidiváló MCL-ben. Egyéb gyógyszerek: acalabrutinib , zanubrutinib .
Ami a lép tirozin kináz gátlót, a fostamatinibet és a C-béta protein kináz gátlót , az enzastaurint illeti , aktivitásuk MCL-ben meglehetősen kiábrándító (például a fostamatinibre adott objektív válaszarány relapszusos vagy rezisztens MCL esetén az egyik vizsgálatban csak 11%). Ugyanakkor, tekintettel a rezisztens vagy visszatérő MCL korlátozott terápiás lehetőségeire, még ez a viszonylag alacsony objektív válaszarány is érdekes. Ezenkívül lehetséges, hogy az objektív válaszarány jelentősen megnőhet, ha a fostamatinibet és/vagy az enzastaurint más célzott gyógyszerekkel kombinálják, különösen a B-sejt jelátviteli kaszkád egyéb inhibitoraival (a B-sejt összes ágának teljes blokkolása). válasz, úgymond), vagy ha kemoterápiával , immunterápiával kombinálják .
Hiszton-deacetiláz inhibitorokA hisztonok acetilezése és dezacetilezése a génexpresszió és a fehérjetranszkripció szabályozásának fontos mechanizmusa . A hiszton acetilezés és dezacetiláció szintje a legtöbb rosszindulatú daganat esetében megváltozik , beleértve a limfómát és különösen az MCL-t. Kémcsöves kísérletek ( in vitro ) kimutatták, hogy az SCL sejtekben megnövekedett ciklin D1 fehérje gén expressziós szintje csökken, ha a sejttenyészetet hiszton deacetiláz gátló vorinosztáttal kezelik . Ezenkívül a vorinosztát képes a PI3K/Akt útvonal gátlására is . Az Egyesült Államokban a T-sejtes limfóma kezelésére már jóváhagyott vorinosztát MCL-ben végzett aktivitására vonatkozó előzetes klinikai vizsgálatok klinikai hatékonyságot mutattak ki MCL-ben. Jelenleg további mélyreható vizsgálatok folynak a vorinosztát és más hiszton-deacetiláz inhibitorok hatékonyságáról. Vizsgálják a hiszton-dezacetiláz inhibitorok, különösen a vorinosztát, bortezomibbal és citosztatikumokkal való lehetséges új kombinációit is .
Sejtciklus-gátlókA sejtciklus diszregulációja minden MCL-ben szenvedő betegnél jelen van – a ciklin D1 expressziója a tumorsejtekben a legtöbb betegben megnövekedett , míg a többieknél fokozott a ciklin D2 vagy ciklin D3 expressziója. Ez jelentős érdeklődést váltott ki a ciklincsalád fehérjéinek és/vagy ciklin -dependens kinázainak gátlását célzó terápiák kifejlesztése iránt . Például a flavopiridol egy szintetikus flavon , számos hatásmechanizmussal , amelyek magukban foglalják a ciklin D1 és ciklin D3 gátlását, valamint a ciklinfüggő CDK4 és CDK6 kinázok kompetitív gátlását . Egy kanadai klinikai vizsgálatban a flavopiridol önmagában csak szerény , 11%-os objektív választ mutatott MCL-ben. Ebben a vizsgálatban azonban a flavopiridolt rövid távú infúzióként használták, ami nem túl racionális, mivel gyorsan kiürül a szervezetből . A későbbi klinikai vizsgálatok , amelyekben a flavopiridolt folyamatos, folyamatos infúzióban adták be a flavopiridol farmakokinetikájának ésszerű számítása alapján, sokkal jobb eredményeket mutattak a krónikus limfoid leukémia kezelésében . Ez a megközelítés a flavopiridol hosszan tartó infúziójával jobb eredményeket mutathat az MCL-ben.
A ciklin-dependens CDK4 és/vagy CDK6 kinázok közvetlen blokkolása a ciklinek helyett, egy olyan megközelítés, amely elméletileg megkerülheti a ciklin D2 vagy D3 felszabályozását (upregulációját) a ciklin D1 blokkolására válaszul, ígéretes kezelés, amelyet jelenleg alkalmaznak. Ez az orális szer hatékonynak bizonyult az MCL kiújulásában, és monoterápiában és bortezomibbal kombinálva is tanulmányozzák .
Bcl-2 inhibitorok , BH3 mimetikumokA sejtekben zajló apoptózis folyamatok szabályozása nagyon összetett. A szabályozó rendszer egyrészt olyan fehérjékből áll, amelyek növelik a sejt apoptózissal szembeni rezisztenciáját , másrészt olyan fehérjéket , amelyek beindítják vagy fenntartják az apoptózis folyamatait. A pro-apoptotikus fehérjékben van egy speciális BH3 szabályozó domén. Mivel az apoptózissal szembeni sejtek rezisztenciáját növelő fehérjék túlzottan expresszálódnak az MCL sejtekben , az MCL egyik lehetséges terápiás stratégiája olyan szerek alkalmazása, amelyek utánozzák a BH3 szabályozó doménre gyakorolt hatást, és ezáltal gátolják a Bcl-2 fehérje aktivitását. Ez viszont elősegíti a sejt apoptózisát. Számos BH3 mimetikum, a Bcl-2 inhibitorok jelenleg klinikai vizsgálatok alatt állnak , köztük a venetoclax (ABT-199), az obatoclax (GX 15-070) és a navitoklax (ABT-263).
| Kromoszóma átrendeződések | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Autoszomális |
| ||||||||
| X / Y kapcsolatos | |||||||||
| Transzlokációk |
| ||||||||
| Egyéb |
| ||||||||