A lipogenezis az a folyamat, amelynek során az acetil-CoA zsírsavakká alakul. Az acetil-CoA egy köztes lépés az egyszerű cukrok, például a glükóz metabolizmusában . A lipogenezis és az azt követő trigliceridszintézis révén a szervezet hatékonyan tárolja az energiát zsírok formájában.
A lipogenezis magában foglalja mind a zsírsavszintézis folyamatát, mind a trigliceridek szintézisét (ahol a zsírsav glicerinné észtereződik ) [1] . A termékek nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinek (VLDL) formájában választódnak ki a májból . A VLDL részecskék ezután közvetlenül a vérbe abszorbeálódnak, ahol érlelődnek és endogén lipideket juttatnak el a perifériás szövetekbe.
A zsírsavszintézis az acetil-CoA-val kezdődik, és két szénatomos egységek hozzáadásával épül fel. A szintézis a sejt citoplazmájában történik , szemben az oxidációval, amely a mitokondriumokban történik . A zsírsavszintézis enzimek közül sok több enzimből álló komplexet képez, amelyet zsírsavszintáznak neveznek [2] . A zsírsavak fő termelői a zsírszövet és a máj [3] .
Az inzulin egy peptid hormon, amely kritikus szerepet játszik az anyagcsere szabályozásában. Az inzulint a hasnyálmirigy bocsátja ki, amikor a vércukorszint emelkedik, és ennek számos olyan hatása van, amelyek általában elősegítik a cukrok felszívódását és tárolását, beleértve a lipogenezist is.
Az inzulin főként két enzimatikus útvonal aktiválásával serkenti a lipogenezist. A piruvát-dehidrogenáz (PDH) a piruvátot acetil -CoA-vá alakítja . Az acetil-CoA karboxiláz (ACC) a PDH által termelt acetil-CoA-t malonil-CoA -vá alakítja . A Malonyl-CoA biztosítja a kétszénből álló építőelemeket, amelyeket nagyobb zsírsavak előállításához használnak.
A lipogenezis inzulin stimulálása a zsírszövet glükózfelvételének serkentésével is megtörténik. A glükózfelvétel növekedése történhet a plazmamembrán felé irányított glükóz transzporterek használatával, vagy lipogén és glikolitikus enzimek aktiválásával, kovalens módosítással [4] .
Azt találták, hogy az inzulin hosszú távú hatással van a lipogén gének expressziójára. Feltételezik, hogy ez a hatás az SREBP-1 transzkripciós faktoron keresztül jelentkezik, ahol az inzulin és a SREBP-1 asszociációja a glükokináz gén expressziójához vezet [5] .
Feltételezik, hogy a glükóz és a lipogén génexpresszió kölcsönhatását egy ismeretlen glükóz metabolit koncentrációjának növekedése okozza a glükokináz aktivitáson keresztül.
Egy másik hormon, a leptin szintén befolyásolhatja a lipogenezist (a SREBP-1-en keresztül). Részt vesz ebben a folyamatban azáltal, hogy korlátozza a zsírraktározást azáltal, hogy gátolja a glükózfelvételt, és megzavarja más zsíranyagcsere-utakat. A lipogenezis gátlása a zsírsav- és trigliceridgén-expresszió leszabályozásán keresztül történik [6] .
A zsírsav-oxidáció serkentésével és a lipogenezis gátlásával a leptinről megállapították, hogy szabályozza a tárolt glükóz felszabadulását a zsírszövetekből.
Más hormonok, amelyek megakadályozzák a zsírsejtek lipogenezisének stimulálását, a növekedési hormonok. Zsírvesztéshez vezetnek, de serkentik az izomnövekedést [7] . A növekedési hormonok egyik javasolt mechanizmusa az, hogy ezek a hormonok befolyásolják az inzulin jelátvitelét, ezáltal csökkentve az inzulinérzékenységet, és szabályozzák a zsírsav-szintáz expresszióját [8] .
Egy másik javaslat az, hogy a növekedési hormonok foszforilációs mechanizmussal rendelkeznek a STAT5A és STAT5B transzkripciós faktorokkal, amelyek a Signal Transducer And Activator Of Transcription (STAT) család részét képezik [9] .
Arra is bizonyíték van, hogy az acilációt stimuláló fehérje (ASP) elősegíti a triglicerid aggregációt a zsírsejtekben [10] . A trigliceridek ilyen aggregációja a trigliceridek termelésének növekedése miatt következik be [11] .
Azt találták, hogy a SREBP-k hormonális hatással vannak a lipogén gének expressziójára [12] .
Az SREBP-2 jól meghatározott hatásmóddal rendelkezik ennek a transzkripciós családnak a különböző tagjaira. Ha a sejtben magas a szabad koleszterin szintje, az SREBP-2 éretlen prekurzorként az endoplazmatikus retikulummal társul. Amikor a koleszterinszint csökken, a SREBP-2 proteolitikusan hasad, felszabadítva az érett fragmentumot, így az be tud költözni a sejtmagba, és kötődni tud a célgének promoter régiójában található szterin válaszelemhez. Ezek a gének ezután aktiválódnak a transzkripcióhoz.
Kimutatták, hogy a SREBP-2 elősegíti a koleszterin metabolizmusában részt vevő gének expresszióját a májsejtekben. A SREBP-1-ről az is ismert, hogy szerepet játszik a lipogenezishez kapcsolódó gének aktiválásában a májban. Tanulmányok kimutatták, hogy a SREBP-1a vagy SREBP-1c túlzott expressziója egérmájsejtekben a máj trigliceridjeinek felhalmozódását és a lipogén génexpresszió magasabb szintjét eredményezi [13] .
A lipogén gének expresszióját a májban glükózon és inzulinon keresztül a SREBP-1 szabályozza [14] .
A glükóz és az inzulin hatása a transzkripciós faktorra különböző utakon keresztül történhet. Bizonyíték van arra, hogy az inzulin elősegíti a SREBP-1 mRNS expresszióját zsírsejtekben [15] és hepatocitákban [16] .
Azt is feltételezték, hogy az inzulin az mRNS-szintek változásától függetlenül fokozza a SREBP-1 transzkripciós aktiválását MAP-kináz-függő foszforiláción keresztül [17] .
Bebizonyosodott, hogy az inzulin glükóz mellett a SREBP-1 aktivitása és az mRNS expressziója is nő [18] .
A PDH defoszforilációjaAz inzulin serkenti a piruvát-dehidrogenáz-foszfatáz aktivitását. A foszfatáz eltávolítja a foszfátot a piruvát-dehidrogenázból, aktiválja azt, és lehetővé teszi, hogy a piruvát acetil-CoA-vá alakuljon. Ez a mechanizmus ennek az enzimnek a katalizálási sebességének növekedéséhez vezet, ezáltal növeli az acetil-CoA szintjét. Az acetil-CoA megnövekedett szintje viszont nemcsak a zsírszintézist növeli, hanem a citromsav szintézisét is befolyásolja.
Acetil-CoA karboxilázAz inzulin a PDH-hoz hasonló módon befolyásolja az ACC-t. Ez a PP2A-foszfatáz aktiválása révén defoszforilációjához vezet, amelynek aktivitása az enzim aktiválásához vezet. A glukagon antagonista hatású, fokozza a foszforilációt, deaktiválást, ezáltal gátolja az ACC-t és lassítja a zsírszintézist.
Az ACC hatása befolyásolja az acetil-CoA malonil-CoA-vá való átalakulásának sebességét. A malonil-CoA emelkedett szintje az egyensúlyt a fokozott zsírsav-bioszintézis felé tolja el. A hosszú szénláncú zsírsavak az ACC negatív alloszterikus szabályozói, így ha egy sejtben elegendő hosszú láncú zsírsav van, végül gátolják az ACC aktivitását és leállítják a zsírsavszintézist.
A sejt AMP- és ATP-koncentrációja a sejt ATP-igényének indikátoraként működik. Amikor az ATP kimerül, az 5'AMP mennyisége megugrik. Ez a növekedés aktiválja az AMP-aktivált protein-kinázt, amely foszforilálja az ACC-t, és ezáltal gátolja a zsírszintézist. Ez elkerüli a glükóz tárolási mechanizmusokat az alacsony energiaszint idején.
Az ACC-t citrát is aktiválja. Ha nagy mennyiségű acetil-CoA van a sejtek citoplazmájában a zsírszintézishez, az megfelelő sebességgel megy végbe.
Jegyzet. A vizsgálatok azt mutatják, hogy a glükóz metabolizmus (a specifikus metabolitot még nem határozták meg pontosan) az inzulin lipogén enzim génekre gyakorolt hatása mellett a máj piruvát kináz, acetil-CoA karboxiláz és zsírsav szintáz géntermékeit is indukálhatja. Ezeket a géneket a ChREBP/Mlx transzkripciós faktorok indukálják a magas vércukorszinten keresztül [19] . Az SREBP-1c inzulin indukciója szintén részt vesz a koleszterin anyagcserében.
A kísérleteket a patkányok zsírfelszívódása során a chilomikron koleszterin és trigliceridek hozzáadásával kapcsolatos mechanizmusok általános specifitásának in vivo tanulmányozására végeztük.
Két, három vagy négy C14-jelzett zsírsavat (palmitinsav, sztearinsav, olajsav és linolsav), de eltérő arányú jelöletlen zsírsavakat tartalmazó keverékeket adtunk gyomor-intubációval kanülált mellkasi csatornákkal rendelkező patkányoknak. Az így kapott hila vagy chilomikron lipidet kovasav oszlopon kromatografáltuk, hogy a koleszterin-észtereket és a glicerideket (utóbbi 98,2% triglicerideket) elválasztjuk.
Az egyes lipidosztályok teljes radioaktivitásának elemzése után gáz-folyadékkromatográfiával mértük meg az egyes lipidfrakciók egyes zsírsav-komponenseiben a teljes tömeget, valamint a tömeg és a radioaktivitás eloszlását. Így kiszámítottuk az egyes zsírsavak fajlagos radioaktivitását az egyes frakciókban.
Az adatok kvantitatív információkat szolgáltattak az egyes zsírsavak beépülésének relatív specifitásáról az egyes kilomikron lipidosztályokba, és arról, hogy az egyes lipidfrakciókban milyen relatív mértékben hígítottuk az egyes zsírsavakat endogén zsírsavval. A sztearinsav enyhe megkülönböztetésétől eltekintve a zsírsavfelvétel és a chilomikron trigliceridek képződése nem mutat specifitást egyik zsírsavra a másikkal szemben. Ezzel szemben a kilomikron koleszterin-észter képződése jelentős specifitást mutatott az olajsavra a másik három zsírsavhoz képest. Ezt a specifitást nem változtatta meg szignifikánsan a tesztétel összetételének megváltoztatása, beleértve a tesztételben lévő koleszterint, vagy ha az állatot magas koleszterintartalmú étrenddel etettük a vizsgálatot megelőző hetekben. Az étrendi zsírsavak endogén zsírsavakkal való jelentős hígulását figyelték meg. Egy kísérletben a chilomikron triglicerid zsírsavak 43%-a endogén eredetű volt. Viszonylag több (54%) koleszterin-észter zsírsav endogén eredetű [20] .