| Cariprazine | |
|---|---|
| Kémiai vegyület | |
| IUPAC | N' -[ transz -4-[2-[4-(2,3-diklórfenil)-1-piperazin]etil]ciklohexil] -N , N - dimetiluria |
| Bruttó képlet | C 21 H 32 Cl 2 N 4 O |
| Moláris tömeg | 427,411 g/mol |
| CAS | 839712-12-8 |
| PubChem | 11154555 |
| gyógyszerbank | DB06016 |
| Összetett | |
| Osztályozás | |
| ATX | N05AX15 |
| Farmakokinetika | |
| Biológiailag hozzáférhető | magas |
| Plazmafehérje kötődés | 91–97% |
| Anyagcsere | A májban CYP3A4 és kisebb mértékben CYP2D6 |
| Fél élet | 2-5 nap (aktív metabolit: 2-3 hét, dezmetil-kariprazin) |
| Kiválasztás | vizelettel (21%), epével |
| Az adagolás módjai | |
| Orális (kapszulákban) | |
| Médiafájlok a Wikimedia Commons oldalon | |
Az Egyesült Államokban Vreylar és Európában Reagila márkanéven forgalmazott cariprazine egy atipikus antipszichotikum (neuroleptikum) , amelyet skizofrénia , mániás [1] és depressziós [2] epizódok kezelésére használnak a bipoláris zavar részeként . Nagy affinitással rendelkezik a D3 receptorhoz , és részleges D2 receptor agonista , nagy szelektivitással a D3 receptorhoz . [3] A skizofréniára vonatkozó III. fázisú vizsgálat pozitív eredményeit publikálták 2012 elején, az I. bipoláris zavarban szenvedő depresszió esetében pedig egy II. fázisú vizsgálat eredményeit 2015-ben. [4] [5] Úgy gondolják, hogy a gyógyszer a súlyos depressziós rendellenességek kiegészítő terápiájaként is használható . [6]
A gyógyszer jelenleg a Richter Gedeon és az Actavis tulajdonában van . A gyógyszer 2015. szeptember 17-én kapta meg az FDA jóváhagyását. [7]
A cariprazine a skizofrénia és az I. típusú bipoláris zavar mániás vagy vegyes epizódjainak kezelésére szolgál . [nyolc]
Első alkalommal a cariprazine-kezelés megkezdése utáni első napon jelentkezhetnek mellékhatások. [9] A leggyakoribb hatások közé tartozik az akathisia , az álmatlanság és a súlygyarapodás. Jelentős súlygyarapodást (a kiindulási testtömeg >7%-a) szignifikánsan kevesebb betegnél figyeltek meg, mint a riszperidonnál , bár ez a szám magasabb volt, mint a placebónál . Hosszú távú alkalmazás esetén a betegek 33% -ánál potenciálisan klinikailag szignifikáns testtömeg-növekedést észleltek, és a betegek 8% -ánál a testtömeg éppen ellenkezőleg csökkent. [10] A cariprazine nem befolyásolja a prolaktinszintet, és sok más antipszichotikummal ellentétben nem növeli meg a QT-intervallumot az EKG -n . A rövid távú klinikai vizsgálatok során extrapiramidális tüneteket , szedációt , akathisiat , hányingert , szédülést , hányást , szorongást és székrekedést figyeltek meg . Az egyik áttekintésben ezeknek az eseményeknek a gyakoriságát a következőképpen jellemezték: "mellékhatásokat nem sokkal gyakrabban figyeltek meg, mint a placebót kapó betegeknél" [11] , de egy másikban a mozgással összefüggő tünetek jelenléte "elég magas" volt. [12] [13] Ami a mellékhatásokat illeti, a cariprazine címkéjén az áll, hogy "jelenleg nem zárható ki a lencse szerkezetében bekövetkező változások vagy szürkehályog előfordulása". [9]
| Receptor | Ki ( nM ) | VA (%) | Befolyás |
|---|---|---|---|
| 5-HT 1A | 2.6 | Részleges agonista | |
| 5-HT 2A | 18.8 | Antagonista | |
| 5-HT 2B | 0,58 | Antagonista | |
| 5-HT 2C | 134 | Inverz agonista | |
| 5- HT7 | 111 | Antagonista | |
| α 1A | 155 | Antagonista | |
| D2L _ | 0,49 | ~40% | Részleges agonista |
| D2S _ | 0,69 | ~40% | Részleges agonista |
| D3_ _ | 0,085 | ~60% | Részleges agonista |
| H1_ _ | 23.2 | Antagonista | |
| mAh | >1000 | Antagonista | |
| K i (nM) értékei . Minél alacsonyabb az érték, annál erősebben kötődik a gyógyszer a receptorhoz. VA = belső tevékenység . | |||
Ellentétben sok antipszichotikummal, amelyek D2 és 5 - HT2A receptor antagonisták , a cariprazine részleges D2 és D3 receptor agonista . A D 2 és D 3 receptorok fontos célpontok a skizofrénia kezelésében , mivel a dopamin receptorok túlzott stimulációját a skizofrénia lehetséges okának tekintik. [15] A cariprazine lenyomja a túlingerelt dopaminreceptorokat (antagonistaként működik), és ugyanezeket a receptorokat stimulálja, amikor a dopaminszint csökken. A cariprazine D 3 receptorok iránti nagy szelektivitása miatt a többi antipszichotikumra jellemző mellékhatások csökkenhetnek, mivel a D 3 receptorok főként a striatum ventrális striatumában helyezkednek el , és nem járnak mozgással összefüggő mellékhatásokkal ( extrapiramidális tünetek ). . ), ellentétben azokkal a gyógyszerekkel, amelyek a dorsalis striatumban található receptorok rovására hatnak. [16] A cariprazine az 5-HT 1A receptorokra is hatással van , bár az affinitása sokkal kisebb, mint a dopaminreceptorok iránti affinitása (amint azt a majmok és patkányok agyával kapcsolatos vizsgálatok kimutatták). [16] [17] Ugyanezekben a vizsgálatokban a cariprazine prokognitív hatást fejt ki, melynek mechanizmusait jelenleg tanulmányozzák. A prokognitív hatások példáját a patkányokon végzett preklinikai tesztelés során látták: a cariprazinnel kezelt patkányok jobban teljesítettek a Morris vízi labirintusban végzett szkopolamin - indukált tanulási zavar modell során. Ennek oka lehet a D 3 receptorok szelektív antagonista természete, bár további kutatások várnak rájuk. [16] Ezek az eredmények hasznosak lehetnek a skizofrénia tanulmányozásában, mivel a tünetek közé tartozik a kognitív károsodás. Az antagonista tulajdonságok mellett a cariprazine részleges agonista tulajdonságokkal is rendelkezik az endogén dopaminszintek tekintetében. Ha az endogén dopamin szintje magas (ahogy azt skizofrén betegeknél feltételezik), a cariprazine antagonistaként hat a dopaminreceptorok blokkolásával. Ha az endogén dopamin szintje alacsony, a cariprazine inkább agonistaként viselkedik, ezáltal növeli a dopaminreceptorok aktivitását. [18] Majmokon végzett vizsgálatokban a cariprazine emelt dózisainak beadása dózisfüggő és telíthető csökkenést eredményezett bizonyos receptorkötődésben. A legnagyobb dózisnál (300 μg /kg) a D 2 /D 3 receptorok 94%-ban, míg a legalacsonyabb dózisnál (1 μg /kg) 5%-ban aktiválódtak. [17]
A cariprazine magas orális biológiai hozzáférhetőséggel rendelkezik , és lipofíliája miatt könnyen átjut a vér-agy gáton . [5] Patkányokban a gyógyszer orális biohasznosulása 52% volt (1 mg/kg dózisnál). [13] A kariprazint elsősorban a citokróm P450 3A4 izoenzim ( CYP3A4 ) metabolizálja, részben a CYP2D6-on keresztül. A cariprazine nem serkenti a CYP3A4 vagy CYP1A2 termelődését a májban, és enyhén gátolja a CYP2D6 és CYP3A4 CYP2A4-et. [nyolc]
Arra a következtetésre jutottak, hogy a cariprazine potenciálisan alkalmazható kiegészítő terápiaként a kezelésre rezisztens major depressziós rendellenességek kezelésére . [nyolc]