Antigén imprinting ( eng. Original antigenic sin [1] , OAS - a primer antigenic sin jelensége [2] ; eng. the Hoskins-effektus - the Hoskins effect ) - a szervezet immunrendszerének azon tendenciája , hogy a már meglévő immunológiai memóriát előnyben részesítse ( valamely fertőző ágens ellen kifejlesztett B-sejtek és/vagy T-sejtek formájában), amikor egy fertőzés ( vírus vagy baktérium ) új változatával – egy mutációval – szembesülünk .
Más szóval, az immunrendszer egyfajta hosszú távú emlékezete, amely a szervezetet ért tapasztalt vírusos támadások és az ezekre adott reakciók alapján alakult ki [3] .
Az első kórokozó-variánssal való fertőzés során indukált antitest- és T-sejt-klónok repertoárja lefagy a második kórokozóval való találkozáskor. Az antigén imprinting miatt az immunrendszer hajlamos a specifikus antigének ellen termelt antitestek és T-sejtek régebbi változatait használni , ahelyett, hogy az immunválasz során hatékonyabb antitesteket és T-sejteket hozna létre az antigén új változataihoz . A primordiális antigénbűn jelenségét influenzavírusokkal [4] [5] , dengue-lázzal , humán immundeficiencia vírussal (HIV) és számos mással kapcsolatban írták le [6] .
Az antigén imprintinget először Thomas Francis Jr. ( 1900-1969 ) írta le 1960 -ban "On the Doctrine of Original Antigenic Bűn" [1] [7] [8] cikkében . A cikk címe rájátszik Ádám eredendő bűnének keresztény teológiai felfogására . Az 1960-as évek szovjet tudományos irodalmában. az „ anamnesztikus válasz” kifejezést használták a jelenség leírására , lásd például A. S. Gorbunova (1966) [9] munkáját .
Az antigén imprinting jelensége azon alapul, hogy a szervezet az elsődleges fertőzés során képes hosszú életű immunmemória sejteket képezni, amelyek a szervezetben maradnak, és védelmet nyújtanak a későbbi fertőzésekkel szemben. Ezek a memóriasejtek (ha B-sejtek képviselik őket) a vírusfehérjék felszínén lévő specifikus epitópokra reagálva antigén-specifikus antitesteket termelnek . A memória B-sejtek fertőzésre adott válasza gyorsabb, mint más (naiv) B-sejteké, amelyek új antigének ellen termelnek antitesteket. Az antigénlenyomat lerövidíti a későbbi fertőzések megszüntetéséhez szükséges időt. Ez a pozitív szerepe a fertőzések elleni küzdelemben.
Van azonban egy negatív szerep is. Az elsődleges és másodlagos fertőzések között, illetve a vakcinázást követően a vírus antigénsodródáson megy keresztül , amelynek során felszíni fehérjéi (epitópjai) mutációk hatására megváltoznak , lehetővé téve a vírus számára, hogy elkerülje az immunrendszer felügyeletét. Amikor ez megtörténik, az "új köntös" vírus elsősorban a memória B-sejteket aktiválja, és serkenti a megfelelő antitestek termelését. Az ezen B-sejtek által termelt antitestek azonban általában nem kötődnek hatékonyan a megváltozott epitópokhoz. Gyakran tapasztalják az affinitás és aviditás elvesztését . Ezen túlmenően ezek az antitestek gátolják a naiv B-sejtek aktiválódását, amelyek hatékonyabban képesek semlegesítő antitesteket termelni a vírus második változatával szemben. Ez kevésbé hatékony immunválaszt , a fertőzések antitest-függő növekedését és/vagy visszatérő fertőzéseket eredményez. Ennek eredményeként a szervezetnek tovább tarthat a fertőzés elleni küzdelem [10] .
Antigén imprintinget citotoxikus T-sejtekre is leírtak [11] . Kimutatták, hogy egy másodlagos vírusfertőzés ( a Dengue - vírus szerotípusának egy másik változata ) során a T-sejtek a fertőzött sejtek lízise helyett csak a citokinek termelését serkentik . Ennek eredményeként nő az érpermeabilitás, és súlyosbodik az endothelsejtek károsodása , ami a betegség szövődményével jár [12] .
Az antigén imprinting jelenségét először az 1950-es évek elején írták le. múlt századi FM Davenport et al. [13] A kutatók váratlanul azt találták, hogy az 1950-es évek előtt, vagyis a lakosság tömeges influenza elleni védőoltása előtt influenzában átesett 28 év felettiek vérszéruma alacsony titereket tartalmaz az A szerosubtípusú (H1N1) vírus ellen. a vakcina elkészítéséhez használtak, de a korábban járványszerűen keringő influenzavírus elleni antitestek megnövekedett tartalma, amely ellen nem végeztek védőoltást. A specifikus antitest-titerek ilyen eloszlásával rendelkezők legnagyobb száma a 35-38 éves korosztályra esik, akik túlélték az 1918-as spanyolnátha -járványt . Hasonló eredmények születtek később az influenzavírus B szerotípusával és antigénváltozataival kapcsolatban is. [14] .
Ezt a megfigyelést 1955-ben T. Francis [15] röviden összefoglalta "az eredendő antigénbűn tanaként". Valójában a jelenség sokkal bonyolultabbnak, érdekesebbnek és a kanonikus immunológiai koncepciók számára még veszélyesebbnek bizonyult . Az FM immunológiai jelenségének magyarázatára Davenport et al. [13] azt javasolta, hogy az első gyermekkori influenzavírus-fertőzés során az immunrendszert egy bizonyos domináns antigén vezérli a keringő vírustörzsek között. Az előzővel antigénikusan rokon influenzavírusokkal való későbbi expozíció nem az antigénjeik, hanem az első fertőzést okozó vírustörzs antigénjei elleni antitestek szintjének növekedését okozza.
Az antigén imprinting jelenség természetének megállapítására 1956-ban FM Davenport és AV Hennessy [16] a keringő influenza A vírus (az orthomyxvírus család tagja ) különböző antigén variánsainak (szerosubtípusainak) inaktivált törzseit tartalmazó monovalens vakcinákkal oltották be. emberek az elmúlt 30 évben. Közülük a sertésinfluenza vírusa (Hsw1N1; sertésinfluenza) terjedt el az 1918-as spanyolnátha-járvány idején és valamivel később; Az influenza A (H0N1) vírus az 1930-as évek eleje óta okoz influenzajárványokat emberekben. 1943-ig; és az influenza A-prime vírus (H1N1; influenza A-prime) – 1946-tól az 1950-es évek elejéig uralta az emberi vérkeringést. A hemagglutinin két változatát, amelyeket korábban a H 0 és a Hsw1 altípusainak tekintettek, ma a H1 altípus változataként ismerik fel. Az ilyen vakcinákkal végzett vakcinázást gyermekek egy csoportjában végezték az A-prime szero-altípusú influenzavírus által okozott influenzajárvány idején; valamint fiatalok csoportjaiban, gyermekek, akik túlélték az A influenza kitörését; és 30 év feletti felnőttek.
A következő eredményeket kaptuk. Gyermekeknél magas antitesttitert figyeltek meg az A-prime (H1N1) influenzavírus vakcina esetében; újoncok számára - az influenza A (H0N1) vírus elleni vakcina ellen; 30 év felettieknél a sertésinfluenza elleni vakcina (Hsw1N1). Az utolsó két csoport egyes önkénteseinél antitesteket találtak az influenza A-prime (H1N1) vírusok ellen, ami korábbi fertőzésre utal. A monovalens vakcinák bevezetésére adott humán válasz típusspecifikus volt. A gyermekek influenza A vagy sertésinfluenza elleni oltásából nyert influenza A-prime antitestek nem léptek keresztreakcióba az influenza A vagy sertésinfluenza vírusokkal. Ugyanezeket az eredményeket kapták az újoncok (az influenza A vírus elleni antitestek) és a 30 év felettiek (a sertésinfluenza vírus elleni antitestek) csoportjaiban. Ezzel az elegáns kísérlettel FM Davenport és AV Hennessy [16] megerősítette korábbi adataikat, amelyek amellett szólnak, hogy az emberi immunrendszer az antigének hasonlóságával képes reagálni arra, amivel „szembenézett” a először. Az 1950-es évek végére. FM Davenport és AV Hennessy [16] feltételezését epidemiológiai vizsgálatok igazolják. Meggyőzően megállapították, hogy a különböző influenzavírus-szerotípusok elleni antitestek alacsony titere kering az emberi vérben az egész életen át, de a járványkitörések után az ellenanyag-titer a legmagasabb a korai gyermekkorban az első influenzát okozó vírussal szemben [9] . T. Francis (1959) a következő mintát találta az A típusú influenzavírus szerosaltípusai elleni antitestek eloszlásában az Egyesült Államok lakosságának korcsoportjai között [17] .
| A vírus szerosubtípusai elleni antitestek
(a bevezetés éve az USA-ban) |
A beteg életkora, éve |
|---|---|
| A2 (1957) | 70-80 éves kortól kezdve |
| Malac (1931) | 35-40 |
| A (1934) | 15-35 |
| A1 (1947) | 1-10 |
Az 1950-es évek végén Az influenzajárvány megváltozott. A Hsw1N1, H0N1 és H1N1 szerosubtípusú vírusokat a H2N2 szerosubtípusú vírus váltotta fel (ázsiai influenza pandémia, 1957 és 1959), majd a H3N2 szerosubtípusú vírus jelent meg az emberek között ( Hong Kong influenza pandémia , 1968-1970). Az antigén imprinting jelensége az 1960-as években nemcsak hogy nem keltett kételyeket az epidemiológusok és immunológusok körében, hanem a régészeti szerológia módszertanának kidolgozásához is felhasználták. A módszertan az A és B vírusok különböző antigénváltozatai elleni antitestek életkor szerinti megoszlásának meghatározásán alapult. Az antitestek populáció korcsoportjai közötti eloszlásában mutatkozó különbségek összefüggésbe hozhatók a hasonló szerkezetű antigénekkel rendelkező vírusokkal szembeni anamnesztikus reakciók előfordulásával. korábban influenzát okozott emberben. Ez a megközelítés megmutatta, hogy az A2N2-hez és B-hez hasonló influenzavírusok, amelyek az 1960-as évek elején terjedtek el az emberek között, influenzajárványokat okoztak az 1880-as és 1890-es években. Az influenza kórokozójának valódi szerovariánsának szerológiai mutatókkal történő azonosítására általában homogén korösszetételű kontingensek (úttörőtáborok, szállók, katonai egységek) felmérését alkalmazták. Az emberek körében keringő H2N2 és H3N2 szerosaltípusú influenzavírusok saját anamnesztikus válaszokat adtak. 1970-ben WM Marine és JE Thomas [18] a lakosság különböző korcsoportjait oltva monovalens inaktivált vakcinákkal, amelyek különböző antigénváltozatok (H1N1 és H0N1, H2N2, H3N2) A szerotípusú influenzavírusokon alapulnak, és megállapították, hogy antigén imprinting figyelhető meg. egy antigén vírusváltozaton belül. A H1N1, H0N1 szerosaltípusú vírusok által okozott első influenzafertőzésben szenvedők anamnesztikus reakciót (magas antitesttiter) adtak az ezen szerosaltípusú vírusok törzseiből származó vakcinákkal végzett immunizálásra, de nem a H2N2 és H3N2 törzsekből, és fordítva. Patkányokon végzett kísérletekben megállapították, hogy az immunrendszer nem adott anamnesztikus választ a H1N1 szerosubtípusú vírusra, majd ugyanezen állatok más szerosubtípusú influenzavírussal (H2N2, H3N2) is megfertőződtek [19] .
Az antigén imprinting hatása annál intenzívebbé vált, minél több idő telt el attól a pillanattól kezdve, hogy az immunrendszer első érintkezésbe került az influenza kórokozójával. Az influenzavírus A szerotípusának különböző törzseivel (H1N1, Hsw1N1, H0N1, H2N2, H3N2) háromhetes időközönként szekvenciálisan fertőzött görényeken végzett kísérletekben azt találták, hogy a másodlagos fertőzés magas keresztaktivitású antitestek megjelenéséhez vezethet. (HCR antitestek; antitestek erősen keresztreagáló, HCR antitestek) olyan törzsekkel kapcsolatban, amelyek a hemagglutinin által antigénikusan közeli rokonságban állnak azokkal, amelyek az első fertőzési folyamatot okozták. Ha háromhetes időközönként megfertőződött az influenzavírussal, az első fertőzést okozó vírustörzsre specifikus antitestek nem jelentek meg. Amikor a fertőzések közötti intervallumot 4-5 hónapra növelték, az antigén imprinting jelenségét figyelték meg, és nem mutattak ki HCR antitesteket. Ezért a HCR antitestek képződése és az antigén imprinting különböző immunológiai jelenségek [20] .
Az azonos populációban különböző időpontokban kitörést okozó influenzavírusok antigén tulajdonságainak teljes egybeesésével az antigénlenyomat bizonyos korcsoportokban a járvány következményeit enyhítő tényező. 1979-ben a lakosság előfordulásának statisztikai elemzése megállapította, hogy az 1956 előtt születettek könnyen átvészelték az oroszországi influenzajárványt (1977-1978). Túlnyomórészt 20 év alattiak betegedtek meg, vagyis a lakosság azon része, amely nem érintkezett a H1N1 szerotípusú influenzavírussal, amely több mint 20 éve hagyta el a lakosság körforgását. Ezzel szemben a 30 év felettiek a betegek mindössze 20%-át tették ki, bár arányuk a teljes népességen belül meghaladta az 50%-ot. Következésképpen azok az érett és idős korúak, akik korábban H1N1 influenzavírussal érintkeztek, lényegesen kevesebben betegedtek meg, mint a fiatalabb korcsoportokba tartozók. Ezt a jelenséget minden országban megfigyelték, ahol nyilvántartást vezettek az influenza megbetegedésekről, majd az influenzavírus antigén-azonos törzsére adott antigénlenyomattal (vagy ahogy akkoriban nevezték, anamnesztikus válaszreakcióval) magyarázták.
WM Marine és JE Thomas 1979-ben [18] megerősítette az antigén imprinting jelenség szerepét az influenzafertőzéssel szembeni immunválaszban egy nagyszabású vizsgálatban, amelyet 687 különböző korú önkéntesen végeztek, akik különböző járványok idején influenzában szenvedtek. Az önkénteseket különböző szerotípusú élő monovakcinákkal oltották be, és tanulmányozták az immunrendszer anamnesztikus válaszait. Ugyanebben az évben RB Couch et al. [21] azt találta, hogy az A/Scotland/74 vírustörzsből származó inaktivált influenzavakcinával történő vakcinázást követően a beoltott egyének 82%-ának volt szérum antitestje az A/HongKong/68 vírussal szemben, amit a korábbi influenzajárványok során „tapasztaltak”. . Csak 46%-uk szérumában találtak alacsony szintű antitesteket az A/Scotland/74 vakcinatörzs ellen.
Az antigén imprinting jelensége a vakcinázási gyakorlatban nem mindig igazolódott, ami annak összetettségére utal (lásd például WA Keitel és munkatársai [22] munkáját, és annak szükségességét, hogy kimutatni még a preklinikai vizsgálatok szakaszában is szükséges. Az influenzavírus variabilitásának határai azokon a szerosaltípusokon belül vannak, amelyekben a jelenség lehetséges, 1999-ben DJ Smith és munkatársai [23] Ezek szerint minél nagyobb az antigén hasonlóság az influenza törzsei között az oltóanyag elkészítéséhez használt vírus és az influenzajárványt okozó vírus, vagy a vírus antigénjei az újraoltáshoz használtak, annál nagyobb a valószínűsége az antigénlenyomat jelenségének kialakulásának és a betegség súlyos lefolyásának egy fertőzött betegnél. a vírusok teljes antigénazonossága, antigén imprinting nem lehetséges. De nem adtak meg konkrét értékeket az influenzavírusok antennakülönbségére, amelyben előfordulhat vagy kizárható.
Az 1990-es évek végén azt is megállapították, hogy az antigén imprinting jelensége nemcsak a humorális, hanem a fertőző betegségek kórokozóira adott sejtes immunválaszban is megfigyelhető. A citotoxikus T-sejtek által felismert lymphocytás choriomeningitis vírus (LCMV; arenavírusok családja) mutált antigénjeire adott ismételt válaszreakciók során a citotoxikus válasz főként a vírus azon antigénváltozatával kapcsolatban jelentkezett, amellyel az emberi immunrendszer elsősorban kölcsönhatásba lép [24] . 2010-ben az emberi immunrendszer T-sejtes válaszainak hasonló szerepét írták le a dengue-lázban [25] . 2018-ban kimutatták, hogy az elsődleges Dengue-vírus-fertőzés által okozott keresztreaktív T-sejtes válaszok hozzájárulhatnak a betegség súlyosságának növekedéséhez egy eltérő vírusszerotípussal járó heterológ fertőzések után [26] .
Az antigén imprinting a memória B-sejtek kifejezett részvétele nélkül is kialakulhat az immunválaszban. YC Peng és mtsai. [27] az antigén bevésődés ilyen megnyilvánulásával találkozott egy önkénteseken végzett H5N1 szerotípusú ("madárinfluenza" vírus) gyengén replikálódó víruson alapuló vakcina biztonságosságáról szóló klinikai vizsgálat során. Azt találták, hogy a vakcina első és 50 napos második adagja után a beoltott önkéntesek fokozott HA-specifikus T-sejt-választ mutattak a H1 és H3 szezonális influenzavírusokkal szemben, és alacsony keresztreaktivitást mutattak a HA-val (hemagglutinin) szemben. a H5N1 vakcinatörzs. Ugyanakkor a vakcinázáshoz használt vírus replikációja, illetve a rá specifikus ellenanyagtiterek növekedése nem volt kimutatható.
Minél nagyobb az affinitása a vírus domináns antigénjéhez, amelyet a plazmasejtek által szintetizált antitestek birtokolnak az első érintkezés után, annál hangsúlyosabb az antigén-lenyomat jelensége a vírus más szerosaltípusaival történő későbbi fertőzések során. Y. Tan és mtsai. [28] a DNS vonalkódolási módszert alkalmazva a H3N2 influenzavírus szerotípusának altípusaira adott válaszok példáján kimutatta, hogy a vakcinázás válaszokat indukál a memória B-sejtekből, amelyek nagy affinitású antitesteket termeltek a betegség korábbi szezonális kitöréseinek vírusaltípusai ellen. Úgy gondolják, hogy az antigén imprinting elkerülése érdekében az oltást az egyének immunológiai anamnézisének (egyedek immuntörténetének) figyelembevételével kell elvégezni.
Az oltási tervek vagy stratégiák kidolgozásakor azt is meg kell érteni, hogy a ma „működő” vakcina holnap az ellentéte lehet, ha az emberek között keringő kórokozó epitópja, amely alapján a vakcina létrejött, idővel némileg megváltozik. , és az immunrendszer nem tud pontos másodlagos választ létrehozni, de reagál az eredeti epitópra [29] .
Ezért minden tömeges oltást meg kell előzni többközpontú (vagyis több kutatóközpontra épülő) nagyszabású klinikai vizsgálatoknak, amelyek célja az antigén imprinting és annak lehetséges következményei a beoltottak számára, valamint szükség esetén az oltások frissítése és az oltások stratégiájának megváltoztatása. oltás [30] [31] [ 32] [33] .
Az antigén lenyomat megzavarhatja a járványkitörés szerológiáját. K. Kantola et al. [34] saját bevallásuk szerint immunológiai tesztekkel nem tudták szétválogatni a gyerekek körében keringő bocavírus (Human bocaviruses, HBoVs) szerotípusok „tartományát”, amíg el nem kezdték egyidejűleg alkalmazni a molekuláris tesztelési módszereket. Az immunológiai adatok és a molekuláris tesztek adatainak összehasonlításával azt találták, hogy ha a gyermek immunrendszere először reagál a HBoV1-re, akkor a későbbi HBoV2-fertőzés HBoV1 elleni antitesteket termel, és fordítva. A HBoV1-4 10-20%-os hasonlóságot mutat a kapszid fő szerkezeti komponensének, a VP2 virális proteinnek (2. virális fehérje) aminosavszekvenciájában. A kutatók legalább 6 olyan fertőzéses esetet találtak, ahol a szerológiai adatok nem egyeztek a gyermek vérében keringő vírus szerotípusának molekuláris vizsgálatával.
Az antigén imprinting a legveszélyesebb a beteg egészségére az újrafertőződés kialakulása során, amikor a domináns antigén epitópok ellen alacsony lelkességű keresztreakciós antitestek képződnek, mint például az E burokfehérje epitópjainál. a Dengue vírustól. Az ilyen, az újrafertőződés korai szakaszában képződő antitestek egy másik, kevéssé ismert immunológiai jelenség – az antitestfüggő fertőzésfokozódás – kiváltó okai [35] .
A megadott adatok lehetővé teszik, hogy az antigén imprinting jelenségét a fejlődési mechanizmus szerint három típusba soroljuk, nevezetesen: fertőző, vakcina és kombinált. Szerepe a járványos, fertőző és az oltás utáni folyamatokban a következő lehet:
Az antigén-lenyomatozás 2009-ben került előtérbe, az úgynevezett „ sertésinfluenza ” járvány idején. 2009-ben JH Kim et al. [37] megerősítette az antigén imprinting jelenségének kialakulásának lehetőségét egerekben a H1N1 szerosubtípusú vírus A/PR/8/34 (PR8) és A/FM/1/47 (FM1) törzsével . Mindkét törzs HA aminosavszekvenciája 92%-ban azonos volt. Azt is kimutatták, hogy ha az egereket szekvenciálisan beoltják az influenzavírus különböző törzseiből (PR8 és FM1) származó inaktivált vakcinákkal, majd egy adaptált FM1 törzzsel történő fertőzés után az egerek kevésbé védettek a vírussal szemben, mint egy inaktivált FM1-gyel végzett immunizálás után. Az influenzavírus tüdőtitere az előbb PR8-cal, majd FM1-gyel beoltott egerekben 46-szor magasabb volt, mint az inaktivált FM1-gyel önmagában vakcinázott egereknél. Az először inaktivált vakcinával, majd élő vakcinával beoltott egerek kifejezett antigénlenyomatokat mutattak. Az állatok későbbi fertőzése a vírus virulens törzsével azt eredményezte, hogy gyenge reakciót mutattak a vírus elleni semlegesítő antitestekre. Az antigén imprinting jelenség kiváltása nem függött a vírusok beadott dózisától (0,01 vagy 0,1 LD 50 ) vagy attól, hogy milyen sorrendben adták be őket a kísérleti állatnak.
A járvány idején YA Choi et al. [38] azt találta, hogy 18-20 éves diákok, akiket korábban ismételten beoltottak szezonális influenza elleni védőoltásra szánt vakcinákkal, reagáltak a pH1N1 szerosaltípusú pandémiás vírus (pandémiás H1N1 2009; pH1N1) terjedésének megakadályozására tervezett influenza elleni védőoltásra. ), lényegesen gyengébb, mint a korábban be nem oltott. A kutatóknak azonban nem sikerült kideríteni, hogy milyen oltás okozta az antigénlenyomatot, mivel az elmúlt 15 év során a H1N1 szerosualtípusú influenzavírus hat különböző törzsét (!) helyezték be a szezonális vakcinázásra szánt vakcinákba. Csak azt állapították meg, hogy ez nem az az A/Brisbane/59/2007(H1N1) kombinációs vakcina, amelyet három hónappal ezelőtt használtak a lakosság oltására. De nem váltott ki keresztvédő hatást a pH1N1 szerosubtípusú vírus ellen. Egy újabb összefoglalásban A Monto et al. [39] bizonyítékot szolgáltatott arra vonatkozóan, hogy az influenza elleni vakcinákkal végzett oltás hatékonyságának csökkenése többszöri oltás után az antigén bevésődés következménye, amikor ugyanabban a korcsoportban végeznek vizsgálatokat.
A pH1N1 szerosubtípusú vírus 2009-es globális aktivációja során a lakosság különböző korcsoportjaiban előforduló incidencia elemzése ugyanazt az eredményt adta, mint az 1950-es évek elején végzett hasonló előfordulási elemzések. és az 1970-es évek végén a Szovjetunióban kitört influenzajárvány után. Az 1957 előtt született emberekben az antigén lenyomat magas titereket idézett elő a vírussemlegesítő antitestekben, amelyek mind az oltásra, mind az influenzafertőzésre válaszul képződtek. Más korcsoportokban az antigén imprinting növelte a letalitást a betegek körében [40] [41] [42] .
A pandémiás influenzavírus pH1N1 terjedésének négy epidemiológiai vizsgálata, amelyeket 2009-ben British Columbiában ( Kanada ) végeztek, az influenza kialakulásának megnövekedett kockázatát mutatta ki azoknál a személyeknél, akiket korábban a szezonális influenza megelőzésére használt háromértékű inaktivált influenza vakcinával (TIV) oltottak be. A szerzők az antigén imprinting jelenségével, az antitest-függő fertőzésfokozódással és egyéb, még ismeretlen tényezőkkel hozzák összefüggésbe, amelyek vizsgálatának szükségességére hívják fel más kutatók figyelmét [43] [44] .
Az antigén imprinting miatt a többszöri oltások és a korábbi influenza megbetegedések oda vezetnek, hogy a humán vérszérumban specifikus, alacsony avid antitestek keringenek, amelyek keresztreakcióba lépnek az influenzavírusokkal, de nincs védőhatásuk. Például AC Monsalvo et al. [45] [45] elhalálozott középkorú és súlyos influenzás betegekben a specifikus, alacsony lelkesedésű antitestek ( IgG ) immunkomplexeket képeztek a vírussal, amely a tüdőszövetben megtelepedett és tüdőödémát , peribronchioláris mononukleáris sejt infiltrációt, ill. , mivel ennek eredményeként hipoxémia . Minél magasabb az ilyen influenza elleni antitestek titere, annál súlyosabb a betegség. A betegeknél nem találtak pH1N1-et semlegesítő antitesteket, az influenzavírust pedig a tüdőszövetben találták magas titerben.
T. Reichert et al. [46] felfedezte az egyik mechanizmust, amellyel a HA influenzavírus antigén szerkezete kismértékben megváltozhat, ami az antigén imprinting jelenségéhez vezet a vírus és az emberi immunrendszer közötti ismételt interakció során. Szerintük a pH1N1 szerosubtípusú vírus HA-ja szoros rokonságban áll az 1918-as spanyolnátha-járványt okozó HA-vírussal és az 1930-as évektől 1943-ig terjedő HA-vírusokkal. Az 1950-es években, majd 1977-es visszatérése után HA glikozilációval (azaz cukormaradékok HA-hoz való hozzáadásával) történt. A HA glikozilációja alakította a betegség szezonális kitörését okozó influenzavírusok közötti antigéndiverzitást, ami a pH1N1 vírus keringésbe kerülését követően bizonyos korcsoportokban az antigénlenyomat révén éreztette magát. Az antigén imprinting specifitása, amely a lakosság idősebb korcsoportjaiban védőhatásként nyilvánult meg, és a HA influenza vírusok glikozilációjára vonatkozó összehasonlító adatok arra utalnak, hogy a pH1N1 szerosubtípusú vírus megegyezik az emberi keringésben 2010-ben uralkodó vírussal. század első harmada.
Az 1990-es évek elején az első antigén imprinting a HIV -vakcinák kifejlesztésében. szó szerint "bökött" PL Nara et al. [47] Nem gyanították ennek a jelenségnek a létezését. Céljuk az volt, hogy kiterjesszék a HIV-antigénekre adott immunválaszt a különböző földrajzi eredetű, hasonló szerotípusú vírusok ellen. A HIV-1 IIIB törzsből nyert gp120 glikoprotein csimpánzba történő bejuttatása után és 175 nap elteltével. egy eltérő földrajzi eredetű HIV-1 RF törzsből izolált gp120-zal végzett újraoltás során a kutatók váratlanul azt tapasztalták, hogy a gp120 IIIB törzs elleni antitest-titer megnőtt, és nincs védőhatás, ha az állatokat HIV-1 RF-vel fertőzték meg. A tudományos irodalom retrospektív elemzése kimutatta, hogy az antigén imprinting jelenségét már leírták más retrovírus fertőzések esetében is, különösen a visna vírus által okozott juhoknál [48] és a fertőző anaemia vírus által okozott lovaknál [49] .
A HIV-1 SF2-ből antigén komponensként izolált gp120.16-ot tartalmazó HIV-vakcina védőhatását vizsgáló klinikai vizsgálat során hasonló eredményeket kaptak. Az ilyen vakcinával beoltott és magas gp120.16-ellenes antitestekkel rendelkező emberek fogékonyak voltak a populációjukban keringő HIV-1 variánsokra. Amikor a beoltott embereknél HIV-fertőzés alakult ki, a gp120.16 HIV-1 SF2 elleni antitestek uralkodtak a vérszérumukban, nem pedig a fertőzést okozó vírus ugyanazon burokglikoproteinje ellen [50] .
N. Larke et al. [51] egereken végzett kísérletekben azt találta, hogy a különböző kládok HIV-antigén fehérjéinek kísérleti HIV-vakcinákba való beépítése „elnémítja” a vírusantigének más epitópváltozataira adott T-sejt-válasz indukálását. Az antigén imprinting jelenségét a HIV-fertőzött betegek immunválaszának vizsgálata során is megtalálták. A HIV elleni antitestek termelése bennük oligoklonális jellegű. Ugyanakkor megsértik az antitestek könnyű láncainak κ / λ típusú arányát, amely sok éven át fennmarad, függetlenül a betegség progressziójának sebességétől. Az ilyen betegek HIV-antigénekkel szembeni korlátozott (korlátozott) és egyben stabilan fenntartott antitestválasza az egyik oka annak, hogy a plazmasejtek nem képesek olyan HIV-1 elleni antitesteket kifejleszteni , amelyek hatékonyan megkötik a perzisztens során kialakult vírus szerovariánsokat. fertőző folyamat [52] .
A biotechnológia nagyon fontos feladata egy biztonságos malária vakcina kifejlesztése , amely hatékonyan gátolja a malária plazmódium ( Plasmodium falciparum ) humán eritrocitákba való behatolását [53] [54] . Egy ilyen oltóanyagra különösen azoknak van szükségük, akik huzamosabb ideig élnek malária által fertőzött régióban , azonban komoly akadályok állnak a biztonságos vakcina létrehozása előtt, többek között az antigén lenyomat formájában. Először a múlt század 70-es éveinek elején fogalmazták meg a malária elleni vakcina létrehozásához szükséges antigén imprinting problémáját, majd aktívan tanulmányozták, és 2016-ban részletesen ismertették a több mint 10 éve felhalmozott irodalom áttekintésében. éves kutatás [55] . A malária plazmódiumának ivartalan formái vannak, amelyeket merozoitoknak neveznek . Amikor a vörösvérsejtek felszakadnak , a merozoiták bejutnak a véráramba, ami időszakos lázrohamokat eredményez. A merozoit felszíni fehérjék a vakcinafejlesztés fontos célpontjai. 2003-ban a kutatók [56] elkezdték kifejleszteni a malária elleni vakcina egy változatát, amely a merozoiták felszínén található MSP1 19 fehérje rövid fragmentumán alapul. A specifikus antitestek MSP1 19 fehérjéhez való kötődése blokkolhatja a malária kórokozójának behatolását az eritrocitákba, aktiválva a humán fagociták általi elpusztítását . Ez a forgatókönyv azonban nem mindig valósul meg. Az MSP1 19 fehérjével történő oltás nem mindig akadályozza meg a betegséget az emberi populációban, néha csak súlyosbítja azt. Az egérmodelleken végzett kísérletek [57] segítettek a probléma megértésében. Állatkutatók modellezték a rekombináns MSP1 fehérjével való oltásra adott választ 19 . A modellezés váratlanul azt mutatta, hogy az egér eritrociták maláriás plazmódiummal való fertőzését elősegítheti a vakcinát tartalmazó rekombináns MSP1 19 fehérje elleni antitestek képződése . Az egerekben kísérleti malária utáni ellenanyagtiter megnövelhető emlékeztető oltással (rekombináns fehérje MSP1 19 ). A fordított sorrendben végrehajtott művelet azonban, azaz. először a rekombináns MSP1 19 fehérje egyszeri injekciója (szuboptimális vakcinázás), majd a malária plazmódiummal való fertőzése vezetett az MSP119 elleni antitestek képződéséhez, amelyeknek nem volt védőhatásuk. Éppen ellenkezőleg, ezek az antitestek hozzájárultak az egerek malária kórokozójával való fertőzéséhez, mivel megváltozott specifitásuk volt. Hasonló eredmények születtek más munkákban is. Így kimutatták, hogy a merozoit felszíni fehérjék elleni antitestek in vitro és in vivo fokozzák a vörösvértestekbe való behatolást . [58] Ez annak köszönhető, hogy az antitestek a komplement receptor 1-hez ( CR1 ) kötődnek [58] , ami szoros kapcsolatot jelez az antigén imprinting jelensége és az antitest-függő fertőzésfokozódás között.
A dengue-láz egy vektorok által terjesztett betegség Dél- és Délkelet -Ázsiában , Afrikában , Óceániában és a Karib -térségben . A betegség egyes kitörései több százezer embert érintenek. A világon évente legalább 50 millió ember betegszik meg dengue-lázban. A Dengue-láz (Dengue fever virus, DENV) kórokozója egy burkos (+)ssRNS vírus, amelynek négy szerotípusa (DENV1-DENV4) a Flavivirus nemzetség Flaviviridae családjába tartozó arbovírusokhoz (B antigéncsoport arbovírusai) tartozik. A DENV genom 11 kb hosszú. A vírus RNS különálló komplex fehérjévé (poliprotein) alakul át, amelyet a sejt citoplazmájában celluláris és virális proteázok három szerkezeti fehérjévé boncolnak: kapszid (kapszid, C); premembrane (premembrane, prM); héj (burok, E fehérjék); és 7 nem strukturális fehérje (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B és NS5) [59] .
A fertőző ágens ember között az Aedes aegypti szúnyogok , a majmok között az A. albopictus terjesztik . A betegség általában enyhe, és tünetmentes is lehet. Az esetek 1-5%-ában vérzéses láz (DHF) jelleget ölt. A beteg embernél vérzéses diathesis és sokkos állapot alakul ki (Dengue sokk szindróma), ami halálhoz vezethet [60] . Ennek a szövődménynek az okai sokáig nem voltak világosak, és tisztázásuknak megvan a maga története.
1983-ban S. B. Halstead et al. [61] azt találta, hogy azoknak a thai gyerekeknek, akiket sokkos állapotban vittek be a klinikára a dengue-láz újbóli kialakulása után, főként olyan antitestek voltak a vérszérumban , amelyek specifikusak a néhány hónappal ezelőtt dengue-lázat okozó szerotípusú vírusokra. A kisbetegekben virológiai kutatási módszerekkel kimutatott vírusszerotípusok ellen az antitestek lassan képzõdtek, és alacsony titerben voltak jelen a betegek szérumában. A kutatók ezt a jelenséget az első fertőzés után megmaradt memória B-sejtek stimulálásával, vagyis az antigén lenyomattal magyarázták.
A Dengue-vírus fő antigénjei, amelyekkel kapcsolatban a plazmasejtek semlegesítő antitesteket szintetizálnak , a burokfehérje E és a premembrán fehérje, a prM. Az E fehérje szükséges a vírusrészecskének a sejtfelszínen lévő receptorhoz való kötődéséhez, az endoszóma membránnal való fúziójához és a sejtbe való behatolásához. A prM fehérje 166 aminosavból áll . Chaperonként működik az E-fehérje hajtogatásában és összeállításában, és megakadályozza a vírus idő előtti fúzióját a sejten belüli membránnal. A prM fehérjét a C-terminálison hasíthatja az endopeptidáz furin, létrehozva a vírusrészecskéhez kapcsolódó úgynevezett M részt. A prM N-terminális része 91 aminosavat tartalmaz, és prekurzor peptidként (pr peptid) működik. A Protein E a DENV antitestek semlegesítésének fő célpontja [62] .
Nehezebb megérteni a prM fehérje immunogén tulajdonságait. Pozitív korrelációt állapítottak meg a vérben keringő prM antitestek szintje és a betegség súlyossága között. Az anti-prM antitestek szérumszintje a másodlagos fertőzésben szenvedő betegeknél szignifikánsan magasabb, mint a DENV-vel elsődleges fertőzésben szenvedő betegeknél [63] . Ez lehetővé tette Y. Wang et al. [64] azt sugallják, hogy a prM-specifikus antitestek játszanak kritikus szerepet a DENV-fertőzéssel szembeni immunválaszban mindkét esetben, az elsődleges és a másodlagos fertőzésben.
Az érett virionban a protein E és a prM 90 homodimert (homodimert)[1] képez a vírusrészecske felületén. Az E fehérje kristályos analízise három különböző domén jelenlétét mutatta ki szerkezetében: I. domén (I. domén, EDI), II. domén (II. domén, EDII) és III. domén (III. domén, EDIII). Az EDI az EDII-t az EDIII-hoz köti, amely egy 8 szálú (nyolc szálú) központi béta-hengeres (β-hordó) szerkezetként szerveződik, amely részt vesz a konformációs változásokban. Az EDII egy megnyúlt dimerizált domén, amely a tetején fúziós hurkot tartalmaz. Az EDIII egy immunglobulinszerű régió, amely a célsejt celluláris receptorának kötőhelye. Az EDIII elleni monoklonális antitestek a leginkább szerotípus-specifikusak, és blokkolják a fertőzés kialakulását [62] .
A szekretált nem strukturális glikoprotein NS1 közvetett szerepet játszik a DENV patogenezisében . Az NS1 elleni antitestek képesek kötődni az endothel sejtekhez , és indukálni azok apoptózisát [65] [66] . Az E-protein harmadik doménjének epitópjai (EDIII) játsszák a fő szerepet az antigénlenyomatolásban . Velük kapcsolatban széles keresztaktivitású antitestek termelődnek más, alacsony aviditású szerotípusú Dengue-vírusok E fehérjével szemben [35] [67] [68] . Kiderült, hogy az antigén imprinting csak része a DHF fejlődésének patogenetikai mechanizmusának, amelyben az immunrendszer is részt vesz . Az első fertőző folyamatot okozó szerotípusú vírusok elleni antitestek, amelyek egy másik szerotípusú vírussal való újrafertőződésre válaszul képződnek, keresztspecifikusak a beteg újbóli fertőzését okozó vírustörzzsel szemben, de nem semlegesíti, de elősegíti a szaporodást az emberi szervezetben azáltal, hogy a vírusrészecskéket a makrofágok / monociták felszínén lévő Fc-receptorokhoz (FcR) köti . A fent leírt, a dengue-láz vírus antigén-lenyomatának problémája rendkívül megnehezíti a biztonságos vakcina létrehozását e vírus ellen.