Az Alföldön a himlőjárvány 1836-ban kezdődött, és egészen 1840-ig tartott, de 1837-ben érte el a tetőpontját [1] , amikor egy tengerész az American Fur Company St.
1837-ben a St. Peter elhajózott St. Louisból , és Fort Union felé vette az irányt. Bernard Pratt, a hajó tulajdonosa, miután megtudta, hogy egy himlős matróz van a fedélzeten, úgy döntött, hogy folytatja a hajózást Missouri felé, miközben nem tudta nem tudni, mi lesz az indián törzsekkel, ha a vírus átterjed az Alföldön. .
Útközben a hajó három indián nőt vett fel az Arikara törzsből. A nőkön már a fertőzés jelei mutatkoztak, de a hajó legénysége nem zavarta őket, és visszatértek szülőfalujukba. A betegség azonnal átterjedt a faluban [2] , és hamarosan a szomszédos törzseket is megtámadta [3] .
Különféle becslések szerint a himlőjárvány legalább 17 000 ember életét követelte [4] .
1838 közepére 138 ember maradt a mandánokból , településeik lakosságuk több mint 90%-át elvesztették [5] . Független törzsként megszűntek létezni, és ennek az egykor hatalmas népnek a maradványai kénytelenek voltak egyesülni szomszédaikkal: Hidatsa és Arikara . A hidacáknak csak egyharmada maradt meg, az Arikara és Assiniboinok száma pedig legalább a felére csökkent [4] .
A himlő iszonyatos csapást mért a Feketelábú Konföderációra , csak a mandánok szenvedtek többet náluk, ha a halálozások százalékát vesszük a törzsek összlétszáma alapján. A Siksiki , Kaina és Pikani már nem tudtak ellenállni a fehérek beszivárgásának a földjükre. Groventreék nem szenvedtek olyan súlyosan, főleg gyerekek, fiatalok és egészen kicsik voltak a betegek. Crow tudomást szerezve a járványról, a hegyekbe ment, és veszteségeik elhanyagolhatóak voltak. A kanadai Plains Ojibwe és Cree indiánok a Hudson's Bay Company dolgozói által időben beadott védőoltásoknak köszönhetően észrevehetően kevesebbet szenvedtek, mint amerikai szomszédaik.
A himlőjárvány ezt követően az Egyesült Államok más régióira is átterjedt, és egyre több indián törzset érintett. Az áldozatok között volt Santee , Yanktonai , Lakota , Pawnee , Choctaw , Comanche , Osage , Pueblo és Apache , de a fő csapás a Missouri folyó felső részének őslakosaira esett, örökre megváltoztatva az erőviszonyokat a régióban. A következő években, amikor szembesültek földjeik behatolásával és az amerikai hadsereg üldözésével, teljesen elvesztették függetlenségüket, és kénytelenek voltak rezervátumokban letelepedni.